装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒及其制备和使用方法

专利名称：：装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒及其制备和使用方法装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒及其制备和使用方法相关申请的交叉引用按照35U.S.C.§119(e)，本申请要求2008年9月23日提交的美国临时专利申请序列第61/099，500号的提交日期的优先权；所述申请的公开内容以引用方式并入本文。介绍有多种不同的活性剂已经并且继续开发用于治疗各种不同的病状，包括疾病和非疾病病状。对于此类申请，必须向有需要的受试者递送有效量的活性剤。已经开发出多种不同递送制剂和途径，其中这些途径可以根据活性剂的性质、要施用活性剂的受试者的特征等而变化。通常，创伤较少的递送途径耐受更佳，因此是更为有利的。一种类型的递送途径是经皮递送，其因具有微创性而备受关注。在经皮递送中，向皮肤部位施用活性剂组合物以向受试者递送活性剤。目前在使用中或在评估的许多经皮递送技术并不完全令人满意。例如，某些经皮递送技术可能破坏角质层(Sc)的完整性和/或依赖于渗透增强剂的存在，这可能引起不希望的损伤和/或刺激。此外，某些经皮递送技术可能是基于聚合物和/或脂质体的技术，这两种技术均不能真正地通过Sc递送。此外，这些技术不适于大分子量生物活性物质。因此，仍有继续开发新的经皮递送技术的需要，该技术可克服使用当前经皮递送途径所产生的ー个或多个缺点。发明概述提供了界定内部空间的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和存在于所述内部空间中的一定量的活性剤。还提供了包括所述装载活性剂的颗粒的局部递送组合物，以及制备所述颗粒和局部组合物的方法。所述颗粒及其组合物可用于各种不同的应用中，包括活性剂递送应用。附图简述图IA至2B提供用于递送本发明组合物的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的扫描电子显微镜图像。图3提供用于递送本发明组合物的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒度分布的图示。图4提供根据本发明的ー个方面的与白藜芦醇复合的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的粒度分布的图示。图5展示根据本发明的ー个方面的与白藜芦醇复合的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的微观视图。发明详述提供了界定内部空间的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和存在于所述内部空间中的一定量的活性剤。还提供了包括所述装载活性剂的颗粒的局部递送组合物，以及制备所述颗粒和局部组合物的方法。所述颗粒及其组合物可用于各种不同的应用中，包括活性剂递送应用。在进ー步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的具体实施方案，因为其可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅是描述特定的实施方案，并且不意图进行限制，因为本发明的范围仅由所附加权利要求限制。在提出数值范围时，应理解，处于该范围的上限和下限之间的、精确到下限的単位的十分之一的各中间值以及在所述范围的任何其它所述值或中间值，除非上下文另有清楚的指示，否则均涵盖在本发明之内。当在所述范围内存在任何明确被排除的界限时，这些小范围的上限和下限也可独立包含在这些较小范围内，并且也包括在本发明之内。当所述范围包括这些界限之一或二者都包括时，排除了那些被包括的界限之一或二者的范围也包括在本发明之内。某些范围在本文中用在前面加上术语“约”的数值表示。本文中使用术语“约”是为了对其后的精确数值以及接近或近似所述术语后的数值提供文字支持。在确定数值是否接近或近似具体列举的数值时，接近或近似的未列举的数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值大致等同的数值。本文中列举的方法可以所列事件的逻辑上可能的任何顺序以及事件的列举顺序进行。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。虽然在实践或测试本发明时也可以使用与本文中描述的那些类似或等效的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。本文中提到的所有出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。应注意，除非上下文另外明确地规定，否则本文中和所附权利要求中使用的単数形式“ー个”、“ー种”和“所述”包括复数个指示物。还应注意，所述权利要求可以起草为排除任何任选的要素。因此，对于使用诸如“唯一”、“仅”等与权利要求要素的叙述相关的排他性术语或使用“负面”限制而言，该叙述g在起到前提基础的作用。提供本文中讨论的出版物仅仅是为了其在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应被理解为承认本发明由于在先发明而未早于此类出版物授权。此夕卜，提供的公布日可能不同于可能需要独立地确认的实际公布日期。装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒如以上概述，本发明的方面包括装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。所述装载活性剂的颗粒是包括多孔结构的磷酸钙颗粒，如在下面更详细地描述。所述颗粒的多孔结构使得对于各颗粒而言，颗粒孔隙度界定内部空间。所述内部空间是位于所述颗粒内部的空隙区域或空间并且被构造为使其可以含有一定量的活性剤。在本发明的装载活性剂的颗粒中，一定量的活性剂存在于所述内部空间中，使得所述量的活性剂位于颗粒内部，这与存在于颗粒的外表面相反。具有一定内部量的活性的本发明的颗粒可以包括或可以不包括存在于(例如吸附于)所述颗粒的表面上的活性剤。存在于所述组合物的颗粒中的内部活性剂的量可以变化。在某些实施方案中，内部活性剂的量是包括所述内部活性剂的颗粒的2重量％或更多，例如4重量％或更多，5重量％或更多，7.5重量％或更多，10重量％或更多，15重量％或更多,包括20重量％或更多。因此，在一些情况下，存在于给定颗粒的内部空间中的活性剂的量是所述磷酸钙颗粒的10重量％或更多。所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是均匀的并且呈球形。“均匀”表示颗粒的形状基本上不变化，因此颗粒具有基本上相同的球形。“刚性”表示颗粒是硬质的，因此其不易弯曲。术语“球形”以其常规含义使用，是指其表面处于与中心基本上等距的点的圆形体。值得关注的是中值粒径是20ym或更小的磷酸钙颗粒，如10ym或更小，包括5um或更小，其中在一些情况下，中值粒径是4iim或更小，如3iim或更小，包括2ym或更小。颗粒是纳米多孔的。所谓“纳米多孔”是指颗粒的孔隙度为30%或更多，如40%或更多，包括50%或更多，其中孔隙度的范围可为30%至85%，如40%至70%，包括45%至55%,使用描述于ASTMD4284-88^StandardTestMethodforDeterminingPoreVolumeDistributionofCatalystsbyMercuryIntrusionPorosimetry的压萊孔隙度仪孔测定方案来測定。孔隙度还通过“孔隙体积(ml/g)”来描述并且在此类情况下许多孔隙度的范围为0.lml/g至2.0ml/g。