专利名称：吗啡-6-葡萄糖苷酸或其一种衍生物的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备吗啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)或其一种衍生物的方法。
背景技术：
吗啡是目前最广泛用于治疗中度至重度疼痛的镇痛药。这种阿片样物质被用于约 80%的术后急性疼痛病例。尽管其具有高的效力，但吗啡的使用伴有多种不想要的副作用， 即阿片样物质的特点，例如呼吸抑制、恶心、呕吐、小肠转运抑制、依赖性和耐受性(Minoru Nariata et al. , Pharmacol. Et Ther.2001,89,1-15)。已知吗啡经历实质性的代谢反应，这特别导致吗啡-6-葡萄糖苷酸(M6G)的生成。这种代谢产物不容易渗透到脑中，这是因为其具有亲水性。通过中枢给药的方式， 它能够产生比吗啡更强的镇痛活性，且而呼吸抑制、恶心和呕吐是减少的(Paul et al., J. Pharmacol. Exp. The 1989,251,477-483 ；Frances et al. , J. Pharmacol. Exp. The 1992, 沈2，25-31)。公开号为WO 95/05831的专利申请描述了 M6G以口服形式治疗疼痛的用途。M6G T 1968 Yoshimurai ^A^) (Yoshimura, H. ；Oguri, K. ；Tsukamoto, H. Chem. Pharm. Bull. 1968，16，2114-2119)。在工业规模的生产中，上述基于柯尼希斯_克诺尔原理(Koenigs-Knorr principle)的方法的产率是低的。而且，最终产物中以痕量存在的重金属难以除去。最后，银盐必须被循环利用。公开号为WO 99/64430的专利申请进一步提出了一种在二甲基吡啶鐺高氯酸盐(lutidinium perchlorate)的存在下，通过合成呈原酸酯形式的糖基供体来合成M6G的方法。然而，上述方法仅得到了低的糖基化率，其为约30%。再者，这些涉及在搅拌条件下在非均相介质中进行糖基化反应的方法难以在工业规模的生产中实施。还构想了其它实现0-糖基化的方法，特别是以亚氨酸酯(imidate)或芳硫基 (thioaryl)的形式来实现活化。上述过程要求在特殊条件下操作，也就是严格的无水条件， 即水含量低于lOOppm，及低温，这是工业水平上应用的主要限制。此外，通过芳硫基中间体来实现活化通常使用苯硫酚，其散发出令人作呕的气味，这是工业规模的生产中操作上的一个问题。因此，仍然需要以工业规模生产这些衍生物的方法，该方法不仅具有高的产率，而且具有最少的技术限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备M6G或其衍生物且产率为至少60%的方法，所述方法的糖基化步骤在均相介质中进行，该方法对潮湿环境具有容忍性，也就是支持范围高达 3000ppm的含水量，且该方法可在约20°C的温度实施。上述目的通过本发明的方法来实现，该方法包括组合使用糖基衍生物及作为糖基化衍生物供体的三卤代亚氨代乙酸酯(trihaloacetimidate)和作为糖基化衍生物受体的双吗啡衍生物，这可得到非常好的立体选择性。现在，发现了一种产率令人满意且具有最少工业限制的方法。因此，根据第一个方面，本发明涉及一种制备M6G或其衍生物的方法，所述方法包括如下步骤(i)使根据下式(I)的化合物与根据下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物反应，式(I)为
权利要求
1. 一种制备吗啡-6-葡萄糖苷酸或其衍生物的方法，其包括如下步骤(i)使根据下式(I)的化合物与根据下式(II)的葡萄糖醛酸衍生物反应，式(I)为
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤⑴之前，使式R1Cl2的化合物，其中队如权利要求1中所定义，与吗啡在两相介质中反应，所述两相介质至少包含水、强碱性试剂和未取代或被一个或多个选自卤素原子、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基氧基的取代基取代的芳香族溶剂，所述溶剂具有小于或等于_20°C的熔点。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(I)的化合物选自 -对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，-间苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯， -邻苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯，-富马酸双[吗啡-3-基]酯， -苯-1，2-二磺酸双[吗啡-3-基]酯， -苯-1，3-二磺酸双[吗啡-3-基]酯， -噻吩_2，5- 二羧酸双[吗啡-3-基]酯， -萘-2，7- 二羧酸双[吗啡-3-基]酯， -4,4'-氧基二苯甲酸双[吗啡-3-基]酯， -联苯-4，4’ - 二羧酸双[吗啡-3-基]酯，和 -碳酸双[吗啡-3-基]酯。
4.如前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物具有一个或多个下述特征-PG表示乙酰基，-X表示-OCNHCl3基团或-OCNPhCF3基团，和 -R4表示甲基氧基羰基。
5.如前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物是2，3， 4-三-0-乙酰基- a -D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯三氯亚氨代乙酸苷。
6.如前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述芳香族溶剂选自氯苯、甲苯、 1,2-二氯苯、1，3，5_三氟苯和1，3，5_三甲基苯。
7.如前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述强碱性试剂是氢氧化钠。
8.如前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于所述式(II)的葡萄糖醛酸衍生物与所述式(I)的化合物的摩尔比在2-5之间。
9.如前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯与所述式(I)的化合物的摩尔比在2. 2-20之间。
10.一种下式的化合物
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于其具有一个或多个下述特征-R1表示对苯二甲酰基；-&和R3中的至少一个表示式(IV)的基团，其中R4为2，3，4-三-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团及PG为乙酰基。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其特征在于其选自-对苯二甲酸6-0-乙酰基吗啡-3-基酯· 6-0-(2，3，4-三-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基酯，和-对苯二甲酸双[6-0- 0，3，4-三-0-乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基团)吗啡-3-基]酯。
13.一种下式的化合物
14.如权利要求13所述的化合物，其选自 -对苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯， -间苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯， -邻苯二甲酸双[吗啡-3-基]酯， -富马酸双[吗啡-3-基]酯， -苯-1，2-二磺酸双[吗啡-3-基]酯， -苯-1，3-二磺酸双[吗啡-3-基]酯， -噻吩_2，5- 二羧酸双[吗啡-3-基]酯， -萘-2，7- 二羧酸双[吗啡-3-基]酯， -4,4'-氧基二苯甲酸双[吗啡-3-基]酯， -联苯-4，4’ - 二羧酸双[吗啡-3-基]酯，和 -碳酸双[吗啡-3-基]酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备吗啡-6-葡萄糖苷酸或其一种衍生物的方法，其包括如下步骤(i)使式(I)化合物与式(II)葡萄糖醛酸衍生物反应，在式(I)中R1表示羰基、COR5CO或SO2R6SO2，在式(II)中PG表示乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基或特戊酰基，X表示三卤代亚氨代乙酰基氧基，及R4表示(C1-C4)烷基氧基羰基；(ii)使步骤(i)得到的产物与强碱性试剂反应；然后(iii)将步骤(ii)得到的产物回收。
文档编号A61P29/00GK102307876SQ200980156211
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月8日 优先权日2008年12月10日
发明者伊莎贝尔.里波切, 克莱尔.特里坎特, 阿兰.德鲁巴拉 申请人:赛诺菲