专利名称：作为β淀粉样肽产生抑制剂的新颖α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物和生物影响性质的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基] [[2-氟-4-(l，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺、其药物组合物、制备方法和使用方法。所述新颖的化合物对Αβ肽的产生具有独特的抑制作用，因此可用于预防Αβ肽和/或淀粉样蛋白沉积物在脑中的聚集且可用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤、拳击员痴呆和/或与淀粉样肽相关的其它疾病。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经变性疾病，其以记忆丧失为开始且发展至包括严重的认知缺损、行为改变和运动功能降低(Grundman，Μ. et al.，Arch. Neurol. ,61 59-66 (2004) ；Walsh, D. Μ. et al.，Neuron，44 :181-193 (2004))。AD 是最常见的痴呆形式且是在心血管疾病和癌症后的第三大死因。AD的费用是巨大的且对患者和家庭造成困扰和使患者和护理人员无法工作。目前没有可有效预防AD或逆转临床症状和基础性病理生理学的治疗。对痴呆患者的明确AD诊断需要在尸检时对神经炎斑块和神经原纤维缠结物的数量禾口位置进行组织病理学评价(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 18 :S1_S2 (1997))。在患有 21 三体症(唐氏综合征)的患者中观察到类似的改变。斑块主要由淀粉样(Αβ)肽组成， 所述β -淀粉样(Α β )肽如下形成由β -位点APP裂解酶(BACE)(以产生N-末端)和 Y-分泌酶(以产生C-末端)对淀粉样前体蛋白(APP)进行逐步蛋白水解性裂解(Selkoe， D.J. ,Physiol Rev.，81 :741-766(2001))。Y -分泌酶是一种跨膜蛋白复合物，其包含 Nicastrin、Aph-I、PEN-2 及衰老蛋白-I(PS-I)或衰老蛋白 _2 (PS-2)中的一种(Wolfe, Μ. S. et al.，Science,305 :1119-1123 (2004)) PS-1 和 PS-2 被认为包含 γ-分泌酶的催化位点。A β 40是所合成的A β中最大量的形式(80-90% )，而A β 42与AD发病机理最密切相关。具体地，导致罕见家族性AD形式的APP、PS-1和PS-2基因突变暗示，A β 42聚集物为主要的毒性物质(Selkoe, D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) 目前有证据显示， 寡聚的初原纤维性的胞内Aβ 42在疾病过程中发挥重要的作用(Cleary，J. P. et al.，Nat. Neurosci.，8 :79-84(2005))。针对A β 42形成酶(例如γ-分泌酶)的抑制剂是治疗AD 的潜在疾病缓解治疗剂。除APP外，Y-分泌酶还裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack，S. J.et al. , Curr. Opin. Investig. Drugs, 6 :35-47 (2005)) 0尽管大部分这些裂解事件的生理学意义是未知的，但遗传学证据显示，Y-分泌酶对Notch的裂解是Notch信号传导所需要的 (Artavanis-Tsakonas, S.et al. , Science,284(5415) :770-776(1999) ；Kadesch, Τ., Exp. Cell Res. ,260(1) :1-8(2000)).就用Y -分泌酶抑制剂给药的啮齿动物而言，已在胃肠(GI)道、胸腺和脾脏中鉴别出与药物相关的毒性(Searfoss, G. H. et al.，J. Biol. Chem.， 278 :46107-46116(2003) ；Wong, G. Τ. et al. , J. Biol. Chem. , 279 12876-12882 (2004)； MiIano, J. et al.，Toxicol. Sci. ,82 :341-358 (2004)) 这些毒性可能与对 Notch 信号传导的抑制相关(Jensen, J. et al.，Nat Genet. ,24 :36-44(2000)) 对机理性毒性的鉴别提出以下问题可接受的治疗指数是否可通过Y -分泌酶抑制剂来实现。在Notch加工期间对A β形成的选择性抑制、药代动力学、药物分配和/或组织特异性药效动力学可影响治疗范围。有证据显示，脑Αβ水平通过抑制Y-分泌酶而引起的降低可预防AD的发作和发展(Selkoe, D.