专利名称：射血分数正常心力衰竭的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及对左心室(LV)射血分数正常心力衰竭综合征(HFnEF)的治疗。
背景技术：
收缩功能受损心力衰竭(HF)治疗的重大进展改善了生活质量、提高了存活率。然而发现多达50%的有HF临床证据的患者其左心室射血分数相对正常(或近乎正常)，左心室(LV)射血分数正常心力衰竭综合征(HFnEF)也称为左心室射血分数保留心力衰竭综合征(HFpEF)。HFnEF患者占住院患者的比例和心力衰竭死亡率快速增长。尽管通常的EF、HFnEF患者表现出的LV收缩功能障碍轻微，但大多数患者主要是LV主动舒张和/或被动充盈异常的疾病。然而静息时测得的主动舒张和充盈数据与症状和运动能力的相关性差，因此目前对HFnEF还没有超声心动图的金标准诊断试验。有效的心室充盈来自LV的高能量依赖性主动舒张和被动充盈，而被动充盈依赖于LV的负荷状况及固有(被动)性质。由于这二种参数在运动期间因交感神经活跃而变化显著，因此用这些静息时的参数来预测运动能力和症状效果不佳并不是出乎意外的。在HuntT等，“成人慢性心力衰竭诊断和处理的ACC/AHA 2005最新指南”，2005，4. 3. 2章节(可从www, acc. org获得)中讨论了 HFnEF患者的治疗。心舒宁0-(2，2-双环已基乙基哌啶)是一种熟知的抗心绞痛药物，其主要借助使心脏游离脂肪酸代谢转变成葡萄糖的能力而发挥作用，这是一种较节能的方式。W0-A-2005/087233公开了采用心舒宁治疗慢性心力衰竭(CHF)，CHF是初始的缺血刺激影响所致，或CHF是初始的非缺血刺激影响所致。发明概述本发明的第一方面，提供治疗HFnEF的方法，包括给予需要治疗的动物有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐来治疗所述HFnEF。所述动物优选哺乳动物，最优选人。本发明的第二方面，提供用于治疗HFnEF的心舒宁或其药学上可接受的盐。本发明的第三方面，提供治疗HFnEF的治疗程序，包括联合使用或联合给予心舒宁或其药学上可接受的盐与一种或多种有利于治疗HFnEF或其症状的其他化合物，例如，利尿剂、血管紧张素阻断剂或钙通道阻断剂。附图的简要说明
图1显示与HFnEF患者和对照组的有氧运动能力(V02maX)相关的变量。图2显示HFpEF患者俯卧躺在31P表面线圈(surface coil)上的MR图像(分图A)和来自左心室的相应局部31P MR波谱图(分图B)。分图C是HFpEF患者和对照组各自的 PCr/ y -ATP 比值。图3是进行确定能量缺乏致病作用和评价心舒宁对HCM心肌能量状态影响的研究流程图。图4A-4D显示HCM和对照组的基线数据，更具体地说图4A显示最大氧耗(V02峰)结果；图4B显示心室舒张期充盈结果(nTTPF，按心率时间对最大充盈标准化(normalized for heart rate Time To Peak Filling))，并显示 HCM 患者的 PCr/ATP 比值(心肌能量状态的一种衡量值)低于对照组；图4C是HCM患者31P心脏图像的一个例子，其中，点C指出磷线圈(phosphoruscoil)的中心；VOI为受关注的三维像素(容量元素voxel) ；2，3-DPG表示2，3-二磷酸甘油酸酯；PED，磷酸二酯；PCr，磷酸肌酸；α、β、γ表示ATP的三个磷核，显示nTTPF(LV主动舒张速率的一种衡量值)在对照组运动时基本上无变化但HCM患者异常缓慢；和图4D显示心肌能量结果(PCr/ Y ATP比值)，显示HCM患者的运动能力(V02峰)低于对照组。图5A和5B分别显示安慰剂和心舒宁对最大氧耗(V02峰)的影响，ρ = 0. 