NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂及其制造方法

专利名称：NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂，用于抑制消化道粘膜损伤。
背景技术：
NSAIDs(非留体类抗炎药)被广泛地用作镇痛药、退烧药、抗炎药，然而，虽然 NSAIDs作为这些药物使用具有很好的作用，然而却会引起胃粘膜损伤。在日本发明专利公开公报2005-343886号(专利文献1)中公开了 属于NSAIDs的布洛芬会引起胃粘膜损伤，然而，通过与糖配合能够减轻布洛芬引起的胃粘膜损伤。然而， 将布洛芬与糖在干燥状态下混合(配合)所带来的胃粘膜损伤的抑制效果并不充分。在日本发明专利公开公报特开2005-139165号(专利文献2)中公开了 通过将洛索洛芬等的NSAIDs与糖配合从而能够减轻胃粘膜损伤。然而，将NSAIDs与糖在干燥状态下混合(配合)所带来的胃粘膜损伤的抑制效果并不充分。专利文献1 日本发明专利公开公报2005-343886号专利文献2 日本发明专利公开公报特开2005-139165号

发明内容
发明所要解决的技术问题本发明的目的在于，提供一种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂，能够减轻由 NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。解决技术问题的技术方案本发明是基于发现了 NSAIDs与二糖的分子间化合物这一新物质而作出的。并且， 如实施例所证实的，作为新物质的该分子间化合物能够显著地提高NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的抑制作用。另外，本发明还涉及包括该分子间化合物的制造工序的药剂的制造方法。本发明的第1方面涉及NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂，该抑制剂能够发挥非甾体类抗炎药(NSAIDs)的作用，并且能够减轻由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。本发明的该抑制剂是例如通过包括制作溶解有二糖以及NSAIDs的混合溶液的混合工序以及使混合溶液干燥的干燥工序的制造方法而制造出来的。如后述的实施例所证实的，用这样的工序制造出的抑制剂能够显著地提高二糖对NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的抑制作用。 NSAIDs引起的胃粘膜损伤是NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的一例。如后述的实施例所证实的，用这样的制造方法而制造出的本发明的抑制剂具有分子间的相互作用。并且，如后述的实施例所证实的，本发明的抑制剂(共溶物的干燥物)比二糖与NSAIDs的混合物(粉状混合物)能够更有效地减轻由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。即，可以认为，由于这样的制造方法而制造出的本发明的抑制剂在二糖与NSAIDs间具有分子间的相互作用，所以使二糖能够有效地减轻NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。如后述的实施例所证实的，本发明的NSAIDs以酸性NSAIDs为佳。进一步的，本发明的NSAIDs选自阿司匹林、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酸酯(Sasapyrine)、二氟尼柳、 乙水杨胺^thenzamide)、铝阿司匹林、5-氨基水杨酸、消炎痛(吲哚美辛)、依托度酸、双氯芬酸钠、舒林酸、氨芬酸钠、马来酸丙谷美辛(proglumetacin maleate)、普各洛美他辛 (proglumetacin maleate)、阿西美辛、萘丁美酮(Nabumetone)、莫苯唑酸(Mofezolac)、 布洛芬、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)、奥沙普秦、 噻洛芬酸、普拉洛芬、阿明洛芬、扎托布洛芬、甲灭酸、托芬那酸、氟灭酸铝、酮基保泰松 (Ketophenylbutazone)、氯非宗、布可隆、吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、安吡昔康、依匹唑、噻拉米特和依莫法宗中的一种或两种以上为佳。其中，以含有阿司匹林、消炎痛、双氯芬酸钠、布洛芬、吡罗昔康、洛索洛芬、甲灭酸中的一种或两种以上为佳。通过采用这样的NSAIDs，从而能够显著地提高二糖对NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的抑制作用。