在一些情况下，颗粒具有的孔隙度使得其内表面积的范围为10m2/g至150m2/g,如20m2/g至100m2/g,包括30m2/g至80m2/g,使用描述于ASTMD3663-03btandardTestMethodtorSurfaceAreaofCatalystsandCatalystCarriers的BET气体吸附表面积测定方案来測定。孔隙直径可以变化，在某些情况下范围为2至lOOnm，如5至80nm,包括10至60nm。此外，颗粒的振实密度范围可为0.2g/cm3至0.5g/cm3,如0.25g/cm3至0.45g/cm3,包括0.3g/cm3至0.4g/cm3。振实密度可以用等容测量方法通过使用标准的ASTMWK13023-NewDeterminationofTapDensityofMetallicPowders来测量。在一些情况下，所述颗粒是化学纯的。化学纯的是指所述颗粒基本上由一种类型的磷酸钙矿物质组成。在一些情况下，磷酸钙颗粒由用分子式Caltl(PO4)6(OH)2描述的磷酸钙组成。在一些情况下，颗粒是陶瓷颗粒。所谓陶瓷是指颗粒是使用包括使颗粒经受高温条件的步骤的所产生的，其中这些条件在下面说明。高温的范围可为200至1000°C，如300至900°C并且包括300至800°C。在一些实施方案中，颗粒的压缩断裂强度为20至200MPa，如50至150MPa，包括75至90MPa，使用SHIMADZUMCT-W500微压カ试验机颗粒强度测定方案，通过在400°C至900°C烧结的颗粒进行測定，如在欧洲专利EP1840661中描述。在ー些实施方案中，颗粒是生物可降解的，所谓生物可降解的是指所述颗粒在生理条件下随着时间的推移以某些方式(例如溶解)降解。因为这些实施方案的颗粒在生理条件下是生物可降解的，所以它们至少在PH为6或更小(如5.5或更小，包括5或更小)的条件下以可检测的速率溶解。本发明的递送组合物的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒可以使用任何便利的方案制备。在一个值得关注的方案中，通过喷雾干燥包括纳米磷酸钙(例如羟基磷灰石)晶体(粒度范围可为2nm至IOOnm)的浆液以产生均匀的球形纳米多孔磷酸钙颗粒，从而制备所述颗粒。随后将所得的颗粒烧结足以提供机械和化学上稳定性的刚性球体的一段时间。在该步骤中，烧结温度的范围可为200°C至1000°C范围内，如300°C至900°C并且包括300°C至800°C，持续时间的范围为I小时至10小时，如2小时至8小时并且包括3小时至6小时。如以上概述，装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒包括存在于颗粒的内部空间内的一定量的活性剂组分(由单ー类型的活性剂或两种或两种以上不同类型的活性剂制成)，如上所述。术语“活性剂”是指当与生物体(例如哺乳动物，如人)接触时产生生理结果(例如有益的或有用的结果)的任何化合物或化合物的混合物。活性剂区别于递送组合物的其它组分(如载体、稀释剂、润滑剂、粘合剂、着色剂等)。活性剂可以是能够调节活受试者的生物过程的任何分子以及其结合部分或片段。在某些实施方案中，活性剂可以是在诊断、治疗或预防疾病中使用的物质或作为药物的组分。活性剂是与活受试者中的靶标相互作用的化合物。靶标可以是许多不同类型的天然存在的结构，其中值得关注的靶标包括细胞内和胞外靶标。这些靶标可以是蛋白质、磷月旨、核酸等。活性剂可以包括一种或多种与靶标在结构上相互作用所必需的官能团，例如为疏水性、亲水性、静电或甚至共价相互作用所必需的基团，这取决于具体的活性剂及其预期靶标，其中值得关注的官能团包括参与氢键结合、疏水性-疏水性相互作用、静电相互作用等的基团，并且可以包括至少一个胺、酰胺、巯基、羰基、羟基或羧基，如官能化学基团中的至少两种。值得关注的活性剂可以包括被一个或多个以上官能团取代的环状碳或杂环结构和/或芳香族或多芳香核结构。还值得关注的作为活性剂的部分是在生物分子中发现的结构，包括肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、衍生物、结构类似物或其组合。可以筛选这些化合物以确定值得关注的那些，其中各种不同筛选方案在本领域是已知的。活性剂可以来源于天然存在的化合物或合成的化合物，其可以从多种来源中获得，包括合成或天然化合物库。例如，许多方法可用于多种有机化合物和生物分子的随机或定向合成，包括随机化寡核苷酸和寡肽的制备。或者，呈细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物库是可用的或容易产生的。此外，天然或合成产生的库和化合物可易于通过常规的化学、物理和生化方法进行修饰，并且可以用于产生组合库。已知的药理学药剂可进行定向或或随机的化学修饰(如酰化、烷基化、酯化、酰胺化等)以产生结构类似物。因此，活性剂可以从天然存在的或合成的分子库(包括通过组合方法产生的化合物库，即化合物多样性组合库)中获得。当从这些库中获得时，使用的活性剂会在对于活性的适当的筛选试验中显示出某些希望的活性。组合库以及用于产生和筛选这些库的方法在本领域是已知的并且描述于5，741，713;5，734，018;5，731，423;5，721，099;5，708，153；5，698，673;5，688，997;5，688，696;5，684，711;5，641，862;5，639，603;5，593，853；5，574，656;5，571，698;5，565，324;5，549，974;5，545，568;5，541，061;5，525，735；5，463，564;5，440，016;5，438，119;5，223，409中，这些的公开内容以引用方式并入本文。值得关注的活性剂的广泛类型包括但不限于心血管剂；疼痛缓解剂，例如镇痛药、麻醉剂、消炎剂等；神经作用剂；化学治疗(例如抗肿瘤)剂等。值得关注的活性剂包括但不限于抗生素，如氨基糖苷类，例如阿米卡星(amikacin)、阿泊拉霉素(apramycin)、阿贝卡星(arbekacin)、斑贝霉素(bambermycins)、丁苷菌素(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、双氧链霉素(dihydrostreptomycin)、福提霉素(fortimicin)、庆大霉素(gentamicin)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素(kanamycin)、小诺霉素(micronomcin)、新霉素(neomycin)、奈替霉素(netilmicin)、巴龙霉素(paromycin)>核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、壮观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、托布拉霉素(tobramycin)、丙大观霉素(trospectomycin);酰胺醇类(amphenicols)，例如叠氮氯霉素(azidamfenicol)、氯霉素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)和塞马非尼考(theimaphenicol);安沙霉素类(ansamycins)，例如利福酰胺(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素(rifamycin)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin);0-内酰胺类，例如碳头孢烯类(carbacephems)、碳青霉烯类(carbapenems)、头抱菌素类(cephalosporins)、头霉素类(cehpamycins)、单环内酰胺类(monobactams)、氧头孢烯类(oxaphems)、青霉素类(penicillins);林可酰胺类(lincosamides)，例如克林霉素(clinamycin)、林可霉素(lincomycin);大环内酯类，例如克