专利名称：体内速释的高水溶性氟苯尼考前药的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，涉及氟苯尼考琥珀酸单酯及其制备方法，同 时本发明还涉及氟苯尼考琥珀酸单酯药学上可接受的盐及其制备方法，如钠 盐、钾盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨 酸盐。前药验证试验表明，该类衍生物进入体内后迅速转化为氟苯尼考。
背景技术：
氟苯尼考是美国Schering-Plough公司在70年代末研制开发的兽用广谱 抗菌药。氟苯尼考系新型氯霉素类广谱抗菌药物，是氯霉素类广谱抗菌药物 中甲砜霉素3位衍生物，其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，特 别是无潜在的致再生障碍性贫血作用，也无致畸、致癌和致突变作用。19卯 年首次在日本上市，用于水产养殖业，商品名AquafenTM [参阅，Animal Pharm, No.351:19-21]。同年在韩国上市。1993年挪威批准该药用于治疗鲑 的疖病。1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸 系统细菌性疾病，商品名NuflorTM[参阅，Giordano C. New strategy for racemization of 2-amino-1,3-propanediols, key intermediates for the synthesis of anti-biotic drugs[J〗.Tetrahedron lett， 1988， 29(43):5561-5563〗。1996年 通过美国FDA注册登记，批准氟苯尼考注射液用于牛呼吸系统疾病。在日 本、墨西哥，氟苯尼考还被批准用于猪的饲料添加剂，商品名分别为noro-C0lTN^BNUfl0rTM。目前，氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，适用于鱼、猪、牛及其它家畜、家禽。[参阅，刘永琼等.氟苯尼考可溶
性粉的研制及溶出度测定[J].中国兽药杂志，2004， 38(10): 8-12〗
氟苯尼考极难溶于水，严重影响了其在动物养殖业的应用。为满足临床 用药要求，常加入有机溶剂以提高其水溶性。然而不幸的是，这些溶剂如N, N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，均会引起毒副作用， 降低了药物的安全性，且造成了严重的残留，影响了氟苯尼考的临床应用。 因此，将氟苯尼考改造为水溶性前体化合物，使用更安全、方便，易被临床 所接受。
Schering-Plough公司在中国申请专利(申请号200480038867.0)，已合
成了氟苯尼考的磷酸酯前药，提高了水溶性，且该化合物在动物体内转化为 氟苯尼考。但其合成条件要求苛刻，过程繁琐，不易推广。
本发明的目的是提供高水溶性氟苯尼考前药及这种化合物的制备方法， 以及这种化合物药学上可接受的盐及其制备方法，如钠盐、钾盐、钙盐和镁 盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐。
本发明具体提供了一种新型的化合物氟苯尼考琥珀酸单酯，其结构式
为
发明内容同时本发明提供了一种上述氟苯尼考琥珀酸单酯的制备方法；以氟苯尼 考为起始物，琥珀酸酐为酯化剂，在催化剂下，于有机溶剂中进行酯化反应 制得，反应式为
本发明所述的酯化反应的温度为5(TC 15(TC;氟苯尼考与琥珀酸酐用量 摩尔比为1: 1~5。
本发明所述的有机溶剂为乙腈、吡啶或DMF;催化剂为DCC、 DCC/DMAP、吡啶或叔胺。每克氟苯尼考对应的有机溶剂用量为2 8mL， 催化剂用量为0.05~0.2mL。
本发明还提供了上述氟苯尼考琥珀酸单酯的药学上可接受的盐，包括钠
盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸 土卜
.血o
本发明所提供的上述氟苯尼考琥珀酸单酯的药学上可接受的盐可以采用
如下方法制备将氟苯尼考琥珀酸单酯与相应的碱进行反应得到；所用的碱
为钠、钾、钙、镁的无机酸盐、或碱性氨基酸，所用的溶剂为水、乙醇、丙 酮、四氢呋喃或它们的混合溶剂。 本发明是重庆市科委资助项目。本发明所提供的氟苯尼考前药安全、低
毒，合成工艺简单，相应盐的水溶性大于500mg/mL，用药方便。且该药进 入动物体内后，迅速转化为氟苯尼考，保持了原药的抗菌活性。
图1是在大鼠用药研究中，该前药转化为氟苯尼考，血药浓度随时间的 变化情况图。
具体实施例方式
实施例l氟苯尼考琥珀酸单酯的制备
在氮气流下，将氟苯尼考10.0 g、琥珀酸酐4.7 g加入到50mL乙腈中， 加入催化剂lmL。 8(TC回流10小时。减压浓縮至干，加入乙酸乙酯100mL 溶解，稀盐酸洗涤，水洗，减压挥干。将粗品用乙醇、水、丙酮、石油醚或 它们的混合溶剂结晶，得固体，抽滤进烘，得白色固体9.7g， mp 129.6 130.0°C,收率75.8%。
IR(cm"):1672.95， 1702.21， 1741.50(C=O);
'H國NMR(d6-DMSO，400MHz) S : 8.91(1H，d)， 7.60~7.89(Ar-H，dd)， 6.43 (lH,d), 6.01(1H，d)， 4.30 4.63(3H,m)， 3.19(3H，s)， 2.49 2.67(4H，m);