本发明第1方面优选，作为二糖而言，采用海藻糖、麦芽糖、乳糖和蔗糖中的一种或两种以上，并且，以海藻糖为佳。本发明第1方面优选，NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂为片剂、颗粒剂或者胶囊剂。使一次溶解了的二糖与NSAIDs干燥而得到片剂、颗粒剂或者胶囊剂，从而使二糖与 NSAIDs在分子间相互作用的作用下很好地结合在一起。这样，通过形成这样的制剂从而能够获得优异的对NSAIDs引起的胃粘膜损伤的抑制效果。本发明第1方面的优选方式为，NSAIDs为消炎痛，二糖为海藻糖。在这样的方式中，优选，分子间化合物为这样的化合物，即，通过示差扫描量热法(DSC)得到的DSC曲线上的第1波峰与第2波峰的顶点分别位于80 95°C与60 270°C的范围内。本发明第1方面的优选方式为，NSAIDs为布洛芬，二糖为海藻糖。在这样的方式中优选，分子间化合物为这样的化合物，即，通过示差扫描量热法(DSC)得到的DSC曲线上的第3波峰与第4波峰的顶点分别位于175 190°C与130 145°C的范围内。本发明第1方面的优选方式为，NSAIDs为阿司匹林，二糖为海藻糖。在这样的方式中优选，分子间化合物为这样的化合物，即，通过示差扫描量热法(DSC)得到的DSC曲线上的第1波峰与第2波峰的顶点分别位于110 120°C与135 145°C的范围内。本发明第1方面的优选方式为，NSAIDs为双氯芬酸钠，二糖为海藻糖。在这样的方式中优选，分子间化合物为这样的化合物，即，通过示差扫描量热法(DSC)得到的DSC曲线上的第1波峰与第2波峰的顶点分别位于90 100°C与130 145°C的范围内。本发明第1方面的优选方式为，NSAIDs为甲灭酸，二糖为海藻糖。在这样的方式中优选，分子间化合物为这样的化合物，即，通过示差扫描量热法(DSC)得到的DSC曲线上的第1波峰与第2波峰的顶点分别位于225 235°C与90 110°C的范围内。最好是，该第1波峰以及第2波峰的顶点的绝对值(DSC测定值)比通过DCS测定而得到的上述甲灭酸的DCS曲线上的位于90 110°C以及225 235°C的范围内的波峰的顶点的绝对值大。本发明第1方面的优选方式为，NSAIDs为吡罗昔康，二糖为海藻糖。在这样的方式中优选，分子间化合物为这样的化合物，即，通过示差扫描量热法(DSC)得到的DSC曲线上的第1波峰与第2波峰的顶点分别位于90 105°C与195 205°C的范围内。最好是，该第1波峰以及第2波峰的顶点的绝对值(DSC测定值)比通过DCS测定而得到的上述吡罗昔康的DCS曲线上的位于90 105°C与195 205°C的范围内的波峰的顶点的绝对值大。本发明的第2方面涉及一种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂的制造方法，该抑制剂能够发挥非留体类抗炎药NSAIDs的抗炎作用，并且能够抑制又该NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。本发明的该制造方法包括将二糖与上述NSAIDs溶解在混合溶液中的混合工序以及使该混合溶液干燥的干燥工序。如后述的实施例所证实的，用这样的工序进行制造从而能够制造出能够显著地提高二糖对NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的抑制作用的制剂。如后述的实施例所证实的，本发明的NSAIDs以酸性NSAIDs为佳。进一步的，本发明的NSAIDs以选自阿司匹林、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酸(Sasapyrine)、二氟尼柳、乙水杨胺^thenzamide)、铝阿司匹林、5-氨基水杨酸、消炎痛、依托度酸、双氯芬酸钠、舒林酸、氨芬酸钠、马来酸丙谷他新(proglumetacin maleate)、普各洛美他辛(proglumetacin maleate)、阿西美辛、萘普酮(Nabumetone)、莫苯唑酸(Mofezolac)、布洛芬、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)、奥沙普秦、噻洛芬酸、普拉洛芬、阿明洛芬、扎托布洛芬、甲灭酸、托芬那酸、氟灭酸铝、酮基保泰松(Ketophenylbutazone)、氯非宗、布可隆、吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、安吡昔康、依匹唑、噻拉米特和依莫法宗中的一种或两种以上为佳。其中，以含有阿司匹林、消炎痛、双氯芬酸钠、布洛芬、吡罗昔康、洛索洛芬、甲灭酸中的一种或两种以上为佳。通过采用这样的NSAIDs，从而能够显著地提高二糖对NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的抑制作用。发明的效果采用本发明，能够提供一种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂，该抑制剂不会损害NSAIDs的抗炎效果，并且能够抑制由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。