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirthromycin)、红霉素(erythromycin)等；多肽类，例如安福霉素(amphomycin)、杆菌肽(bacitracin)、卷曲霉素(capreomycin)等；四环素类，例如阿哌环素(apicycline)、氯四环素(chlortetracycline)、氯莫环素(clomocycline)、米诺环素(minocycline)等；合成抗菌剂，如2，4_二氨基啼唳、硝基呋喃类、喹诺酮类及其类似物、磺酰胺类、砜类；抗真菌齐[|，如多烯类，例如两性霉素B(amphotericinB)、克念菌素(candicidin)、制皮菌素(dermostatin)、非律平(filipin)、制霉色基素(fungichromin)、曲古霉素(hachimycin)、哈霉素(hamycin)、鲁丝霉素(lucensomycin)、美帕曲星(mepartricin)、游霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、培西洛星(pecilocin)、培里霉素(perimycin);合成抗真菌药，如烯丙胺类，例如布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine);咪唑类，例如联苯节唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、氯登妥因(chlordantoin)、氯米达唑(chlormidazole)等，硫代氨基甲酸酯，例如托西拉酯(tolciclate)、三唑类，例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、特康唑(terconazole)；驱肠虫剂，如槟榔碱(arecoline)、绵马素(aspidin)、绵马酷(aspidinol)、双氯酷(dichlorophene)、蒽贝素(embelin)、苦苏素(kosin)、萘、氯硝柳胺(niclosamide)、石植碱(pellertierine)、奎纳克林(quinacrine)、土木香内酯(alantolactone)、阿莫卡嗪(amocarzine)、硝硫氰胺(amoscanate)、驱蛔胳(ascaridole)、节酌宁(bephenium)、双硫氰苯(bitoscanate)、四氯化碳、香序酷(carvacrol)、环苯达唑、乙胺嗪等；抗症药，如醋氨苯砜(acedapsone)、氨酷喹(amodiaquin)、蒿乙醚(arteether)、蒿甲醚(artemether)、青蒿素(artemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、阿托伐醌(atovaquone)、贝比碱(bebeerine)、黄连素(berberine)、印度当药(chirata)、氯胍(chlorguanide)、氯喹(chloroquine)、氯丙胍(chlorprogaunil)、金鸡纳霜(cinchona)、辛可尼丁(cinchonidine)、辛可宁(cinchonine)、环氯胍(cycloguanil)、龙胆苦苷(gentiopicrin)、齒泛曲林(halofantrine)、轻氯奎、盐酸甲氟喹(mefloquinehydrochloride)、3_甲基醋氨苯胖(3-methylarsacetin)、帕马奎宁(pamaquine)、抗症素(plasmocid)、伯氨喹(primaquine)、乙胺啼唳(pyrimethamine)、奎纳克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、奎宁、喹西特(quinocide)、喹啉、砷酸氢二钠；抗原虫药，如氯甲氧R丫胺(acranil)、替硝唑(tinidazole)、异丙硝唑(ipronidazole)、乙键胺(ethylstibamine)、喷他脉(pentamidine)、乙酉先胺胂(acetarsone)、醋胺硝唑(aminitrozole)、茴香霉素(anisomycin)、硝呋太尔(nifuratel)、替硝唑、苯立达唑(benzidazole)、苏拉明(suramin)；心脏保护剂，例如Zinecard(右雷佐生，dexrazoxane);血液改良剂，包括抗凝血药(例如coumadin(华法林钠，warfarinsodium)、法安明(达肝素钠，dalteparinsodium)、肝素、innohep(亭扎肝素钠，tinzaparinsodium)、lovenox(依诺肝素钠，enoxaparinsodium)、orgaran(达那肝素钠，danaparoidsodium))抗血小板剂(例如艾卡特(盐酸替罗非班，tirofibanhydrochloride)、aggrenox(阿司匹林/缓释双卩密达莫)、安归宁(盐酸阿那格雷)、ecotrin(乙酰水杨酸)、folan(依前列醇钠,epoprostenolsodium)、halfprin(肠溶包衣的阿司匹林)、integrlilin(依替巴肽，eptifibatide)、潘生丁(persantine)(双卩密达莫USP)、波立维(plavix)(硫酸氯批格雷)、pletal(西络他唑，cilostazol)、reopro(阿昔单抗，abciximab)、ticlid(盐酸噻氯匹定))、溶栓剂(activase(阿替普酶，alteplase)、retavase(瑞替普酶)、streptase(链激酶))；肾上腺素能阻断剂，如cardura(甲磺酸多沙唑嗪)、dibenzyline(盐酸酹节明)、hytrin(盐酸特拉唑嗪)、minipress(盐酸派唑嗪)、minizide(盐酸派唑嗪/多噻嗪)；肾上腺素能兴奋药，如aldocloH甲基多巴-氯噻嗪)、爱道美(甲基多巴，HCl甲基多巴酯)、aldoril(甲基多巴-双氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide))、catapres(盐酸可乐宁USP,可乐宁)、clorpres(盐酸可乐宁和氯噻酮)、combipres(盐酸可乐宁/氯噻酮)、tenex(盐酸胍法新)；α/β肾上腺素能阻断剂，如coreg(卡维地洛，carvedilol)、normodyne(盐·酸柳胺心定)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，如accupril(盐酸喹那普利，quinaprilhydrochloride)、aceon(培哚普利叔丁胺盐，perindoprilerbumine)、altace(雷米普利，ramipril)、卡托普利(captopril)、Iotensin(盐酸贝那普利，benazeprilhydrochloride)、mavik(群多普利，trandolapril)、monopril(福辛普利钠片剂)、prinivil(赖诺普利，lisinopril)、univasc(盐酸莫西普利，moexiprilhydrochloride)、vasotec(依那普利那，马来酸依那普利)、ZeStril(赖诺普利)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与钙离子通道阻断剂，如Iexxel(马来酸依那普利_非洛地平ER)、Iotrel(氨氯地平和盐酸贝那普利)、tarka(群多普利/盐酸维拉帕米ER);血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与利尿剂，如accuretic(喹那普利HCI/双氢氯噻嗪)、Iotensin(盐酸贝那普利和双氢氯噻嗪USP)、prinizide(赖诺普利-双氢氯噻嗪)uniretic(盐酸莫西普利/双氢氯噻嗪)、vaseretic(马来酸依那普利_双氢氯噻嗪)、zestoretic(赖诺普利和双氢氯噻嗪);血管紧张素II受体拮抗剂，如atacand(坎