专利名称：：环磷腺苷葡胺组合药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及环磷腺苷葡胺组合药物及其制备方法。
背景技术：
：环磷腺苷(cAMP)，是细胞内参与调节物质代谢等生物学功能的重要物质。具有营养心肌，正性肌力，舒张血管，抗心力失常等作用。cAMP作为生命信息传递的第二信使，可使细胞膜上ATP_Ca2+复合物中的Ca2+释放，以改变细胞膜的功能；还可肌浆网内的Ca2+进入肌纤维，从而增强心肌收縮力，增强心排血量。并扩张冠状动脉。环磷腺苷葡胺是环磷腺苷的有机盐。现有技术的环磷腺苷葡胺及环磷腺苷，不良反应有静脉滴注时有过敏、发热、皮疹、头痛、背痛、腹痛、肌痛、恶心、四肢无力、手脚麻木。
发明内容为了克服现有技术制备的环磷腺苷葡胺的不良反应，本发明提供一种环磷腺苷葡胺的组合药物及其制备方法。本发明提供的环磷腺苷葡胺组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺20-60赖氨酸阿司匹林100-200还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物200-300环磷腺苷葡胺或是用环磷腺苷代替，其重量份数以环磷腺苷葡胺计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺含量；(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。由于环磷腺苷葡胺和环磷去腺苷在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。本发明的组合药物的优势有1.本研究发现，环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的皮疹不良反应，是因为环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的光氧化引起，抗光氧剂还原型谷胱甘肽与环磷腺苷葡胺组合，或是还原型谷胱甘肽与环磷腺苷组合，可避免环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的光氧化，大大减轻环磷腺苷葡胺或环磷腺苷在体内的皮疹不良反应；2.本研究发现，还原型谷胱甘肽与维生素C组合的抗氧剂，可避免环磷腺苷葡胺和环磷腺苷在体外和体内的氧化和过氧化，可大大减轻环磷腺苷葡胺或环磷腺苷对人体产生的头痛、背痛、肌痛、腹痛、恶心、四肢无力、手脚麻木不良反应；3.本研究发现，环磷腺苷葡胺或环磷腺苷与赖氨酸阿司匹林之间的氢键，使得两者共同作用于心脑血管系统，赖氨酸阿司匹林增强了环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的疗效。4.本研究发现，环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的药物热不良反应与除热原不彻底有关，本发明的制备工艺除热原彻底，不仅把分子量在10000D的热原物质除去，而且把分子量在2000D的热原片段物质除尽，所以本发明的组合药物药物热不良反应大大减轻；5.本发明的赖氨酸阿司匹林与维生素C组合的赋形剂，使得冻干针剂固体成型丰满，洁白，漂亮。具体实施方式实施例1本发明提供的环磷腺苷葡胺组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺20赖氨酸阿司匹林100还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物200环磷腺苷葡胺或是用环磷腺苷代替，其重量份数以环磷腺苷葡胺计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22iim的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺含量；(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。由于环磷腺苷葡胺在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例2本发明提供的环磷腺苷葡胺组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺60赖氨酸阿司匹林200还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物300环磷腺苷葡胺或是用环磷腺苷替，其重量份数以环磷腺苷葡胺计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22iim的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺含量；(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。由于环磷腺苷葡胺在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例3本发明提供的环磷腺苷葡胺组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺40赖氨酸阿司匹林135还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物276环磷腺苷葡胺或是用环磷腺苷代替，其重量份数以环磷腺苷葡胺计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺含量；(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。由于环磷腺苷葡胺在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例4本发明提供的环磷腺苷葡胺组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺20赖氨酸阿司匹林200还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物200环磷腺苷葡胺或是用环磷腺苷代替，其重量份数以环磷腺苷葡胺计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5_9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22iim的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺含量；(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。