图1为表示单独施用试验物质时或者施用与海藻糖共同冷冻干燥得到的各 NSAIDs时的溃疡指数(mm2)的附图；图2为表示单独施用消炎痛时或者施用消炎痛与海藻糖的混合或者施用消炎痛与海藻糖的冷冻干燥物时的溃疡指数(mm2)的附图；图3为表示单独施用阿司匹林时或者施用阿司匹林与海藻糖的混合或者施用阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物时的溃疡指数(mm2)的附图；图4为表示单独施用双氯芬酸钠时或者施用双氯芬酸钠与海藻糖的混合或者施用双氯芬酸钠与海藻糖的冷冻干燥物时的溃疡指数(mm2)的附图；图5为表示在冷冻状态与混合状态下的胃粘膜损伤抑制效果的附图，其中，图5中 A表示的是细胞生存率，图5中B表示的是细胞死亡率。图6为表示海藻糖、消炎痛、消炎痛与海藻糖的混合、消炎痛与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的附图；图7为表示海藻糖、布洛芬、布洛芬与海藻糖的混合、布洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的附图；图8为表示海藻糖、阿司匹林、阿司匹林与海藻糖的混合、阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的附图；图9为表示海藻糖、双氯芬酸钠、双氯芬酸钠与海藻糖的混合、双氯芬酸钠与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的附图10为表示海藻糖、吡罗昔康、吡罗昔康与海藻糖的混合、吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的附图；图11为表示海藻糖、甲灭酸、甲灭酸与海藻糖的混合、甲灭酸与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的附图；图12为表示使麦芽糖、蔗糖、乳糖它们与阿司匹林冷冻干燥形成形成分子间化合物而测得的溃疡面积的结果的附图；图13为表示使麦芽糖、乳糖它们与双氯芬酸钠冷冻干燥形成分子间化合物而测得的溃疡面积的结果的附图。
具体实施例方式本发明第1方面涉及包含二糖与NSAIDs的、NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂。 本发明的制剂例如通过包括制作二糖与NSAIDs —起溶解的混合溶液的混合工序以及使该混合溶液干燥的干燥工序的制作方法而制得。NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂是指，能够发挥NSAIDs的抗炎症作用并且能够抑制由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的药物。本发明的制剂最好是在二糖与NSAIDs之间具有分子间相互作用。另外，本发明的制剂最好是含有为了抑制NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的有效量的二糖。S卩，与NSAIDs间具有相互作用的二糖是抑制NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的有效成分。在本说明书中，NSAIDs引起的消化道粘膜损伤包括由NSAIDs诱发的胃粘膜的病变(糜烂、溃疡、浮肿等)、位于胃部附近的十二指肠的损伤以及小肠、大肠的损伤。即，本说明书中所说的消化道包括胃、十二指肠、小肠以及大肠。NSAIDs会引起小肠的穿孔。本发明的NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂对抑制由NSAIDs引起的小肠的穿孔也是有效的。如实施例所证实的，本发明对胃粘膜损伤特别适用。即，本发明的NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂的最有效的方式是NSAIDs诱因胃粘膜粘膜损伤抑制剂。二糖的例子有麦芽糖、蔗糖、纤维二糖、乳糖、海藻糖。其中，以麦芽糖、蔗糖、乳糖、海藻糖，特别是以海藻糖为佳。海藻糖是两个分子的D-葡萄糖结合而形成的二糖，其具有三种结合方式不同的异构体，即，α - α体(α -D-葡萄糖基=α -D-吡喃葡萄糖苷(α -D-glucopyranosyl α -D -glucopyranoside))、α - β 体(β -D-葡萄糖基=α -D-吡喃葡萄糖苷(β -D-glucopyran osyl α -D-glucopyranoside))、β - β 体(β _D_ 葡萄糖基=β -D-吡喃葡萄糖苷(β _D_gl ucopyranosyl β -D-glucopyranoside))。