地沙坦西酯)、avapix)(伊贝沙坦)、cozaar(洛沙坦钾)、diovan(纟颜沙坦)、micardis(替米沙坦)、teveten(甲横酸依普罗沙坦)；血管紧张素II受体拮抗剂与利尿剂，如avalide(伊贝沙坦-双氢氯噻嗪)、diovan(纟颜沙坦和双氢氯噻嗪)、hyzaar(洛沙坦钾-双氢氯噻嗪)；抗心律失常药，如I类(例如脉舒律(盐酸美西律，USP)、达舒平(磷酸双异丙吡胺)、procanbicK盐酸普鲁卡因酰胺)、quinaglute(葡糖酸奎尼丁)、quinidex(硫酸奎尼丁)、奎尼丁(葡糖酸奎尼丁注射剂,USP)、rythmol(盐酸普罗帕酮)、tambocor(醋酸氟卡胺)、tonocard(妥卡尼HCI)),II类(例如betapace(索他洛尔HC1)、brevibloc(盐酸艾司洛尔)、心得安(盐酸普萘洛尔)、sectral(盐酸醋丁洛尔))，III类(例如betapace(索他洛尔HCl)、可达龙(盐酸胺碘酮)、corvert(富马酸伊布利特注射剂)、pacerone(胺碘酮HCl)、tikosyn(多非利特，dofetilide),IV类(例如calan(盐酸维拉帕米)、cardizem(地尔硫卓HCl)以及adenocard(腺苷)、Ianoxicaps(地高辛，digoxin)、拉诺辛(地高辛))；抗血脂酸，包括胆汁酸螯合剂(例如colestid(微粉化盐酸考来替泊)^elchol(盐酸考来维仑))、纤维酸衍生物(例如atromid(氯苯丁酯，clofibrate)、lopid(gemfibrozal片剂，USP)、tricor(非诺贝特胶囊，fenofibratecapsules))、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如baycol(西立伐他汀钠片剂，cerivastatinsodiumtablets)、lescol(氟伐他汀钠，fluvastatinsodium)、lipitor(阿伐他汀隹丐，atorvastatincalcium)、mevacor(洛伐他汀，Iovastatin)、pravachol(普伐他汀钠，pravastatinsodium)、zocor(辛伐他汀，simvastatin))、烟酸(例如Niaspan(烟酸缓释片剂))；β类肾上腺素阻断剂，例如betapace(索他洛尔HCl)、blocadren(马来酸噻吗洛尔，timololmaleate)、brevibloc(盐酸艾司洛尔)、cartrol(盐酸卡替洛尔，carteololhydrochloride)、inderal(盐酸普蔡洛尔)、kerlone(盐酸倍他索洛尔)、纳多洛尔(nadolol)、sectral(盐酸醋丁洛尔)、tenormin(阿替洛尔)、toprol(琥白酸美托洛尔)、zebeta(富马酸比索洛尔，bisoprololfumarate)；β类肾上腺素阻断剂与利尿剂，例如corzide(纳多洛尔和节氟噻嗪片剂)、inderide(盐酸普萘洛尔和氢氯噻嗪(hydroclorothiazide))、tenoretic(阿替洛尔和氯噻酮)、timolide(马来酸噻吗洛尔-双氢氯噻嗪)、ziac(富马酸比索洛尔和双氢氯噻嗪)；钙离子通道阻断剂，例如adalat(硝苯地平)、calan(盐酸维拉帕米)、cardene(盐酸尼卡地平，nicardipinehydrochloride)、cardizem(地尔硫卓HCl)、covera(盐酸维拉帕米)、isoptin(盐酸维拉帕米)、nimotop(尼莫地平，nimodipine)、norvasc(苯磺酸氨氯地平)、plendil(非洛地平，felodipine)、procardia(石肖苯地平，nifedipine)、sular(尼索地平，nisoldipine)、tiazac(盐酸地尔硫卓)、vascor(盐酸节普地尔，bepridilhydrochloride)、verelan(盐酸维拉帕米)；利尿剂，包括碳酸酐酶抑制剂(例如daranide(二氯磺胺))、组合利尿剂(例如aldactazide(螺内酯与双氢氯噻嗪)、dyazide(氨苯噪卩定和双氢氯噻嗪)、maxzide(氨苯噪卩定和双氢氯噻嗪)、moduretic(阿米洛利HCl-双氢氯噻嗪))、髓袢利尿药(demadex(托拉塞米，torsemide)、edecrin(利尿酸、依他尼酸钠)、呋塞米)、保钾利尿剂(aldactone(螺内酯)、dyrenium(氨苯噪卩定)、midamor(阿米洛利HCl))、噻嗪&相关利尿剂(例如diucardin(氢氟噻嗪)、diuril(氯噻嗪、氯噻嗪钠)、enduron(甲基氯噻嗪)、hydrodiuril双氢氯噻嗪)、口引达帕胺(indapamide)、microzide(双氢氯噻嗪)mykrox(美托拉宗片剂，metolazonetablets)、renese(聚噻嗪)、thalitone(氯噻酮，USP)、zaroxolyn(美托拉宗));正肌力药物，例如digitek(地高辛)、dobutrex(多巴酪丁胺，dobutamine)、Ianoxicaps(地高辛)、拉诺辛(地高辛)、primacor(乳酸米利酮，milrinonelactate);activase(重组阿替普酶)；肾上腺素氯化物(肾上腺素注射剂、USP)；demser(甲基酪氨酸)、inversine(美加明HCl)、reopro(阿昔单抗)、retavase(瑞替普酶)、streptase(链激酶)、tnkase(替奈普酶，tenecteplase);血管扩张剂，包括冠状血管扩张剂(例如imdur(单硝酸异山梨醇)、ismo(单硝酸异山梨醇)、isordil(二硝酸异山梨醇)、nitrodur(硝化甘油)、nitrolingual(硝化甘油舌喷雾剂)、nitrostat(硝化甘油片剂，USP)、sorbitrate(二硝酸异山梨醇))、周围血管扩张药&组合物(例如corlopam(甲横酸非诺多泮，fenoldopammesylate)、fiolan(依前列醇钠)、primacor(乳酸米利酮))，血管加压剂，例如aramine(重酒石酸间轻胺)、epipen(EpiPenO.3mg品牌肾上腺素自动注射器、EpiPenJr.O.15mg品牌肾上腺素自动注射器)、proamatine(盐酸米多君，midodrinehydrochloride)等。精神性药剂，如⑴中枢神经系统镇静剂，例如全身麻醉药(巴比妥酸盐、苯二氮卓、类固醇、环己酮衍生物和杂剂)、镇静催眠药(苯二氮卓、巴比妥盐、哌啶酮和三酮、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯、醛和衍生物、酰胺、非环酰脲、苯丙氮卓和相关药物、吩噻嗪等)、中央随意肌弹性改良药物(抗惊厥剂，如乙内酰脲、巴比妥酸盐、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰基酰脲、戊二酰亚胺、苯二氮卓、仲醇和叔醇、二苯丙氮卓衍生物、丙戊酸和衍生物、GABA类似物等)、镇痛剂(吗啡和衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2，6-甲烷-3-苯唑卡因衍生物、二苯基丙胺和电子排列体、水杨酸盐、对-氨基苯酚衍生物、5-吡唑酮衍生物、酰基乙酸衍生物、芬那酸和电子排列体等)和止呕剂(抗胆碱能药、抗组胺药、抗多巴胺药等)，⑵中枢神经系统兴奋药、例如兴奋药(呼吸刺激剂、惊厥兴奋药、精神刺激药)、麻醉药拮抗药(吗啡衍生物、东S粟碱衍生物、2,6-甲烧-3-苯并B,惡嗪(benzoxacine)衍生物、吗啡喃衍生物)促智药，(3)精神性药剂，例如抗焦虑镇静剂(苯二氮卓、丙二醇氨基甲酸酯)抗精神病药(吩噻嗪衍生物、硫代黄嘌呤衍生物、其它三环化合物、丁酰苯衍生物和电子排列体、二苯基丁胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等)、抗抑郁剂(三环化合物、MAO抑制剂等)，(4)呼吸道药物，例如中枢性止咳药(罂粟碱和其衍生