，Physiol. Rev. ,81 :741-766(2001) ；Wolfe, Μ.，J. Med. Chem. ,44 2039-2060(2001))。有新的数据显示Αβ在其它疾病中的作用，所述其它疾病包括轻度认知缺损(MCI)、唐氏综合征、脑淀粉样血管病(CAA)、卢伊体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化 (ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和与年龄相关的黄斑变性。有利地，抑制Y-分泌酶且减少A β 产生的化合物可用于治疗这些或其它Aβ依赖性疾病。Αβ 的过量产生和 / 或清除减少引起 CAA(Thal，D. et al. , J. Neuropath. Exp. Neuro. ,61 :282-293 ^00 )。在这些患者中，血管淀粉样沉积物引起血管壁变性和动脉瘤， 其可能与老年患者出血性中风中的10-15%相关。如在AD中那样，Αβ编码基因的突变导致CAA的早期发作形式(称为伴有Dutch型淀粉样变性的脑出血)且表达该突变蛋白的小鼠发展出与患者类似的CAA。特异性靶向于Y-分泌酶的化合物可缓解或预防CAA。DLB表现为幻视、妄想和帕金森综合征。引人注意的是，导致A β沉积物的家族性 AD 突变也可导致卢伊体和 DLB 症状(Yokota, 0. et al.，Acta Neuropatho 1. (Berl.)，104 637-648 (2002)) ο另外，散发性DLB患者具有与AD类似的A β沉积物(Deramecourt，V. et al. , J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,65 :278-288 (2006)) 基于该数据，A β 在 DLB 中可能驱动卢伊体病理学，因此Y -分泌酶抑制剂可缓解或预防DLB。约25 %的ALS患者具有显著的痴呆或失语(Hamilton，R. L. et al.，Acta Neuropathol. (Berl.), 107 :515-522 (2004))。这些患者中的大部分(约 60 % )(称为 ALS-D)具有主要由TDP-43蛋白组成的泛素阳性包涵体(Neumann, Μ. et al.，Science, 314 :130-133(2006))。约30%的ALS-D患者具有与引起他们痴呆的A β相符的淀粉样斑块(Hamilton, R. L. et al.，Acta Neuropathol. (Berl.)，107 :515-522 (2004)) 这些患者可用淀粉样蛋白成像剂鉴别且可用Y-分泌酶抑制剂治疗。IBM是一种罕见的年龄相关骨骼肌变性疾病。Αβ沉积物在IBM肌肉中出现及所述疾病的几个方面通过在转基因小鼠中使肌肉进行APP过表达而得以再现，这些现象支持 7 Αβ 在 IBM 中的作用(参见 Murphy，M. P. et al. ,Neurology,66 :S65-S68 (2006)) 特异性靶向于Y-分泌酶的化合物可缓解或预防IBM。在与年龄相关的黄斑变性中，Αβ被鉴别为玻璃疣(视网膜色素上皮(RPE) 下的胞外沉积物)中的几种组分之一(Anderson，D. H. et al.，Exp. Eye Res.，78 M3-256(2004))。最新的研究已在小鼠中显示了 A β和黄斑变性之间的潜在关联 (Yoshida, Τ. et al.，J. Clin. Invest.，115 :2793-2800(2005)) 已在 AD 患者中发现了 A β沉积的增加和核上性白内障的增加(Goldstein, L. Ε. et al.，Lancet, 361 1258-1^5(2003))。特异性靶向于Y -分泌酶的化合物可缓解或预防与年龄相关的黄斑变
基于Notch信号传导在肿瘤发生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可用作治疗癌症的治疗剂(Shih, I. -M. et al.，Cancer Res. ,67 :1879-1882 (2007))。抑制Y-分泌酶的化合物也可用于治疗与不能形成髓鞘相关的疾病例如多发性硬化(Watkins，Τ. A. et al.，Neuron, 60 :555-569 (2008))。Georgetown University Medical Center的研究人员所做的最新研究显示， Y -分泌酶抑制剂可预防由于创伤性脑损伤而导致的长期损伤(Loane，D. J.，et al.，Nat. Med.，1-3(2009))。Smith等人在公开于2000年8月31日的国际申请WO 00/50391中披露了一系列
