专利名称：一种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法及其应用的制作方法
一种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法及其应用
技术领域：
本发明涉及一种抗球虫兽药，特别涉及一种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方
法及其应用。背景技术：
鸡球虫病是养禽业中重要的常见的一种疾病，它对养鸡生产的危害十分严重，据统计，我国每年用于防治鸡球虫病的药费达数亿元人民币，占鸡病全部防治费用的近三分之一。球虫病流行的鸡群生长严重滞后，而且随之诱发其他疾病，如大肠杆菌病、支原体病等。早在40年代，人们就发现磺胺类药物可用于防治球虫病，之后又陆续发现其他药物如呋喃类、生物碱类、离子载体类等药物都能用来防治球虫病。已报道的抗球虫药达50多种，其中一些药物由于毒性太大或疗效不佳而被淘汰，目前仍在生产中应用的抗球虫药有20余种，然而多数抗球虫药物在推广使用数年后即出现了耐药性问题。 乙氧酰胺苯甲酯为氨丙啉等抗球虫药的增效剂，多与氨丙啉、磺胺喹噁啉等配成预混剂广泛用于临床。目前，市场上的处方有盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯(125 : 8)预
混剂，盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉(ioo : 6 : 50)，尼卡巴嗪-乙氧酰胺苯
甲酯(125 : 8)预混剂，由于药物相互作用，扩大了球虫范围，延缓了耐药性的产生，在禽球
虫病的防治方面发挥了巨大的作用。鸡只发病后，采食量常常后下降，使用预混剂，因采食量下降药物很难达到有效浓度，而且对于大多数中、小型养殖场，无药物混匀能力，使药物在饲料中不能均匀混合，从而影响药效的发挥。
乙氧酰胺苯甲酯目前应用最广的剂型主要是是预混剂，由于其难溶于水，溶出度
较低，导致生物利用度差，药物难以达到治疗所需的血药浓度。环糊精能有效地增加一些水溶性相对较低的药物在水中的溶解度和稳定性，提高药物的稳定性和生物利用度等。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法及其应用，
利用包合技术有效增加乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案； —种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，将乙氧酰胺苯甲酯与P-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物按重量比为l : 10 65，采用超声或加热搅拌的方法制备成包合物，制备成的包合物可直接用于液体或固体抗球虫药物的制备；具体的水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法如下 1)、取乙氧酰胺苯甲酯1. 6g 16g用1. 5 3倍量乙醇溶解； 2)、取乙氧酰胺苯甲酯10 65倍量的13 -环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物
加3 6倍量水制备13 -环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物水溶液； 3)、将步骤1搅拌的同时缓慢加入到13 _环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物水
溶液中，超声处理60min或6(TC加热搅拌均匀，减压浓縮至精稠状后，冷藏静置12h以上后滤过，滤饼40 6(TC干燥，即可获取所述水溶性乙氧酰胺苯甲酯。
所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其中所述的e-环糊精衍生物，
包括羟丙基_ P _环糊精、羟乙基_ P _环糊精、二羟丙基_ P _环糊精；水溶性环糊精聚合物 包括a-环糊精聚合物、P-环糊精聚合物或Y-环糊精聚合物；其中优选羟丙基-e-环 糊精。 所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，在溶解乙氧酰胺苯甲酯时加入聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)水溶性高聚物，用量为l-3g/L。
所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用； 所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，所述水溶性乙氧酰胺苯甲酯可直接与 其它抗球虫药物制备成口服固体、液体剂型。 所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，其中制备口服液体、固体制剂时，在与 其它抗球虫药物联用时重量比为乙氧酰胺苯甲酯其它抗球虫药物=1 : 15 35。