物)；药效剂，如(I)周围神经系统药物，例如局部麻醉剂(酯衍生物、酰胺衍生物)，(2)作用于突触或神经效应器接合部位的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻断剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能剂、抗肾上腺素能剂，(3)平滑肌活性药物，例如解痉药(抗胆碱能药、向肌性解痉药)、血管扩张剂、平滑肌兴奋药，(4)组胺和抗组胺药，例如组胺和其衍生物(倍他唑(betazole))、抗组胺药(Hl-拮抗剂、H2-拮抗剂)、组胺代谢药物，(5)心血管药物，例如强心剂(植物提取物、丁烯酸内酯、戊二烯酸内酯、来自格木物种的生物碱、离子载体(ionophore)、-肾上腺素能受体兴奋药等)、抗心律失常药物、抗高血压剂、抗血脂剂(降固醇酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸和衍生物)、抗静脉曲张药物、止血药，(6)血液和造血系统药物，例如抗贫血药、凝血药(止血剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、血液蛋白质和其部分)，(7)胃肠道药物，例如消化剂(健胃剂、利胆药)、抗溃疡药物、止泻剂，(8)局部作用药物；化学治疗剂，如(I)抗感染剂，例如杀外寄生物药(氯化烃、除虫菊素、硫化化合物)、驱肠虫剂、抗原虫剂、抗痕剂、抗阿米巴剂、抗利什曼原虫药(antileiscmanialdrugs)、抗滴虫剂、抗锥虫剂、磺酰胺、抗分支杆菌药、抗病毒化学治疗剂等，和(2)细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，如烷化剂，例如盐酸氮芥(氮芥，Mustargen,HN2)、环磷酰胺(Cytovan,Endoxana)、异环磷酰胺(IFEX)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、美法仑(Melphalan)(苯基丙氨酸氮芥、L-sarcolysin、Alkeran、L-PAM)、白消安(Myleran)、噻替派(三亚乙基硫代磷酰胺)、卡莫司汀(BiCNU、BCNU)、洛莫司汀(CeeNU、CCNU)、链佐星(Zanosar)等；植物碱,例如长春新碱(Oncovin)、长春花碱(Velban,Velbe)、紫杉醇(Taxol)等；抗代谢剂，例如甲氨蝶呤(MTX)、巯嘌呤(Purinethol、6-MP)、硫鸟嘌呤(6-TG)、氟尿卩密唳(5-FU)、阿糖胞苷(Cytosar-U,Ara-C)、阿扎胞苷(Mylosar,5-AZA)等；抗生素，例如更生霉素(放线菌素D,Cosmegen)、多柔比星(Adriamycin)、柔红霉素(duanomycin,Cerubidine)、伊达比星(Idamycin)、博莱霉素(Blenoxane)、普卡霉素(Mithramycin,Mithracin)、丝裂霉素(Mutamycin)等，和其它抗细胞增殖剂，例如轻基脲(Hydrea)、丙卡巴餅(Mutalane)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、顺钼(Platinol)卡钼(Paraplatin)、门冬酉先胺酶(Elspar)、依托泊苷(VePesid、VP-16-213)、Amsarcrine(AMSA，m-AMSA)、米托坦(Lysodren)、米托蒽醌(Novatrone)等。值得关注的的药物化合物也列于Goodman&Gilman's，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第九版)(Goodman等著)(McGraw-Hill)(1996)；和2001Physician^sDeskReference。活性剂的特定类型和实例包括但不限于在下表中出现的那些·治疗类型药理学分类结构实例镇痛药阿片类镇痛药包括药物如吗啡(Morphine)、派替唆(Meperidine)和丙氧芬(Propoxyphene)非阿片类镇痛药包括药物如水杨酸钠、二氟尼柳(Difhmisal)、对氨基苯酚衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物和苯基丙酸衍生物麻醉剂抗菌药P-内酰胺、头孢菌素P-内酰胺、青霉素P-内酰胺、其它包括药物如氯碳头孢大环内酯类喹诺酮类磺酰胺类四环素类抗菌药，其它包括药物如甲氧节唆(Trimethoprim)、万古霉素(Vancomycin)、林可霉素(Lincomycin)、氯林可霉素、呋喃唑酮、硝化呋喃托英、利奈唑胺、杆菌肽、氯霉素、达托霉素、磷霉素、乌洛托品、甲硝哒唑、莫匹罗星、利福昔明、壮观霉素抗惊厥药钙通道调节剂包括药物如硝苯地平γ-氣基丁酸包括药物如氯硝西泮(Clonazepam)、地西泮(Diazepam)(GABA)增强和苯巴比妥(Phenobarbital)剂谷氨酸还原剂钠通道抑制剂抗痴呆剂胆碱酯酶抑制剂谷氨酸通路调节剂抗痴呆剂，其它包括药物如甲磺酸双氢麦角胺抗抑郁剂单胺氧化酶(A型)抑制剂再摄取抑制剂抗抑郁剂，其它包括药物如Bupropion、马普替林(Maprotiline)、米氮平(Mirtazapine)、曲挫酮(Trazodone)止呕剂抗真菌药包括药物如两性霉素B和酮康唑抗痛风剂抗炎药糖皮质激素参见用于类似/相关疗法的肾上腺药理学的种类非甾体抗炎药物参见用于类似/相关疗法的非阿片镇痛剂药理学的种类(NSAID)抗偏头痛剂抑制症状参见用于类似/相关疗法的镇痛剂治疗类型(Abortive)预防性参见用于类似/相关疗法的自主神经系统剂和心血管剂治疗类型抗分支杆菌抗结核包括药物如异烟肼、吡哆醇和环丝氨酸剂抗分支杆菌剂，包括药物如氯苯吩嗪、氨苯讽、利福布汀(Rifabutin)其它抗肿瘤药烷化剂包括药物如苯丁酸氮芥、噻替派、白消安、达卡巴嗪和卡莫司汀抗代谢剂包括药物如甲氨蝶呤、阿糖胞苷和巯嘌呤免疫调节剂和疫包括生物技术药物如各种单克隆抗体、细胞因子、干扰素和苗白细胞介素分子靶标抑制剂包括药物如疫苗、反义和基因治疗核苷类似物包括药物如dldC和AZT防护剂包括生物技术药物如疫苗拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药，其它包括药物如卡铂、顺钼、奥沙利铂抗寄生虫药驱肠虫剂包括药物如甲苯咪唑(Mebendazole)、双羟萘酸噻嘧啶(PyrantelPamoate)、硫氯粉(Bithionol)和巴龙霉素(Paromomycin)抗原虫药包括药物如氯喹(Chloroquine)、乙胺嘧啶、甲硝哒唑、呋喃唑酮、米拉索普、苏拉明和四环素杀風剂/抗挤螨剂包括药物如克罗他米通(Crotamiton)、林丹(Lindane)、苯甲酸苄酯和硫磺抗帕金森剂儿茶酚-O-甲基·转移酶(COMT)抑制剂多巴胺激动剂包括药物如左旋多巴和Deprenyl抗帕金森剂，其包括药物如苯扎托品、比哌立登(Biperidin)、溴麦角环肽它(Bromocriptine)、苯海拉明(Diphenhydramine)、丙环定(Procydidine)、司来吉兰(Selegiline)、苯海索(Trihexyphenidyl)抗精神病药非吩噻嗪包括药物如氯普噻吨(Chlorprothixene)和氨讽噻吨(Thiothixene)非吩噻嗪/非典型包括药物如氟呢徒醇(Haloperidol)、莫林酮(Molindone)的和洛沙平(Loxapine)吩噻嘆包括药物如氟奋乃静(Fluphenazine)抗病毒剂抗巨细胞病毒包括生物技术药物如疫苗(CMV)剂抗疱疹病毒剂包括生物技术药物如疫苗和重组蛋白质抗人免疫缺陷病毒(HIV)剂，融合抑制剂抗HIV剂，非核苷逆转录酶抑制剂抗HIV剂，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂抗HIV剂，蛋白酶抑制剂抗流感剂包括生物技术药物如疫苗、Flumist和胸苷激酶抑制剂抗病毒剂，其它包括药物