在本发明中，这些异构体的一个或多个的含量为有效量即可，而不论其调制方法、纯度以及性状。此外，海藻糖也可以采用市售的物品。NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)是非甾类抗炎药。本发明的制剂可以采用酸性NSAIDs或者碱性NSAIDs，以酸性NSAIDs为佳。另外，本发明的NSAIDs 以采用羧酸系的为佳。本发明的制剂可以含有一种或者两种以上的NSAIDs。在含有两种以上的NSAIDs时，可以采用同一类别的(例如，水杨酸系的)，也可以采用不同类别的(水杨酸系与芳香乙酸系的)。这样的NSAIDs可以采用公知的方法制得，也可以采用市售的产品。NSAIDs可分为水杨酸系的、芳香乙酸系的、丙酸系的、灭酸系的、烯醇酸系的以及碱性NSAIDs。水杨酸系的NSAIDs的例子有阿司匹林、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酸、二氟尼柳、乙水杨胺、铝阿司匹林、5-氨基水杨酸。芳香乙酸系NSAIDs的例子有消炎痛、依托度酸、双氯芬酸钠、舒林酸、氨芬酸钠、 马来酸丙谷他新(Proglumetacin Maleate)、阿西美辛、萘普酮(Nabumetone)和莫苯唑酸。丙酸系的NSAIDs的例子有布洛芬、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯 (flurbiprofen axetil)、奥沙普秦、噻洛芬酸、普拉洛芬、阿明洛芬、扎托布洛芬。灭酸系NSAIDs的例子有甲灭酸、托芬那酸、氟灭酸铝。烯醇酸系NSAIDs的例子有吡唑啉酮系NSAIDs、嘧啶系NSAIDs、昔康系NSAIDs。 吡唑啉酮系NSAIDs的例子有酮基保泰松(Ketophenylbutazone)、氯非宗。嘧啶系NSAIDs 的例子有布可隆。昔康系NSAIDs的例子有吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、安吡昔康。碱性NSAIDs的例子有依匹唑、噻拉米特和依莫法宗(emorfazone)。本发明的制剂通过分子间的相互作用而实现分子间相互结合。分子间相互结合是指两个以上的分子相结合。作为这样的分子间相互结合，例如有离子结合、络合物结合、疏水结合、氢键结合、范德瓦耳斯(van der ffaals)结合。具有这样的特性的本发明的制剂可以通过后述的方法来制造。所制造的制剂中含有的NSAIDs与二糖具有分子间相互作用，这一事态可以用公知的方法测知。例如，DSC法(差示扫描量热法)、FI1R法(傅里叶变换红外光谱分析法)、XPS法(X射线光电子能谱法)、NMR法(核磁共振法)。对于本领域的技术人员而言，能够采用适当的公知方法来进行测定。本发明的制剂中可以含有药学上所允许的载体或者媒介。药学上所允许的载体或者媒介例如有稳定剂、抗氧化剂或者防腐剂等药学上所允许添加的物质。另外，也可以使用聚乙二醇(PEG)等高分子材料与环糊精等的共轭化合物。下面举出一些具体的例子，但本发明并不限于此，也可以采用其他公知的物质。作为稳定剂有白蛋白、明胶、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖等。作为抗氧化剂而言有亚硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、 胱氨酸盐酸盐、巯基酸、儿茶酚等。作为防腐剂而言有苯酚、硫柳汞、苯扎氯铵等。本发明的制剂可以用包括混合工序以及干燥工序的制造方法制得，混合工序为制作溶解有二糖以及NSAIDs的混合溶液的工序，干燥工序为使该混合溶液干燥的工序。作为本发明的干燥工序而言，可以举出冷冻干燥工序、流动层造粒干燥工序、喷雾干燥工序或者干燥粉碎造粒工序。现有技术是将NSAIDs粉末与二糖粉末混合而制造出粉末制剂。而在制造液态制剂的时候，将NSAIDs溶液与二糖溶液混合，或者将NSAIDs粉末与二糖粉末分别加入溶液中搅拌或者将含有NSAIDs粉末与二糖粉末的粉末混合物加入溶液中搅拌使之溶解。然而，如后述的实施例所证实的，将NSAIDs溶液与二糖溶液快速混合后的不长时间内溶液并不能充分发挥二糖对NSAIDs诱因消化道粘膜损伤的抑制作用。这应该是因为二糖与NSAIDs之间并未形成充分的分子间结合而造成的。本发明为，将NSAIDs与二糖先混合成混合溶液，使之发生相互作用后将该混合溶液干燥，从而使二糖具有抑制NSAIDs诱因消化道粘膜损伤的作用。如后面所叙述的，用这样的方法制造出的制剂具有分子间相互作用。 即，用这样的方法制造出的制剂在二糖与NSAIDs间具有分子间相互作用。因而，本发明的制剂为，NSAIDs分子在具有分子间相互作用的状态下分散在二糖中，从而能够有效地抑制 NSAIDs诱因消化道粘膜损伤。混合工序