由于环磷腺苷葡胺在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例5本发明提供的环磷腺苷葡胺组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺60赖氨酸阿司匹林100还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物300环磷腺苷葡胺或是用环磷腺苷代替，其重量份数以环磷腺苷葡胺计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;6(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22m的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺含量；(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。由于环磷腺苷葡胺在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例6本发明提供的环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷20赖氨酸阿司匹林100还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物200环磷腺苷或可以是环磷腺苷葡胺，其重量份数以环磷腺苷计算。本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22iim的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷的口服制剂。由于环磷腺苷在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例7本发明提供的环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷60赖氨酸阿司匹林200还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物300本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷的口服制剂。由于环磷腺苷在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例8本发明提供的环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷20赖氨酸阿司匹林100还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物200本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷的口服制剂。实施例9本发明提供的环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷20赖氨酸阿司匹林200还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物200本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷的口服制剂。由于环磷腺苷在水中不稳定，所以不要制成其水针剂。实施例10本发明提供的环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷60赖氨酸阿司匹林100还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1:10-15混合物300本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷的口服制剂。药效学验证试验(1)动物选择选择小鼠，每组10只。(2)模型及方法心肌梗塞模型。药物法，异丙肾上腺素引起小鼠心肌坏死。本发明组合药物静脉给药，每天两次，每次10mg/kg剂量，给药15天；(3)观察指标小鼠成活率％，皮疹率％，发热率％，疼痛(发抖，不安)率％。(4)对照组空白对照组用注射用水作对照；硝酸甘油注射液对照组10mg/kg;现有技术的注射用环磷腺苷葡胺对照组；10mg/kg。(5)试验结果项目心肌梗塞成活率%皮症率％发热率％疼痛率％注射用水对照组0硝酸甘油组7020现有技术环磷腺苷葡胺对照组70303030本发明实施例1组合药物9010010本发明实施例2组合药物900010本发明实施例3组合药物10010010本发明实施例4组合药物9010010本发明实施例5组合药物1000010本发明实施例6组合药物900010本发明实施例7组合药物900010本发明实施例8组合药物100001010<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求环磷腺苷葡胺组合药物，其特征是，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺20-60赖氨酸阿司匹林100-200还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1∶10-15混合物200-300或用环磷腺苷代替环磷腺苷葡胺，其重量份数以环磷腺苷葡胺重量份数计算。2.权利要求1所述环磷腺苷葡胺组合药物，其特征是，本发明还提供制备方法，步骤如下(1).取重量为所述环磷腺苷葡胺重量50-150倍的注射用水，在80-100转/分钟搅拌下，分别把所述的环磷腺苷葡胺、还原型谷胱甘肽、维生素C、赖氨酸阿司匹林溶解完全，得到组合药物溶液；(2)。用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，稀的滤液再用截留分子量为2000D的膜超滤，留取稀滤液滤液，浓縮液不要。(3)。用8%氢氧化钠液调pH值7.5-9.0;(4)。把第(3)步制得的组合药物药液用0.22ym的膜滤过，将滤液测定环磷腺苷葡胺(5)。将第四步制得的组合药物药液无菌分装到西林瓶中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，制成药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的冻干针剂；(6)。或把第四部制得的组合药物药液无菌分装在316L型号不锈钢托盘中，放到冷冻干燥机组的干燥箱中，常法冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%，将组合药物固体粉碎至80-100目，制成口服药剂学允许剂量的环磷腺苷葡胺的口服制剂。3.根据权利要求1和2所述环磷腺苷葡胺组合药物，其特征是，主要用于治疗心肌梗塞。全文摘要本发明的环磷腺苷葡胺组合药物或是环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成环磷腺苷葡胺或是环磷腺苷20-60，赖氨酸阿司匹林100-200，还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1∶10-15混合物200-300。发明了制备方法。本发明的环磷腺苷葡胺组合药物或是环磷腺苷组合药物，消除了现有技术制备的环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的发热、皮疹、疼痛的不良反应。文档编号A61P9/10GK101780099SQ20101010823公开日2010年7月21日申请日期2010年2月10日优先权日2010年2月10日发明者蔡海德,邓学峰申请人:邓学峰