所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，所述的其它抗球虫类成分包括盐酸氨 丙啉、磺胺喹噁啉或尼卡巴嗪中的一种或两种。 所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，制备的口服液体制剂推荐剂量禽1L 水口服液lml、lL水或lkg饲料可溶性粉lg。 需要说明的是本发明所述e-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物是水溶性药 用辅料，利用e-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物对乙氧酰胺苯甲酯进行包合，提高 了乙氧酰胺苯甲酯的水溶性，使乙氧酰胺苯甲酯以包合物的形式直接应用于液体、固体剂 型，解决了乙氧酰胺苯甲酯水溶性低、不能直接应用于液体剂型的缺陷。
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果 本发明制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯方法简单，易于操作，经环糊精包合后的乙氧 酰胺苯甲酯易溶于水，混饮时分散均匀，利于动物的吸收。
具体实施方式
实施例1水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备 1)取羟丙基-e-环糊精160g加水6倍量，搅拌均匀，制备羟丙基-!3-环糊精水 溶液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯16g加聚乙烯吡咯烷酮0. 125g及25ml乙醇溶解；
3)将2)搅拌的同时缓慢加入到羟丙基-!3-环糊精水溶液中，超声处理60min，减 压浓縮至粘稠状后，冷藏静置12h后滤过，滤饼6(TC干燥，即得。测得收率91. 1%，包封率 为94. 2%。 实施例2水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备 1)取羟丙基_ |3 _环糊精160g加水3倍量，搅拌均匀，制备羟丙基_ 13 _环糊精水 溶液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯8g用20ml乙醇溶解； 3)将2)搅拌的同时缓慢加入到羟丙基-e-环糊精水溶液中，6(TC加热搅拌处理 2小时，减压浓縮至粘稠状后，冷藏静置16h后滤过，滤饼6(TC干燥，即得。测得收率93.5X， 包封率为95. 0%。
4
实施例3水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备 1)取P-环糊精聚合物520g加水3倍量，搅拌均匀，制备e-环糊精聚合物水溶 液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯8g用20ml乙醇溶解； 3)将2)搅拌的同时缓慢加入到13 _环糊精聚合物水溶液中，601:加热搅拌处理4 小时，减压浓縮至粘稠状后，冷藏静置12h后滤过，滤饼6(TC干燥，即得。测得收率90. 4% ， 包封率为92. 7% 。 实施例4水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备 1)取羟丙基-13 -环糊精80g加水3倍量，搅拌均匀，制备羟丙基_ 13 _环糊精水溶 液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯8g加聚乙烯吡咯烷酮0. 025g及25ml乙醇溶解； 3)将2)搅拌的同时缓慢加入到羟丙基-e-环糊精水溶液中，6(TC加热搅拌处理
6小时，减压浓縮至粘稠状后，冷藏静置12h后滤过，滤饼5(TC干燥，即得。测得收率88.3X，
包封率为90. 2% 。 实施例5水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备 1)取a-环糊精聚合物80g加水5倍量，搅拌均匀，制备a -环糊精聚合物水溶 液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯1. 6g用5ml乙醇溶解； 3)将2)搅拌的同时缓慢加入到a-环糊精聚合物水溶液中，超声处理60min，减 压浓縮至粘稠状后，冷藏静置12h后滤过，滤饼6(TC干燥，即得。测得收率86.8%，包封率 为87. 4%。 实施例6水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备 1)取羟丙基-e-环糊精160g加水4倍量，搅拌均匀，制备羟丙基-!3-环糊精水 溶液； 2)取乙氧酰胺苯甲酯16g用30ml乙醇溶解； 3)将2)搅拌的同时缓慢加入到羟丙基-!3-环糊精水溶液中，超声处理30min，减 压浓縮至粘稠状后，冷藏静置12h后滤过，滤饼6(TC干燥，即得。测得收率86. 1%包封率为 88. 3%。 实施例7乙氧酰胺苯甲酯、盐酸氨丙啉口服液 取实施例1制备的水溶性乙氧酰胺苯甲酯40. 6g(含乙氧酰胺苯甲酯4g)，盐酸氨