0003 ；对心肌能量(PCr/Y ATP比率)的影响，ρ = 0.003，p值表示心舒宁与安慰剂反应之间有显著差异。用心舒宁时V02峰(运动能力)提高(图5A)。心舒宁改善PCr/ATP比值(心脏能量状况)，但安慰剂组无变化(图5B)。图5C和5D显示安慰剂组(5C)和心舒宁组(5D)中nTTPF变化，ρ = 0. 03，ρ值表示心舒宁与安慰剂反应之间有显著差异。安慰剂组nTTPF (LV主动舒张速率的一种衡量值)的基线和治疗时异常延长。点线显示健康对照组的此种反应。心舒宁(图5D)使患者的此反应正常化而类似于健康对照组中所见(也用点线表示)。图5E和5F说明使用心舒宁使纽约心脏病协会(NYHA)(呼吸急促)评分降低(改善)(5E)，使用心舒宁时明尼苏达心力衰竭患者生活质量问卷评分降低(=生活质量改善)(5F)。图6说明在HCM病理生理机制中能量缺陷的致病作用。发明详述本说明书实施例1中报告的研究发现a)HFnEF患者表现为静息时PCr/ATP比率显著降低，表明心肌能量“储备”受损，和b)患者运动时需要能量的主动舒张的舒张期延长(对照组缩短)，患者的心脏收缩功能衰竭也加重。这些异常一起导致运动时心博量降低。还发现HFpEF患者运动时出现变时性机能不全(chronotropic incompetence)。这些发现与实施例2报告的肥厚型心肌病(HCM)患者研究中的发现密切相关。实施例2的研究也证明药物心舒宁治疗HCM患者有效。因为HFnEF与HCM的病理生理学机制相关，本发明人根据心舒宁治疗HCM有效而可以预测该同一药物将是治疗HFnEF的有效治疗剂。在本发明的诸方面内容中，心舒宁以心舒宁盐的形式存在，优选马来酸盐。心舒宁可以点滴剂量使用，以达到有治疗作用而无毒性的血浆心舒宁水平(Kennedy JA,Kiosoglous AJ, Murphy GA，Pelle MA, Horowitz JD. “分离的大鼠心脏低流速缺血 / 重灌注期间心舒宁和羟苯甘氨酸对心肌功能和代谢的作用”，J cardiovasc Pharmacol 2000，36(6) :794-801)。一般患者的典型剂量是每日100mg-300mg，然而对于心舒宁代谢缓慢的患者更小剂量可能更适合。本发明可采用生理上可接受的制剂，如心舒宁化合物的盐。此外，可将其配制成以方便形式给药的药剂，因此本发明的范围也包括采用该药剂与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的方便形式的混合物。较佳地，所述载体应是“可接受的”，意味着与该制剂的其它组分相容并对其接受者无害。可将该制剂配制成口服、口含、胃肠道外、静脉内或直肠内给药的剂型。此外或另一种选择，可将该制剂配制成更方便的剂型，如片剂、胶囊、糖浆、酏剂或任何其他已知的口服剂型。现通过以下非限制性实施例说明本发明。实施例1评价左心室舒张和血管-心室耦联的运动相关变化，是否为左心室(LV)射血分数(HFnEF)正常(或保留)的心力衰竭患者运动能力受限的作用机制，和心脏能量受损是否是这些异常的基础。此项研究包括37名HFnEF患者和20名匹配的对照者。用多重采集门控扫描(Multiple Uptake Gated Acquisition scanning)评估静息和运动时的血管-心室耦联(VVC)及达到最大LV充盈的时间(nTTPF，LV主动舒张的一种衡量值)。用31P磁共振波谱评估心脏能量状况(PCr/ATP比值)。患者和对照者静息时的nTTPF和VVC相似。患者的心肌PCr/ATP比值低于对照组(分别为1. 57士0. 52与2. 14士0. 62 ；P = 0. 003)。患者的V02max低于对照组(分别为19±%il/kg/分钟与36士8ml/kg/分钟；P < 0. 001)。