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混合工序为制作溶解有二糖以及NSAIDs的混合溶液的工序。作为使二糖以及 NSAIDs —起溶解的溶液而言可以使用水、蒸馏水、离子交换水、Mi 1 iQ水、生理盐水等应用在制剂中的公知溶液。可以将预先溶解的二糖溶液以及NSAIDs溶液混合，也可以在溶解有二糖或NSAIDs中的一个的溶液中混入另一个的粉末并使其溶解，也可以将二糖粉末与NSAIDs粉末加入到溶液中使其混合并溶解。另外，为了使难溶的NSAIDs溶解，可以在用乙醇进行溶解后，再使其溶解在溶液中。混合液中NSAIDs与二糖的重量比可以为IXlO2 1 1 1X102，较佳的是1X10 1 1 5X10，再好一点的是1 1 1 1X30。制作本发明的制剂时的混合溶液中的二糖浓度可以为1X10_2 5X10重量％， 较佳的是1 X 10° 4. 5 X 10重量％，再好一点的是1 X 10 4 X 10重量％。冷冻干燥工序冷冻干燥工序是指在减压下使冻结状态的试料中的水升华的工序。冷冻干燥工序按照以下工序进行(1)将试料(混合溶液)在室温4°C常压下放置2 3小时使其冷却 (冷却工序)；(2)在室温-50°C、常压下放置12 15小时使其冻结(冻结工序)；(3)在室温-20°C、常压下放置4 6小时使其结晶(结晶化工序)；(4)在室温-50°C、常压下放置14 16小时使其再次冻结(在冻结工序)；(5)在室温-13°C、压力10 20kPa (高真空)的条件下放置M 26小时(第1干燥工序)；(6)在室温M°C、压力10 20kPa(高真空)的条件下放置10 121小时(第2干燥工序)；(7)在室温M°C、常压下放置。采用这样的冷冻干燥法，在用低温实现冻结，在高真空下使水分(冰)升华从而将其除去。本发明的冷冻干燥物可以用这样的方法制作。然而，也并不限于上述工序，对于本领域的技术人员而言，可以适当地改变各工序的温度、压力、时间等参数。流动层造粒干燥工序流动层造粒干燥法是指对含有水分的试料吹温热的风使其流动并实现造粒干燥的方法。流动层造粒干燥物可以使用公知的流动层造粒干燥机来制得。本发明的制剂用以下的工序制作。(1)在搅拌试料(混合溶液)的同时对其吹温热的风10 30分钟，风的温度为50 100°C，风速1 2m/s (粗干燥工序)；(2)对试料吹温度为20 50°C、风速为 2 3m/s的温热风30分 1小时(造粒工序)；(3)对试料吹温度为50 100°C、风速为 1 2m/s的温热风30分 2小时(冷却工序)。采用这样的流动造粒干燥法，对试料吹温热的风，使试料相对于风流动并实现干燥从而实现造粒。本发明的制剂可以用该方法制得。 然而，也并不限于上述工序，对于本领域的技术人员而言，可以根据试料所含的水分量等适当地改变各工序的温度、风速等参数。用流动造粒干燥工序制作本发明的制剂时的剂型可以为片剂、颗粒剂、锭剂或者胶囊剂。片剂、颗粒剂或者锭剂可以用湿式造粒法制作制剂之后用公知的压缩法进行压缩成型从而制得。胶囊剂可以将片剂或者颗粒剂充填在胶囊中而制得。各剂型的尺寸并未特别限制，对于本领域的技术人员而言，可以根据二糖与NSAIDs的含量等来适当地调整。采用本发明的制剂，NSAIDs与二糖间通过分子间作用力而结合从而能够更有效地抑制 NSAIDs诱因消化道粘膜损伤。因此，本发明的制剂优选采用NSAIDs与二糖结合在一起的上述剂型。喷雾干燥工序喷雾干燥法是指将试料溶液与热风一起从具有细小孔径的喷嘴中以喷雾的方式喷出、在处理室内形成微小的液滴、在短时间内使之干燥的方法。喷雾干燥物可以用公知的喷雾干燥机制作。本发明的制剂例如用以下的工序制得。(1)用孔径为0. 5 Imm的喷嘴将试料(混合溶液)与100 300°C热风一起以气压0. 5 2. 5kg/m2、流量25 50L/min 的条件喷雾到处理室内；(2)对喷雾的试料吹温度为150 300°C、速度为0. 5 lm/s的热风30秒 5分钟，使其干燥(干燥工序)。采用这样的喷雾干燥法，将试料喷雾到高温的处理室内从而产生微小的液滴，对该液滴吹水热风从而实现干燥造粒。然而，并不限于上述工序，对于本领域的技术人员而言，可以适当地改变各工序的温度、时间等参数。干燥粉碎造粒工序干燥粉碎造粒法是指，是含有水分的试料干燥后，通过粉碎而得到颗粒物的方法。 本发明的制剂例如可以通过以下的工序制得。(1)对试料(混合溶液)吹50 80°C的温热风，并以10 100/min的搅拌速度搅拌1 5小时(干燥工序)；( 对干燥的试料吹 5 15°C的冷风使之冷却(冷却工序)；C3)将冷却的试料用粉碎机粉碎(粉碎工序)；(4) 将粉碎的试料用具有规定尺寸的筛网机进行筛滤(筛滤工序)。采用这样的干燥粉碎造粒法，将制造出的尺寸较大的块状试料粉碎从而得到具有所期望的尺寸的颗粒。