如阿德福韦(Adefovir)和利巴韦林(Ribavirin)抗焦虑药抗抑郁剂抗焦虑药，其它包括药物如丁螺环酮和甲丙氨酯自主神经剂抗副交感神经药拟副交感神经药交感神经阻滞药参见用于类似/相关疗法的心血管剂和泌尿生殖剂治疗类型拟交感神经药参见用于类似/相关疗法的心血管剂治疗类型双极性剂CBipolarAgents)血糖调节剂抗低血糖药物低血糖症，口服胰岛素血液制品/抗凝血剂包括药物如醋氨酚、香豆素衍生物、阿司匹林、肝素和茚满调节剂/容二酮衍生物量扩张剂血液形成产品凝血剂血小板凝聚抑制剂心血管剂α-肾上腺素能激参见用于类似/相关疗法的自主神经剂治疗类型动剂α·类肾上腺素阻包括药物如甲磺酸酚妥拉明(PhenolaniiiieMesylate)和派断剂唑嗪HCl抗心律失常药包括药物如溴苄铵、洋地黄、奎尼丁和阿托品P-类肾上腺素阻包括药物如阿替洛尔和相关化合物断剂钙通道阻断剂包括药物如硝苯地平直接心脏正肌力剂(DirectCardiacInotropics)利尿剂包括药物如呋塞米和螺内酯血脂异常剂肾素-血管紧张包括药物如卡托普利和醋酸肌丙抗增压素素-醛固酮系统抑制剂血管扩张剂包括药物如硝普钠、硝化甘油中枢神安非他明经系统剂非安非他明牙齿和包括药物如CHG口服剂皮肤剂皮肤麻醉剂包括药物如利多卡因、地布卡因和地哌冬(Diperodon)皮肤抗菌药包括药物如杆菌肽、氯四环素和红霉素皮肤抗真菌药包括药物如卤普罗近(Haloprogin)、托萘酷(Tolnaftate)、咪挫和多稀类抗生素皮肤抗炎药包括药物如氢化可的松、安西缩松(Amcinonide)和地奈德(Desonide)皮肤止痒剂包括药物如苯佐卡因、利多卡因、普莫卡因(Pramoxine)、苯海拉明和氢化可的松皮肤抗病毒剂逆转录酶的HIV-抑制剂(核苷类似物、非核苷类似物和核苷酸类似物)、病毒组装抑制剂(蛋白酶抑制剂)、融合抑制剂、疱疹病毒-核苷类似物(阿昔洛韦(Acyclovir)、伐昔洛韦(Valacyclovir)、泛昔洛韦(Famciclovir)和喷昔洛韦(Penciclovir))、干扰素α和咪喹莫特(Imiquimod)皮肤角质层分离包括药物如脲和水杨酸药皮肤有丝分裂抑包括药物如长春花碱和长春新碱制剂皮肤光化疗剂包括药物如氢醌和三甲沙林皮肤类视黄醇包括药物如维甲酸(Tretinoin)皮肤Tar衍生物包括药物如蒽醌衍生物(Anthralin)皮肤维生素D类包括药物如钙三醇和卡泊三醇(Calcipotriol)似物皮肤伤口护理剂包括药物如胶原酶、蛋白水解酶和Dextranomers皮肤AiUiaciie包括药物如过氧化苯甲酰和水杨酸皮肤UVA/UVB包括活性剂如3_苯亚甲基_梅脑、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、Block水杨酸辛酯、胡莫柳酯、辛基甲基PABA、甲氧基肉桂酸辛酷、奥克立林(Octocrylene)、经苯甲酮(Oxybenzone)、邻氨基苯甲薄荷酸、二氧化钛、氧化锌、阿伏苯宗(Avobenzone)灭菌剂/代醇灭菌剂替物酶代替物/调节剂肠胃病药解痉药，胃肠组胺2CH2)阻包括药物如西咪替丁(Cimetidine)和雷尼替丁(Ranitidine)断剂肠易激综合征剂保护剂质子泵抑制剂肠胃病药，其它包括药物如司维拉姆(Sevelamer)、UrsodioK反义、疫苗和Mab和其片段泌尿生殖剂解痉药，尿道良性前列腺肥大参见用于类似/相关疗法的自主神经系统剂和心血管剂治疗剂类型阳痿剂前列腺素参见用于类似/相关疗法的激素剂、兴奋药/代替物/调节治疗类型激素剂、兴肾上腺参见用于类似/相关疗法的抗炎治疗类型奋药/代替物/调节剂甲状旁腺/代谢骨病剂垂体前列腺素参见用于类似/相关疗法的泌尿生殖剂的治疗类型性激素/调节剂甲状腺包括药物如左旋甲状腺素钠和甲硫咪唑激素剂、抑肾上腺制剂垂体包括生物技术药物如hGH性激素/调节剂包括生物技术药物如雌二醇甲状腺免疫剂免疫兴奋药包括生物技术药物如各种单克隆抗体、干扰素和白细胞介素免疫抑制剂包括生物技术药物如各种单克隆抗体、干扰素和白细胞介素免疫调节剂包括生物技术药物如各种单克隆抗体、干扰素和白细胞介素炎性肠病剂糖皮质激素参见用于类似/相关疗法的激素剂、兴奋药/代替物/调节治疗类型水杨酸酯磺酰胺类参见用于类似/相关疗法的抗菌药治疗类型眼用剂眼用抗过敏剂包括药物如Cromolyn眼用抗菌药包括药物如杆菌肽、氯霉素、红霉素和硫酸多粘菌素B眼用抗真菌药包括药物如两性霉素B、霉康唑、纳他霉素(Natamycin)和制霉菌素(Nystatin)眼用抗青光眼剂包括药物如毛果芸香碱HC1、卡巴胆碱、水杨酸毒扁豆碱、异氟磷(Isoflurophate)和乙酰唑胺(乙酰哇胺)眼用抗炎药包括药物如氢化可的松、地塞米松(Dexamethasone)和甲羟孕酮眼用抗病毒剂包括药物如碘苷、曲氟胸苷(Trifluridine)、反义和阿糖腺苷眼用剂，其它包括药物如福米韦生CFormivirsen)耳用剂耳用抗菌药包括药物如氯霉素、硫酸新霉素和多粘菌素耳用抗炎药呼吸道剂抗组胺药抗白三烯剂支气管扩张药，抗胆碱能药支气管扩张药，包括药物如皮质类留醇衍生物抗炎药支气管扩张药，磷酸二酯酶2抑制剂(黄嘌呤)支气管扩张药，包括药物如沙丁胺醇、特布他林(Terbutaline)和异丙肾拟交感神经药上腺素肥大细胞稳定剂包括药物如色甘酸钠粘液溶解剂呼吸道剂，其它包括药物如α-l-蛋白酶抑制因子，人；苯佐那酯(Benzonatate)；狐芬那辛(Guaifenesin)；碘化甘油；碘化钾；四氢唑啉镇静剂/催眠剂骨骼肌松弛包括药物如卡立普多(Carisoprodo丨)、氯苯甘油醚氨基甲药酸酯、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)和环苯扎林HCl治疗营养剂电解质/矿物质/矿物质/电解质维生素毒理学剂阿片拮抗剂值得关注的特定的化合物还包括但不限于抗肿瘤剂，如美国专利号5880161、5877206、5786344、5760041、5753668、5698529、5684004、5665715、5654484、5624924、5618813、5610292、5597831、5530026、5525633、5525606、5512678、5508277、5463181、5409893、5358952、5318965、5223503、5214068、5196424、5109024、5106996、5101072、5077404、5071848、5066493、5019390、4996229、4996206、4970318、4968800、4962114、4927828、4892887、4889859、4886790、4882334、4882333、4871746、4863955、4849563、4845216、4833145、4824955、4785085、476925、4684747、4618685、4611066、4550187、4550186、4544501、4541956、4532327、4490540、4399283、4391982、4383994、4294763、4283394、4246411、4214089、4150231、4147798、4056673,4029661,4012448中公开的那些；精神药理药剂/影响精神剂，如美国专利号5192799、5036070、4778800、4753951、4590180、4690930、4645773、4427694、4424202、4440781、5686482、5478828、5461062、5387593、5387586、5256664、5192799、5120733、5036070、4977167、4904663、4788188、4778800、4753951、4690930、4645773、4631285、4617314、4613600、4590180、4560684、4548938、4529727、4459306、4443451、4440781、4427694、4424202、4397853、4358451、4324787、4314081、4313896、4