极限运动时患者的心率增加少于对照组(分别为52士 16与81 士 14bpm ；ρ < 0. 001)，亚极限运动时患者的心博出量和心输出血量的相对变化低于对照组(分别为0. 99士0. 34与1. 25士0. 47，P = 0. 04 ；1. 36士0. 45与2. 13士0. 72，P < 0. 001)。对照组运动时的nTTPF减少而患者增加(分别为-0. 03士 12秒与+0. 07士0. 11秒；P = 0. 005)。对照组运动时VVC降低而患者无变化(分别为-0. 01 士0. 15 与-0. 25士0. 19 ；ρ < 0. 001)。心率、VVC 和 nTTPF 均是 V02max的独立预测因子。方法该研究包括预期从心力衰竭诊所募集的37名患者。也研究了 20名无心脏病史或糖尿病的年龄-性别相匹配的健康对照组。给参加研究的人做的临床检查有12道心电图、肺功能试验、超声心动图、运动代谢试验、放射性核素心室造影术，小部分人作心脏MP MRS研究，以评估心脏能量状况。所有对照者的心血管检查、12道心电图和超声心动图正常。HFpEF患者按照ACC/AHA推荐的标准(1)定义i)具有心力衰竭的症状和体征，ii)射血分数> 50%,iii)无心瓣膜异常。此外还规定，患者应该有iv)运动代谢试验时其V02max低于用气体交换模式预测的年龄和性别的(V02max)的80%，表明(运动)受限为心脏原因，ν)正式肺功能试验时没有肺病的客观证据和/或运动时没有动脉(血氧含量)失饱和并且运动高峰时的呼吸储备> 15L。选择此定义是为了以强有力的证据表明患者的运动受限源于心脏而不是心脏以外的因素，这样就不会因规定存在静息时的舒张异常而仓促判断有潜在的病理生理状况，因为健康老人也常存在轻度舒张异常而HFpEF证据明确的患者通常不存在中等至严重的静息时舒张异常。排除窦性心律以外的(心律异常)患者。超声心动图检杳采用Vivid 7型号超声心动图仪和2. 5MHz探头给参与者做左侧卧位超声心动图检查。心功能的量化按欧洲超声心动图协会的规定进行O)。用非侵入性一次心博动技术测定衡量LV心肌收缩力的左心室收缩末期弹性模量(Ees) (3)。通过计算LV收缩末期压力/心博出量的比值得出衡量整个动脉树硬化度的动脉弹性模量(Ea)。数字化储存研究结果并离线分析。
31P心脏磁共振波谱成像(MRS)检杳以3-德斯拉(tesla)强度单位的MRS作体内心肌能力学检测⑷。用WiillipsAchieva 3T-扫描仪、线性偏振传感器及直径14cm的接收器31P线圈进行31P心脏磁共振波谱检查。136次平均和512份样品的回波时间为10000毫秒(ms)。通过ECG门控和设置激发延迟获得舒张期数据。扫描时间共23分钟(5)。用Java磁共振用户界面v3.0(jMRUI)进行分析。用PCr和￥^1 确定？&7^1 比值以衡量心肌能量状况(6)。缺血性心脏病和糖尿病患者(N = 7)被排除在此MRS研究之外，因为已知这些疾病患者的心肌能量状态受到损伤(7、8)。也将患禁忌症的患者排除在此MRS研究之外(N= 5)。一个患者的波谱图像由于质量差而被排除在此分析之外。3名对照者患有MRS研究的禁忌症。由一名不知道参加者临床状况的研究人员单独地分析数据。方丽牛■心帛鍋术如前人(9、10)所述，以放射性核素心室造影术评估静息时和在踏车测力器上做分级半直立运动时的LV射血分数和舒张期充盈状况。获得静息时和运动期间每阶段开始心率稳定30秒后的三分钟数据。以心率储备的50%工作负荷进行运动。用LinkMedicalMAPS软件(太阳微系统公司(Hampshire，UK))分析数据。从舒张活动-时间曲线的一阶导数，计算出左心室舒张末期以每秒钟计的左心室最大充盈速率(EDC/s)和收缩末期后按R-R间隔标准化的达到最大充盈的毫秒时间(nTTPF)。