然而，并不限于上述工序，对于本领域的技术人员而言，可以适当地改变各工序的温度、时间等参数。除了上述的制造方法之外，也可以在无氧条件下使二糖与NSAIDs达到融点以上的温度产生熔融混合从而制得二糖以及NSAIDs的分子间化合物。但是，还是用上述的制造方法制造出的分子间化合物具有最优的NSAIDs诱因消化道粘膜损伤的抑制作用。用于进行熔融混合的装置是现有已知的。在本发明中也可以适当地采用现有已知的装置来进行熔融混合。用于进行熔融混合的装置的一例为搅拌装置。即，在糖类以及 NSAIDs的熔点温度以上的温度下搅拌混合液，搅拌规定时间后停止搅拌，静置使其结晶，从而能够得到分子间化合物的结晶。将所得到的结晶溶解，反复进行搅拌静置结晶过程，从而能够得到纯度较高的分子间化合物。熔融混合在无氧条件下进行，具体而言，可以在氮气或者惰性气体的条件下进行熔融混合。惰性气体的例子有稀有气体，稀有气体的例子有氦、氖、氩、氪。使用稀有气体的情况下，以使用氩为佳。熔融混合可以在大气压下进行，可以在减压下进行，也可以在高压下进行。也可以使用公知的催化剂进行熔融混合。除了上述的方法之外，也可以用使二糖与NSAIDs的结晶产生接触点熔解的方法来制作二糖与NSAIDs的分子间化合物。然而，还是由最初说明的方法得到的分子间化合物具有最优的NSAIDs诱因消化道粘膜损伤的抑制作用。例如，通过使用双结晶炉从而能够使二糖以及NSAIDs的结晶产生接触点熔解。双结晶炉为，使不同的两个籽晶与成为原料的结晶的接触点部件局部性地熔解，并使铸模移动从而使籽晶成长、能够自由地控制籽晶之间相接的边界(晶粒边界)的装置。详细点说， 使结晶产生接触点熔解的方法为，将二糖与NSAIDs的结晶经过长时间地粉碎，使结晶的接触点部分产生局部性的熔解，使二糖与NSAIDs的分子间化合物成长的方法。按照上述而制造出的本发明的含有二糖与NSAIDs的制剂具有NSAIDs所具有的抗炎症作用、镇痛作用、解热作用等作用。本发明的含有二糖与NSAIDs的制剂能够抑制由 NSAIDs引起的消化道粘膜损伤，因而，对于患有能够用NSAIDs治疗或者预防的病患的患者，可以施给有效剂量的本发明的制剂从而对其的病患进行治疗或预防，即，本发明的制剂可以很好地适用在能够用NSAIDs治疗或者预防的病患的治疗方法或预防方法中，换言之， 本发明还可以提供一种将含有二糖与NSAIDs的NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂施用给所需要施用的对象的治疗方法或者预防方法，其中，上述二糖与NSAIDs具有分子间相互作用的。并且，如之前所说明的，含有具有分子间相互作用的二糖与NSAIDs的NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂的较佳例为，利用冷冻干燥工序或者湿式造粒工序而得到的制剂。NSAIDs—般都具有酸味或苦味这样的刺激性味道，所以其不适于口服(经口用药)。然而，采用本发明的制剂，由于有甜味的二糖与NSAIDs具有分子间相互作用，因而能够由二糖缓和NSAIDs所具有的刺激性味道。从而能够显著地改善含有NSAIDs的片剂特别是颗粒剂的味道。从而使含有NSAIDs的片剂特别是颗粒剂易于服用。并且，由于二糖具有防氧化的作用，因而能够提高NSAIDs的化学稳定性。用上述制造方法制造的制剂主要用于经口用药中。然而，本发明的制剂也可以不经口施用(用药)。在经口用药的情况下，使本发明的制剂与水等药学上所允许的溶液一起被摄取即可。作为不经口施用的方式例如有注射施用等。进行注射施用的情况下，将本发明的制剂溶解在规定的药学上所允许的溶液中并调制成所需要的浓度即可。药学上所允许的溶液采用能够用作注射液的公知的溶液即可。作为注射液，例如有注射用水、生理盐水或者葡萄糖液等。用药量根据用药的对象、年龄以及症状等而不同，一般为，一日的用药量使得一个个体得到的NSAIDs的有效量为IOmg lOOOmg，较佳的是IOOmg 500mg。本发明优选，将一日所需的用药量分2 5次进行施用。通过分次进行用药从而能够避免血液中药剂浓度的急剧变动，因而能够减轻副作用，减小对患者带来的负担。作为本发明的优选方式，说明了，为制造NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂而使用NSAIDs与二糖。即，本发明还提供一种NSAIDs与二糖在制造NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂中的应用。另外，本发明还提供一种具有分子间结合的NSAIDs与二糖在制造 NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂中的应用。并且，如上面所说明的，具有分子间结合的 NSAIDs与二糖的优选例为通过冷冻干燥或者湿式干燥而得到的制剂。