13C-NMR(d6-DMSO,400MHz) S: 173.2， 171.1, 163.8， 126.8 142.6 (Ar-C)， 82.7， 81.0, 72.5， 66.1， 43.3, 28.7, 28.4;
ESI-MS: m/z 457.6 (Mass Tolerance:士0.5Da)。
实施例2氟苯尼考琥珀酸单酯钠的制备(1)
将0.84g碳酸氢钠溶于10mL水中，搅拌下加入4.58g氟苯尼考琥珀酸单 酯。待完全溶解并无气泡放出时，加入5 15倍量的乙醇或丙酮，产生沉淀。 抽滤，将固体真空9(TC烘干，得氟苯尼考琥珀酸单酯钠3.96g， mpl57.4 ~ 158.3 。C，收率82.5%。实施例3氟苯尼考琥珀酸单酯钠的制备(2)
将4.58g氟苯尼考琥珀酸单酯溶于30mL甲醇中，然后加入0.53g碳酸 钠搅拌至无气泡放出，投入活性炭脱色过滤，滤液减压蒸馏，残留物在90% 乙醇中结晶，抽滤固体进烘，得氟苯尼考琥珀酸单酯钠3.85g，收率80,2%。
实施例4氟苯尼考琥珀酸单酯赖氨酸盐的制备
将1. 15g氟苯尼考琥珀酸单酯溶于lOmL四氢呋喃中，搅拌下加入0.41g 赖氨酸，室温搅拌10小时，抽滤固体进烘，得产品1. 31g， mpl37.2 ~ 138.1BC ， 收率87.1%。
实施例5氟苯尼考琥珀酸单酯盐水溶性的测定
在搅拌下，持续将氟苯尼考琥珀酸单酯盐加入到lmL水中，直到溶液粘 稠，再加入少量使得溶液过饱和。离心两次(IO，OOO r/min)，取O.lmL的上 层液用水稀释，然后用高效液相色谱仪分析从而确定稀释前溶液的浓度，发 现氟苯尼考琥珀酸单酯盐的水溶性大于500mg/mL。
实施例6前药验证试验
氟苯尼考琥珀酸单酯盐在鼠血清或牛血清中转化率很低,72小时内仅有 3%左右转化为氟苯尼考。
然而幸运的是，该化合物进入体内后，迅速地转化为氟苯尼考。将氟苯 尼考琥珀酸单酯盐溶于水后，对大鼠进行胃肠外给药，从而提供大约100.0 mg/kg的剂量。然后于不同时间点取血0.4mL， 10,000r/min离心10min后， 分离血浆100|iL，加入磷酸盐缓冲液50pL涡旋混合，加乙腈150pL涡旋2 min后，12，000r/min离心两次，取上清液20pL，通过高效液相色谱仪分析 氟苯尼考的浓度。经验证，给药后血浆中氟苯尼考浓度迅速增加，约1小时达峰浓度25. lpg/mL，前体化合物在短时间内极好地代谢为氟苯尼考(详见 图1)。
实施例7氟苯尼考琥珀酸单酯盐的急性毒性试验
将氟苯尼考琥珀酸单酯盐溶于水后，采用肌注的方式对昆明系小鼠进行 给药，观察28天后，所有小鼠均未出现死亡(最大剂量组为5g/kg)，且隔 日测量体重增加均为正常。急性毒性试验提示，该药安全、低毒。
由于多种可能的方案可以由本发明制定，所以，应该理解本文所述的所 有事情被解释为说明性的而并不具限制意义。
权利要求
1、氟苯尼考琥珀酸单酯，其结构式为分子式为C16H18Cl2FNO7S，分子量为458.29。
2、权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于以氟 苯尼考为起始物，琥珀酸酐为酯化剂，在催化剂下，于有机溶剂中进行酯化 反应制得，反应式为酯化反应的温度为50°C~150°C;氟苯尼考与琥珀酸酐用量摩尔比为1: 1 5。
3、 根据权利要求2所述氟苯尼考琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于 所述的有机溶剂为乙腈、吡啶或DMF;催化剂为DCC、 DCC/DMAP、吡啶或叔胺。
4、 根据权利要求3所述氟苯尼考琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于 每克氟苯尼考对应的有机溶剂用量为2-8mL，催化剂用量为0.05 0.2mL。
5、 权利要求1所述的氟苯尼考琥珀酸单酯的药学上可接受的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与碱性氨基酸形成的盐。
6、权利要求5所述氟苯尼考琥珀酸单酯的药学上可接受的盐的制备方 法，其特征在于将氟苯尼考琥珀酸单酯与相应的碱进行反应得到；所用的 碱为钠、钾、钙、镁的无机酸盐、或碱性氨基酸，所用的溶剂为水、乙醇、 丙酮、四氢呋喃或它们的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及氟苯尼考琥珀酸单酯及其制备方法，氟苯尼考琥珀酸单酯可由氟苯尼考与琥珀酸酐进行酯化反应得到；同时本发明还涉及氟苯尼考琥珀酸单酯药学上可接受的盐及其制备方法，如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐。经验证，相应盐的水溶性大于500mg/mL。本发明公开的水溶性衍生物在体内水解后迅速释放出氟苯尼考，这类衍生物可作为氟苯尼考的高水溶性前药。
文档编号C07C315/04GK101289416SQ20081006941
公开日2008年10月22日 申请日期2008年3月3日 优先权日2008年3月3日
发明者任方奎, 何小燕, 虹 余, 李逐波, 鹏 杨, 王艳凤, 田金凤, 秦光成 申请人:西南大学