静脉抽取血液样品，称重和计数每次扫描期间的血液Y射线活性以校正物理衰减和生理性衰减，及测定相对容积的变化(11)。前人已确定在心跳速率高时这些放射核素测定舒张期充盈的有效性(12)。将所有的门控血液池扫描产生的容积按体表面积标准化，产生它们各自的指数舒张末期容积指数(EDVI)、收缩末期容积指数(ESVI)、心博(出血)量指数(SVI)和心脏指数。计算出以下指数a)动脉弹性模量指数(EaI) = ESP/SVI ；b)LV收缩末期弹性模量指数(ELVI) = ESP/ESVI ；和 c)血管-心室耦联比值(VVC) = Eal/ELVI = (1/EF)-1 (13)。运动代谢试验让所有参加者做采用标准斜坡规程的症状限制的直立跑台运动试验，同时进行呼吸气体分析(14)。统计学分析连续变量表示为平均值士 SD。用非配对Mudent ’ s t_检验Q尾)评估平均值之间的差异。用Pearson卡方检验比较绝对变量。根据双侧检验计算出所有报告的P值，P值<0.05被认为表示有统计学显著差异。用F检验测定各数据组的差异。用Pearson相关系数(r)描述变量之间的关系。该模型包括所有研究对象。单变量分析时将发现与因变量相关的受关注变量包括在逐步线性回归分析中以鉴定自变量。用SPSS(15.0版)进行统计学操作。结果以下表1-3和图1和2提供所获得的结果。图1显示与有氧运动能力(VO2Hiax)相关的变量。分图A :V02max与运动导致的nTTPF变化呈负相关。分图B :V02max与运动导致的血管-心室耦联比值呈负相关。分图C :V02max与运动导致的心率变化直接相关。实心黑圈表示HFnEF患者，空心园圈代表健康对照组。将使用β阻断剂的患者排除在该分析之外时，显著性水平相似。
在图2中，分图A显示俯卧于31P表面线圈上的HFpEF患者的MR图像，分图B显示从左心室得到的局部相应31P MR波谱图像。该共振态得自PCr和ATP的γ _、α -及β -磷酸基团共振。分图C为HFpEF患者和对照组各自的PCr/ Y -ATP比值。HFpEF患者的PCr/Y -ATP比值显著低于健康对照组，ρ = 0. 003。
权利要求
1.心舒宁或其药学上可接受的盐在治疗HfnEF中的应用。
2.如权利要求1所述的心舒宁应用，其中，所述心舒宁的形式是药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的心舒宁应用，其中，所述心舒宁的形式是马来酸盐。
4.一种治疗HfnEF的方法，包括给予需要治疗的动物有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐以治疗所述HFnEF。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述动物是哺乳动物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
7.一种治疗HFnEF的程序，包括联合使用或联合给予心舒宁与一种或多种有利于治疗HFnEF或其症状的其他化合物。
全文摘要
本发明涉及心舒宁或其药学上可接受的盐在治疗HFnEF中的应用，以及治疗HFnEF的方法，包括给予需要治疗的动物有效量的心舒宁或其药学上可接受的盐来治疗所述HFnEF。本发明还涉及治疗HFnEF的治疗程序，包括联合使用或联合给予心舒宁与一种或多种有利于治疗HFnEF或其症状的其他化合物。
文档编号A61K31/4458GK102573844SQ200980160678
公开日2012年7月11日 申请日期2009年5月20日 优先权日2009年5月20日
发明者H·阿什拉芬, M·P·弗兰尼克斯 申请人:心脏麦塔波里卡斯有限公司