另外，在该NSAIDs的应用中，可以将上面所例举的NSAIDs中的一种或两种以上适当地组合使用。下面对本发明的实施例进行说明，但本发明并不限于下述实施例。实施例1海藻糖对NSAIDs引起的消化道粘膜损伤的抑制效果1.实验物质作为NSAIDs，使用的是阿司匹林、消炎痛、布洛芬、双氯芬酸钠。阿司匹林、消炎痛、 布洛芬从和光纯药工业(公司名)购入，双氯芬酸钠从Cayman购入。海藻糖使用林原生物化学研究所(公司名)制造的，羧甲基纤维素钠(CMC · Na)使用第一工业制药(公司名) 制造的。2.海藻糖与NSAIDs冷冻干燥物的调制将海藻糖用精制水(milliQ水)调制为30% (w/v)的溶液。将适量的各种NSAIDs 溶解在乙醇(99.5%)中，与海藻糖溶液以所需的比率混合并充分搅拌后，用冷冻干燥机 (东京理化器机株式会社，EYELA冷冻干燥机，FDU-1100)进行48小时以上的干燥。
具体而言，按照以下的步骤进行(1)将海藻糖溶解在milliQ水中制作30W/V%的海藻糖溶液；(2)将1. Og的NSAIDs溶解在2. OmL的乙醇中；(3)将所需量的海藻糖溶液添加在溶解有各NSAIDs的乙醇溶液中。如果在此阶段将所需量的海藻糖溶液全部加入，则消炎痛与布洛芬会产生沉淀。因此，无论添加量是不是达到沉淀量，在添加了海藻糖溶液后，进行10 20分左右的搅拌。(4)添加适量的milliQ水使乙醇溶液的最终浓度为10%以下(可能的话为5%以下)。阿司匹林与双氯芬酸钠几乎见不到沉淀，因而在此阶段搅拌10 20分左右。(5)将试料加入到冷冻干燥机(东京理化器机株式会社，EYELA冷冻干燥机， FDU-1100)中，干燥处理48小时以上。在试验当天将各试验物质溶解或悬浊在0. 5% CMC · Na溶液中。经口用药且用药溶液量为每Ikg体重9mL，对对照组施用同量的0. 5% CMC · Na溶液。3.动物购入8周龄的雄性Wistar大鼠(日本SLC)。将2 3只白鼠放入温度20 、 湿度30 70%的白鼠饲育箱中，使其自由地取食饲料(白鼠饲育用CE-幻以及通过了水过滤器的自来水而进行饲育。在经过了 7天的预备饲育后，以5 10只为一组进行试验。试验前M小时绝食，1小时前断水。4.方法从试验前一天11时绝食，在试验当天喂服试验物质，经过5个小时后用二氧化碳气体将其杀死并摘取出胃。将十二指肠结扎，从食道注入中性福尔马林6mL，在中性福尔马林溶液中放置30分钟。沿着胃的弯曲形状将其切开，用生理盐水轻轻洗净后，在实体显微镜下观察是否有出瘀斑(Ecchymosis)。以0. 5mmX0. 5mm为单位测得瘀斑的面积，并计算各试验对象的总和以得到溃疡指数。根据单独施用试验物质的组群的溃疡指数以及并用海藻糖的组群的溃疡指数，按照下式求出溃疡抑制率。溃疡抑制率(％) = (1-A/B) X 100式 1其中A 单独施用试验物质的组群的溃疡指数B 并用海藻糖的组群的溃疡指数5.试验结果所得到的并用海藻糖的组群的溃疡抑制率的结果如表1以及图1所示。表 权利要求
1.一种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂，其能够发挥NSAIDs的抗炎症作用且能够抑制由所述NSAIDs引起的消化道粘膜损伤，其特征在于，作为有效成分含有二糖与非甾体类抗炎药(NSAIDs)的分子间化合物。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为酸性NSAIDs。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为，从选自阿司匹林、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酸酯、二氟尼柳、乙水杨胺、铝阿司匹林、5-氨基水杨酸、消炎痛、依托度酸、双氯芬酸钠、舒林酸、氨芬酸钠、马来酸丙谷美辛、普各洛美他辛、阿西美辛、萘丁美酮、莫苯唑酸、布洛芬、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯、奥沙普秦、噻洛芬酸、普拉洛芬、阿明洛芬、扎托布洛芬、甲灭酸、托芬那酸、氟灭酸铝、酮基保泰松、氯非宗、布可隆、吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、安吡昔康、依匹唑、噻拉米特和依莫法宗中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述二糖为海藻糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂为片剂、颗粒剂或者胶囊剂。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为消炎痛，所述二糖为海藻糖，所述分子间化合物为，通过差示扫描量热法(DSC)测得的DSC曲线上的第1波峰与第2 波峰的顶点分别存在于80 95°C与沈0 270°C的范围。