294828、4277476、4267328、4264499、4231930、4194009、4188388、4148796、4128717、4062858、4031226、4020072、4018895、4018779、4013672、3994898、3968125、3939152、3928356、3880834、3668210中公开的那些；心血管剂，如美国专利号4966967、5661129、5552411、5332737、5389675、5198449、5079247、4966967、4874760、4954526、5051423、4888335、4853391、4906634、4775757、4727072,4542160,4522949,4524151,4525479,4474804,4520026,4520026,5869478,5859239、5837702、5807889、5731322、5726171、5723457、5705523、5696111、5691332、5679672、5661129、5654294、5646276、5637586、5631251、5612370、5612323、5574037、5563170、5552411、5552397、5547966、5482925、5457118、5414017、5414013、5401758、5393771、5362902、5332737、5310731、5260444、5223516、5217958、5208245、5202330、5198449、5189036、5185362、5140031、5128349、5116861、5079247、5070099、5061813、5055466、5051423、5036065、5026712、5011931、5006542、4981843、4977144、4971984、4966967、4959383、4954526、4952692、4939137、4906634、4889866、4888335、4883872、4883811,4847379,4835157,4824831,4780538,4775757,4774239,4771047,4769371,4767756、4762837、4753946、4752616、4749715、4738978、4735962、4734426、4734425、4734424、4730052、4727072、4721796、4707550、4704382、4703120、4681970、46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,4670541,4737493,4622326,4536512,4719231,4533671,4552866,4539312,4569942、4681879、4511724、4556672、4721712、4474806、4595686、4440779、4434175、4608374,4395402,4400534,4374139,4361583,4252816,4251530,5874459,5688825,5554789、5455230、5438064、5298522、5216165、5204365、5030639、5017578、5008264、4994450、4980365、4906655、4847290、4844907、4794110、4791129、4774256、4749792、4737493、4721712、4719231、4681879、4670541、4667039、4658037、4634708、4623648、4622326、4608374、4595686、4594188、4569942、4556672、4552866、4539312、4536512、4533671、4511724、4440779、4434175、4400534、4395402、4391827、4374139、4361583、4322420、4306097、4252816、4251530、4244955、4232018、4209520、4164514、4147872、4133819、4124713、4117012、4064272、4022836、3966944中公开的那些；胆碱能剂，如美国专利号5219872、5219873、5073560、5073560、5346911、5424301、5073560,5219872,4900748,4786648,4798841,4782071,4710508,5482938,5464842,5378723、5346911、5318978、5219873、5219872、5084281、5073560、5002955、4988710、4900748、4798841、4786648、4782071、4745123、4710508中公开的那些；肾上腺素能剂，如美国专利号5091528、5091528、4835157、5708015、5594027、5580892、5576332、5510376、5482961、5334601、5202347、5135926、5116867、5091528、5017618、4835157、4829086、4579867、4568679、4469690、4395559、4381309、4363808、4343800、4329289、4314943、4311708、4304721、4296117、4285873、4281189、4278608、4247710,4145550,4145425,4139535,4082843,4011321,4001421,3982010,3940407,3852468,3832470中公开的那些；抗组胺剂，如美国专利号5874479、5863938、5856364、5770612、5702688、5674912、5663208、5658957、5652274、5648380、5646190、5641814、5633285、5614561、5602183、4923892、4782058、4393210、4180583、3965257、3946022、3931197中公开的那些；类固醇剂，如美国专利号5863538、5855907、5855866、5780592、5776427、5651987、5346887、5256408、5252319、5209926、4996335、4927807、4910192、4710495、4049805、4004005、3670079、3608076、5892028、5888995、5883087、5880115、5869475、5866558、5861390、5861388、5854235、5837698、5834452、5830886、5792758、5792757、5763361、5744462、5741787、5741786、5733899、5731345、5723638、5721226、5712264、5712263、5710144、5707984、5705494、5700793、5698720、5698545、5696106、5677293、5674861、5661141、5656621、5646136、5637691、5616574、5614514、5604215、5604213、5599807、5585482、5565588、5563259、5563131、5561124、5556845、5547949、5536714、5527806、5506354、5506221、5494907、5491136、5478956、5426179、5422262、5391776、5382661、5380841、5380840、5380839、5373095、5371078、5352809、5344827、5344826、5338837、5336686、5292906、5292878、5281587、5272140、5244886、5236912、5232915、5219879、5218109、5215972、5212166、5206415、