丙啉62. 5g、 EDTA-2Na 0. 05g，加纯化水至500ml，混匀，滤过，即得。 实施例8乙氧酰胺苯甲酯、盐酸氨丙啉、磺胺喹噁啉可溶性粉 取实施例1制备的水溶性乙氧酰胺苯甲酯25. 4g(含乙氧酰胺苯甲酯2. 5g)、磺胺
喹噁啉30g、盐酸氨丙啉50g，加乳糖至500g，混合均匀，过80目筛，即得。 实施例8溶解性对比试验 根据《中华人民共和国兽药典》(2005版，一部)进行溶解度测定。
试验条件 试验样品样品1 :按照实施例l制备的水溶性乙氧酰胺苯甲酯500g ;样品2 :乙氧 酰胺苯甲酯原料药[OO53]试验仪器及溶剂200ml烧杯、磁力搅拌器
试验环境25。C 试验地点河南省兽药工程技术研究中心 试验过程取纯化水100ml置于200ml烧杯，取过量的药物样品加入到纯化水中，
置于磁力搅拌器上搅拌，在25t:温度，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和，测定
药物溶液浓度即得。 表1溶解性试验结果
样品溶解度g/1000ml (以溶解乙氧酰胺苯甲酯的量计)
样品15. 1
样品20. 056 从表1可以看出，利用本发明制备的水溶性乙氧酰胺苯甲酯其溶解度较乙氧酰胺苯甲酯原料药提高了91. l倍。
权利要求
一种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征是将乙氧酰胺苯甲酯与β-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物按重量比为1∶10～65，采用超声或加热搅拌的方法制备成包合物，制备成的包合物可直接用于液体或固体抗球虫药物的制备；具体的水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法如下1)、取乙氧酰胺苯甲酯1.6g～16g用1.5～3倍量乙醇溶解；2)、取乙氧酰胺苯甲酯10～65倍量的β-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物加3～6倍量水制备β-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物水溶液；3)、将步骤1搅拌的同时缓慢加入到β-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物水溶液中，超声处理60min或60℃加热搅拌均匀，减压浓缩至粘稠状后，冷藏静置12h以上后滤过，滤饼40～60℃干燥，即可获取所述水溶性乙氧酰胺苯甲酯。
2. 根据权利要求1所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征是其中所 述的P -环糊精衍生物，包括羟丙基_ P _环糊精、羟乙基_ P _环糊精、二羟丙基_ P _环糊 精；水溶性环糊精聚合物包括a-环糊精聚合物、P-环糊精聚合物或Y-环糊精聚合物； 其中优选羟丙基-e-环糊精。
3. 根据权利要求1所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法，其特征是在溶 解乙氧酰胺苯甲酯时加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)水溶性高聚物，用量为 l-3g/L。
4. 根据权利要求1 3任一所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用。
5. 根据权利要求4所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，其特征是所述水溶性 乙氧酰胺苯甲酯可直接与其它抗球虫药物制备成口服固体、液体剂型。
6. 根据权利要求5所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，其特征是其中制备口 服液体、固体制剂时，在与其它抗球虫药物联用时重量比为乙氧酰胺苯甲酯其它抗球虫 药物=1 : 15 35。
7. 根据权利要求6所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，其特征是所述的其它 抗球虫类成分包括盐酸氨丙啉、磺胺喹噁啉或尼卡巴嗪中的一种或两种。
8. 根据权利要求5所述的制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的应用，其特征是制备的口服 液体制剂推荐剂量禽1L水口服液lml、lL水或lkg饲料可溶性粉lg。
全文摘要
本发明属于一种制备水溶性乙氧酰胺苯甲酯的制备方法及其应用，涉及一种抗球虫兽药；将乙氧酰胺苯甲酯与β-环糊精衍生物或水溶性环糊精聚合物按重量比为1∶10～65，采用超声或加热搅拌的方法制备成包合物，制备成的包合物可直接用于液体或固体抗球虫药物的制备；本发明利用包合技术有效增加乙氧酰胺苯甲酯在水中的溶解度。
文档编号A61K31/505GK101766591SQ20101003023
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月22日 优先权日2010年1月22日
发明者张晓会, 李兴国, 杜丽丽 申请人:洛阳普莱柯生物工程有限公司