专利名称：用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂*-二聚体的制作方法
用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂革-二聚体本发明涉及吡咯并苯并二氮杂化合物(PBD)，特别是在每个单体部分具有
C2-C3双键和C2位的芳基基团的吡咯并苯并二氮杂革二聚体。
背景技术：
一些吡咯并苯并二氮杂革化合物(PBD)能够识别DNA的特定序列并与之结合；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，即氨茴霉素，在1965年被发现(Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87， 5791-5793(1965))。自从那时起，已经报道了很多天然存在的PBD，并且已经开发了 10 种以上的合成途径获得多种类似物(Thurston等人，Chem. Rev. 1994，433-465 (1994))。 家族成员包括 abbeymycin(Hochlowski 等人，J. Antibiotics，40，145-148 (1987))、 chicamycin(Konishi 等人，J. Antibiotics，37，200-206 (1984) )、DC-81 (日本专利 58-180487 ；Thurston 等人，Chem. Brit.，26，767-772 (1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J. Antibiotics, 33，665-667 (1980))、新茴霉素 A 禾口 B (Takeuchi 等人，J. Antibiotics, 29,93-96 (1976))、porothramycin (Tsunakawa 等 A, J. Antibiotics,41, 1366-1373(1988)) , prothracarcin (Shimizu,等人’ J.Antibiotics,29,2492-2503 (1982) ；Langley 禾口 Thurston， J.Org.Chem. ，52， 91-97(1987))、西班米星(DC-102) (Hara 等人，J. Antibiotics，41，702-704 (1988) ；Itoh 等人，J. Antibiotics，41，1^1-1284(1988))、西伯里亚霉素(Leber 等人，J. Am. Chem. Soc.， 110,2992-2993(1988))和托马霉素(Arima 等人，J. Antibiotics，25，437-444 (1972))。PBD 具有如下通式
权利要求
1.式I化合物
其中R2 是式
其中A是C5_7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H, COH、N = C = O, NHRn，其中Rn选自H和CV4 烷基，和(OC2H4) m0CH3，其中 m 是 1 -3，且⑴Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z- (CH2)n-，其中Z选自单键、0、S和NH，且η是1-3 ；或者(ii)Q1 是-CH = CH-，且 Q2 是单键；R12是C5,芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、硝基、氰基、 醚、Cw烷基、C3_7杂环基和二氧基-Cu亚烷基；R6 禾口 R9 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、石肖基、Me3Sn 禾口商素； 其中R和R’独立地选自任选被取代的CV12烷基、C3_2(1杂环基和C5_2(1芳基基团； R7 选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn 禾口卤素； 其中(a)R10 是 H，且 R11 是 OH、0RA，其中 Ra 是 C1^4 烷基；(b)R10和R11在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；或者(c)Rltl是H且R11是S0zM，其中ζ是2或3且M是单价的可药用阳离子；R"是C3_12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子所间断，例如0、S、NH，和/或芳香环，例如苯或吡啶； Y选自0、S或NH ；R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且Rltl'和R11’是与Riq和R11相同的基团， 其中如果R11和R11’是S0zM，M可以代表二价可药用阳离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R7选自H、OH和OR。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基团。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是0。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R”是C3_7亚烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R9是H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6选自H和卤素。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中A是苯基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X选自OH、SH或NH2。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q1是单键。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Q2是单键。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是0或S且η是1或2。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是C5_7芳基基团。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R12是苯基。
16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是C8,芳基基团。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R12带有1-3个取代基基团。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rltl和R11形成氮-碳双键。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R6’、R7',R9’、R1Q’、R11’和Y，分别与 R6UU1和Y相同。
20.如权利要求1-19中任一项所述化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其用于治疗增殖性疾病。
22.式II化合物
其中R2 是式 II:
其中A是C5_7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H, COH、N = C = O, NHRn，其中Rn选自H和 CV4 烷基，和(OC2H4) m0CH3，其中 m 是 1 -3，且⑴Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z- (CH2)n-，其中Z选自单键、0、S和NH，且η是1-3 ；或者(ii)Q1 是-CH = CH-，且 Q2 是单键；R12是C5,芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、硝基、氰基、 醚、Cw烷基、C3_7杂环基和二氧基-Cu亚烷基；R6 禾口 R9 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、石肖基、Me3Sn 禾口商素； 其中R和R’独立地选自任选被取代的CV12烷基、C3_2(1杂环基和C5_2(1芳基基团； R7 选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn 禾口卤素； 其中(a)R10是氨基甲酸酯氮保护基团，且R11是0-Prot°，其中Prot°是氧保护基团；(b)R10是半缩醛胺氮保护基团，且R11是氧代基团；R “是(3_12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子所间断，例如0、S、NRN2(其中Rn2 是H或Cy烷基)，和/或芳香环，例如苯或吡啶； Y和Y’选自0、S或NH;R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且Rltl'和R11’是与Riq和R11相同的基团。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R7选自H、OH和OR。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基团。
25.如权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中Y是0。
26.如权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中R”是C3_7亚烷基。
27.如权利要求22-26中任一项所述的化合物，其中R9是H。
28.如权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中R6选自H和卤素。
29.如权利要求22-28中任一项所述的化合物，其中A是苯基。
30.如权利要求22-29中任一项所述的化合物，其中X选自OH、SH或NH2。
31.如权利要求22-30中任一项所述的化合物，其中Q1是单键。
32.如权利要求31所述的化合物，其中Q2是单键。
33.如权利要求31所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是0或S且η是1或2。
34.如权利要求22-30中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。
35.如权利要求22-34中任一项所述的化合物，其中R12是C5_7芳基基团。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R12是苯基。
37.如权利要求22-36中任一项所述的化合物，其中R12是C8_1(l芳基基团。
38.如权利要求22-37中任一项所述的化合物，其中R12带有1_3个取代基基团。
39.如权利要求22-38中任一项所述的化合物，其中Rki是Troc。
40.如权利要求22-39中任一项所述的化合物，其中R11是0TBS。
41.如权利要求22-38中任一项所述的化合物，其中R11是氧代且Rki是SEM。
42.如权利要求22-41中任一项所述的化合物，其中R6’、! 7’、! 9’、!^’、! 11’和Y，分别与 R6UU1和Y相同。
全文摘要
本发明要求保护式(I)的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体(PBD-二聚体)，其为非对称的至少是由于变量R12和R2所代表的值。式(I)，其中R2是式(II)，其中A是C5-7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN(其中RN选自H和C1-4烷基)和(OC2H4)mOCH3，其中m是1-3，并且(i)Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是单键；R12是C5-10芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和二氧基-C1-3亚烷基。其他变量如权利要求中所定义。所述化合物可用于治疗增殖性疾病。
文档编号A61P35/00GK102186855SQ200980141148
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月17日
发明者P·W·霍华德, S·J·格雷格森, L·马斯特森 申请人:斯皮罗根有限公司