磺酰胺化合物，其可用于调节淀粉样β蛋白的产生而作为治疗多种疾病(特别是阿尔茨海默病和与淀粉样蛋白的沉积相关的其它疾病)的手段。公开于1999年12月14日的日本专利11343279披露了一系列磺酰胺衍生物，其为可用于治疗自身免疫性疾病的TNF-α抑制剂。Parker等人在公开于2003年7月3日的国际申请WO 03/053912中披露了一系列作为淀粉样蛋白抑制剂的α-(Ν_磺酰氨基)乙酰胺衍生物，其可用于治疗阿尔茨海默病和与淀粉样肽相关的其它疾病。本发明新颖的化合物由于没有落入到WO 03/053912所述结构式的定义范围内而没有被Parker等人所披露或描述。令人惊讶的是，已发现QR) _2_[ [ (4-氯苯基)磺酰基] [[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺具有使其可用于治疗阿尔茨海默病和与β-淀粉样肽相关的其它疾病的独特性质。
发明内容
本发明涉及具有式I的QR) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、其药物制剂及其在患有或易患阿尔茨海默病(AD)或与淀粉样肽相关的其它疾病的患者中抑制A β产生的用途在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的 (2R) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5， 5，5-三氟戊酰胺及药用辅料、载体或稀释剂。在另一个实施方案中，本发明提供治疗、缓解或延迟与淀粉样肽相关的疾病 (特别是阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、轻度认知缺损和唐氏综合症)的发作的方法，所述方法包括与常规辅料、载体或稀释剂一起给药治疗有效量的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(l，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺或其溶剂化物或水合物。在另一个方面，本发明提供制备OR) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2， 4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺的方法，所述方法包括以下步骤在碱(优选为无机碱例如碳酸铯)存在下使(R)-2-(4-氯苯基磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺与3-0-(溴甲基)-3-氟苯基)-1，2，4_噁二唑在惰性有机溶剂中反应。在另一个方面，本发明提供制备OR) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2， 4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺的方法，所述方法包括以下步骤(a)使(R) -2- (4_氯_N_ (4_氰基_2_氟苄基)苯基磺酰氨基)_5，5，5_三氟戊酰胺与羟胺反应；和(b)所得(R)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(N’-羟基甲脒基)苄基)苯基磺酰氨基)_5， 5,5-三氟戊酰胺在酸催化剂存在下用原甲酸三乙酯在惰性有机溶剂中处理。因为本发明化合物具有不对称碳原子，所以本发明包括本申请所述式I化合物的外消旋体及单独的对映异构体形式。单一符号例如(R)或( 的使用是指主要包括一种立体异构体。可按照已知的方法例如分级结晶、吸附色谱或其它合适的分离方法将异构体的混合物分离为单独的异构体。所得外消旋体可在引入合适的成盐基团后以常规方式例如如下分离为对映异构体与具有光学活性的成盐剂形成非对映异构盐的混合物，将所述混合物分离为非对映异构盐且将所分离的盐转化为游离的化合物。对映异构体形式还可通过手性高压液相色谱柱来分离。在本发明方法中，术语“治疗有效量”是指所述方法中各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处即与淀粉样肽相关的疾病的康复。当应用于单独给药的单一活性成分时，该术语是指该单独成分的量。当应用于组合时，该术语是指活性成分产生疗效的组合量，无论是组合给药、先后给药还是同时给药。本申请和权利要求书使用的术语“治疗”是指预防、延迟、抑制或缓解与β -淀粉样肽相关的疾病。在本发明另一个实施方案中，式I化合物可与其它药物联用，所述其它药物用于治疗、预防、抑制或缓解式I化合物所针对的疾病或病症。所述其它药物可按其常用途径和常规用量而与本发明化合物同时或先后给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除式I化合物外还含有所述其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物包括那些除式I化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。