5194602、5166201、5166055、5126488、5116829、5108996、5099037、5096892、5093502、5086047、5084450、5082835、5081114、5053404、5041433、5041432、5034548、5032586、5026882、4996335、4975537、4970205、4954446、4950428、4946834、4937237、4921846、4920099、4910226、4900725、4892867、4888336、4885280、4882322、4882319、4882315、4874855、4868167、4865767、4861875、4861765、4861763、4847014、4774236、4753932、4711856、4710495、4701450、4701449、4689410、4680290、4670551、4664850、4659516、4647410、4634695、4634693、4588530、4567000、4560557、4558041、4552871、4552868、4541956、4519946、4515787、4512986、4502989、4495102中公开的那些；这些的公开内容以引用方式并入本文。还值得关注的是在2009年5月6日提交的美国申请第61/276，057号的附录A中列出的那些活性剂；其公开内容以引用方式并入本文。在某些实施方案中，所述药剂是白藜芦醇活性剂。白藜芦醇活性剂表示由以下式描述的白藜芦醇(即反式-3，5，4’_芪烯；3，4’，5_芪三醇；反式-白藜芦醇；(E)-5-(对-羟基苯乙烯基)间苯二酹)权利要求1.一种均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其包含界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂。2.根据权利要求I所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中存在于所述内部空间中的活性剂的量是所述磷酸钙颗粒的10重量％或更多。3.根据权利要求I所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。4.根据权利要求I所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒被加工成穿透人皮肤的尺寸。5.根据权利要求4所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有在I至10范围内的直径。6.根据权利要求5所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有2um或更小的直径。7.根据权利要求I所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸I丐颗粒包含在2nm至IOOnm尺寸范围的孔。8.根据权利要求I所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述活性剂至多微溶于水。9.根据权利要求I所述的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒经包衣。10.一种包含均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的组合物，所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒包含界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂。11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物是液体并且包含存在于非水溶剂中的所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。12.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物是干燥粉末。13.一种局部组合物，其包含包含界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒；和局部递送媒介物。14.根据权利要求I所述的局部组合物，其中所述局部递送媒介物是含水局部递送媒介物。15.—种方法,其包括(a)在非水溶剂存在下，在足以使所述活性剂进入所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒内部空间以产生装载活性剂的均勻、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的条件下混合包含界定内部空间的多孔结构的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒；和活性剂；和(b)将所述非水溶剂与所述装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒分离。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法包括用非水溶剂预润湿所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒以除去存在于所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒内部的气体。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和活性剂在所述非水溶剂存在下于压力下混合。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述非水溶剂是有机溶剂。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述有机溶剂包含有机共溶剂。20.根据权利要求15所述的方法，其中通过蒸发所述非水溶剂使所述非水溶剂与所述装载活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒分离。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述蒸发在负压下进行。22.一种根据权利要求15所述的方法产生的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的组合物。23.一种向受试者递送活性剂的方法，所述方法包括将包含(a)包含界定内部空间的多孔结构和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒；和(b)局部递送媒介物；的局部组合物施用于所述受试者的局部区域，以向所述受试者递送所述活性剂。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述局部位置是角质化的皮肤表面。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述局部位置是粘膜位置。全文摘要本发明提供了界定内部空间的均匀、刚性、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和存在于所述内部空间中的一定量的活性剂。还提供了包括装载活性剂的颗粒的局部递送组合物，以及制备所述颗粒和局部组合物的方法。所述颗粒及其组合物可用于各种不同的应用中，包括活性剂递送应用。文档编号A61K31/05GK102802610SQ200980162552公开日2012年11月28日申请日期2009年9月23日优先权日2009年9月23日发明者小川哲朗,山本晃申请人:实验室护肤股份有限公司