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为布洛芬，所述二糖为海藻糖，所述分子间化合物为，通过差示扫描量热法(DSC)测得的DSC曲线上的第3波峰与第4 波峰的顶点分别存在于175 190°C与130 145°C的范围。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为阿司匹林，所述二糖为海藻糖，所述分子间化合物为，通过差示扫描量热法(DSC)测得的DSC曲线上的第1波峰与第2 波峰的顶点分别存在于110 120°C与135 145°C的范围。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为双氯芬酸钠，所述二糖为海藻糖，所述分子间化合物为，通过差示扫描量热法(DSC)测得的DSC曲线上的第1波峰与第 2波峰的顶点分别存在于90 100°C与130 145°C的范围。
10.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为甲灭酸，所述二糖为海藻糖，所述分子间化合物为，通过差示扫描量热法(DSC)测得的DSC曲线上的第1波峰与第2 波峰的顶点分别存在于225 235°C与90 110°C的范围，所述第1波峰以及第2波峰的顶点的绝对值比通过DSC测得的所述甲灭酸的DSC曲线上的存在于90 110°C以及225 235°C范围的波峰的顶点的绝对值大。
11.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述NSAIDs为吡罗昔康，所述二糖为海藻糖，所述分子间化合物为，通过差示扫描量热法(DSC)测得的DSC曲线上的第1波峰与第 2波峰的顶点分别存在于90 105°C与195 205°C的范围，所述第1波峰以及第2波峰的顶点的绝对值比通过DSC测得的所述甲灭酸的DSC曲线上的存在于90 105°C以及195 205°C范围的波峰的顶点的绝对值大。
12.一种作为NSAIDs诱因胃粘膜损伤抑制剂使用的制剂，其特征在于，为权利要求1所述的制剂。
13.—种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂的制造方法，所述NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂既能够发挥NSAIDs的抗炎症作用又能够抑制由所述NSAIDs引起的消化道粘膜损伤，其特征在于，包括制作溶解有二糖与所述NSAIDs的混合溶液的混合工序；使所述混合溶液干燥的工序。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其特征在于，所述NSAIDs为酸性NSAIDs。
15.根据权利要求13所述的制造方法，其特征在于，所述NSAIDs为，从阿司匹林、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酸酯、二氟尼柳、乙水杨胺、铝阿司匹林、5-氨基水杨酸、消炎痛、依托度酸、双氯芬酸钠、舒林酸、氨芬酸钠、马来酸丙谷美辛、普各洛美他辛、阿西美辛、萘丁美酮、莫苯唑酸、布洛芬、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯、奥沙普秦、噻洛芬酸、普拉洛芬、阿明洛芬、扎托布洛芬、甲灭酸、托芬那酸、氟灭酸铝、酮基保泰松、氯非宗、布可隆、吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、安吡昔康、依匹唑、噻拉米特和依莫法宗构成的群中选择的一种或两种以上。
16.根据权利要求13所述的制造方法，其特征在于，所述二糖为海藻糖、麦芽糖、乳糖以及蔗糖中的一种以上。
全文摘要
本发明的目的在于，提供一种NSAIDs诱因消化道粘膜损伤抑制剂，能够减轻由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。为了减轻由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤而将NSAIDs与糖混合的制剂是已知的。然而，NSAIDs与糖混合这样的制剂并不能得到充分的消化道粘膜损伤的抑制效果。本发明的发明人发现了NSAIDs与海藻糖的分子间化合物这一新物质，并且，该新物质的分子间化合物能够显著地抑制由NSAIDs引起的消化道粘膜损伤。
文档编号A61K31/405GK102238964SQ20098014876
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月3日 优先权日2008年12月4日
发明者佐佐木伸雄, 郑雄一, 铃木茂树 申请人:21世纪国际新技术株式会社, 国立大学法人东京大学