可与 (2R) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5， 5，5_三氟戊酰胺组合(分开给药或在同一药物组合物中)以治疗阿尔茨海默病的其它活性成分的实例包括但不限于作为胆碱酯酶抑制剂的药物类别，例如多奈哌齐(Aricept )、 利凡斯的明(Exelon )和加兰他敏(Reminyl 且现为Razadyne )；作为NMDA拮抗剂的其它药物，例如美金胺(Namenda )；作为PDE4抑制剂的其它药物，例如西洛司特(Ariflo )； NSAIDs类，例如R-氟比洛芬(Flurizan )；降低胆固醇的他汀类药物，例如普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀；抗淀粉样蛋白和抗Αβ的免疫治疗；抑制Αβ聚集的化合物，例如鲨肌醇和氯碘羟喹；抑制或调节A β产生或加工的其它化合物，例如Y-分泌酶抑制剂、分泌酶抑制剂、Y-分泌酶调节剂、Aβ调节剂和631(-3抑制剂；调节4 0周转的化合物，例如PAI-I抑制剂；调节τ蛋白磷酸化的化合物，例如GSK-3和⑶Κ_5抑制剂；PPAR γ激动剂，例如罗格列酮；调节τ蛋白或磷酸τ蛋白周转或寡聚化的化合物，例如HSP90抑制剂、 HDAC抑制剂和抗τ蛋白的免疫治疗；使微管稳定或与微管结合的化合物，例如紫杉烷衍生物和埃坡霉素衍生物；和调节线粒体功能的化合物，例如Dimebon。在治疗癌症中，本发明化合物可与已知的抗癌药物或治疗联用。所述药物和治疗包括细胞毒性剂/细胞抑制剂、雄激素受体调节剂、雌激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、血管发生抑制剂、干扰细胞周期节点的药物和放疗。 另外，本发明化合物可用于治疗免疫疾病例如狼疮。上述治疗剂当与本发明化合物联用时可例如以Physicians’ Desk Reference(PDR)中指示的那些量(在可适用的情况下)或由本领域技术人员确定的那些量来使用。然而，应该理解的是，实际给药的化合物量将由医生根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的疾病、选择待给药的化合物、所选择的给药途径、个体患者的年龄、体重和应答及患者症状的严重性。一般反应方案本发明化合物可按有机合成领域技术人员公知的多种不同方法来制备。式I化合物可通过以下反应方案1-5中描述的方法来制备。所述操作的合理变化形式及对于本领域技术人员应该是显而易见的合成方法在本发明范围内。反应方案1在反应方案1中示出的一种制备方法中，以对映异构体基本纯的形式使用的原料式II ( α -氨基)乙酰胺可通过公知的文献方法来制备，例如使用反应方案3中描述的不对称Mrecker合成法将三氟丁醛转化为式II (α-氨基)乙酰胺，或由(R)_5，5，5_三氟正缬氨酸(参见Ojima，I.，J. Org. Chem.，54 :4511-4522(1989))开始且先后使用反应方案4中描述的方法和制备酰胺的一般方法(Larock，R. C.，Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, pp. 972—976 (1989)) 。乙酰胺用合适的碱处理并在约室温用对氯苯磺酰氯在合适的非质子溶剂例如CH2Cl2中进行磺酰化，得到式III (α-磺酰氨基)乙酰胺。合适的碱包括三乙胺、二异丙胺、吡啶等。式III化合物在碱存在下如下转化为式I磺酰胺在进行加热或不进行加热的情况下使式III ( α -磺酰氨基)乙酰胺与式IV噁二唑氟苄基烷化剂在合适的非质子溶剂中反应。式IV氟苄基噁二唑可通过本领域公知的方法和反应方案6中描述的方法来容易地制备，其中X为离去基。适于该烷基化的碱包括无机碱，例如碳酸钾和碳酸铯。优选的溶剂包括DMF和乙腈。反应的温度范围通常为20°C至100°C。
权利要求
1.一种治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(l，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺。
2.权利要求1的方法，所述方法用于治疗头部创伤。
3.权利要求1的方法，所述方法用于治疗创伤性脑损伤。
4.权利要求1的方法，所述方法用于治疗拳击员痴呆。
全文摘要
本发明提供了治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，所述方法包括给药治疗有效量的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺。
文档编号A61K31/4245GK102438622SQ200980159395
公开日2012年5月2日 申请日期2009年3月19日 优先权日2009年3月19日
发明者凯文.W.吉尔曼, 小约翰.E.斯塔雷特, 理查德.E.奥尔森 申请人:百时美施贵宝公司