专利名称：白杨素长链衍生物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及白杨素长链衍生物及其制备方法与用途。
背景技术：
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是指由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起的大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，从而导致血管腔阻塞，心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，约99％的冠心病病例的病因都与动脉粥样硬化有关。动脉粥样硬化还与与高血压、糖尿病及脂蛋白异常等有关的动脉慢性炎症性疾病具有密切的相关性。因此有效地预防、诊断和治疗动脉粥样硬化性疾病，对防治冠心病以及脑血管疾病都有十分重大的意义。
据研究发现，氧化修饰低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)是动脉粥样硬化形成和发展的关键因素。LDL可被氧自由基、内皮细胞等氧化修饰氧化成ox-LDL。ox-LDL可对血管内皮细胞产生毒性作用，降低其抗凝纤溶活性，损伤脉壁正常的舒张功能，并诱导细胞表型改变；可损伤内皮细胞，促进平滑肌细胞增殖，亦可被巨噬细胞等摄取，在细胞内过量聚集形成泡沫细胞，在动脉粥样硬化发生发展中起重要作用。
血凝素样氧化修饰低密度脂蛋白受体-1(lectin like oxidized low density lipoproteinreceptor-1，Lox-1)作为ox-LDL的受体，具有高度的配体特异性，能介导内皮细胞摄取代谢ox-LDL，以及ox-LDL对内皮细胞的损伤效应，触发一系列细胞内信号通路，参与高血压、血栓症和动脉粥样硬化等的形成。适当阻断Lox-1与ox-LDL的结合，将会从源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤，消除损坏血管功能的触发因素，从而保护了血管功能，防止疾病的发生。所以，特异性受体Lox-1是一个重要的药物作用靶点。
白杨素(chrysin)是紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种具有广泛药理作用的黄酮类化合物，它在蜂胶中含量较高，是蜂胶的主要有效成分。白杨素的化学名为5，7-二羟基黄酮。研究表明，白杨素具有抗氧化，抗病毒，抗高血压，降血糖和抑制芳香酶活性的作用，还具有肿瘤预防和治疗作用。白杨素的抗氧作用可有效清除体内的氧自由基，阻止细胞的退化、衰老，也可阻止癌症的发生。它可以改善血液循环，可以降低胆固醇，阻止LDL被氧化为ox-LDL，降低心脑血管疾病的发病率，也可改善心脑血管疾病的症状。并且其具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列作为药物的优点，所以将白杨素进行改造使其能与lox-1发生作用，可能可以得到治疗动脉粥样硬化药物的先导化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新白杨素长链衍生物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下 一类白杨素长链衍生物，其特征是它有如下通式
式中n＝5、6、7、8、9、11、13、15或17。
上述的白杨素长链衍生物的制备方法，它由下列步骤组成 步骤1.在40ml丙酮溶液中加入1.5g白杨素和1.5g碳酸钾，缓慢滴加1.5ml溴乙酸乙酯，于50-60℃下反应6h，冷却，抽滤，将滤液旋干，柱层析纯化得到黄色固体1.02g； 步骤2.在30ml DMSO溶液中加入0.5g第一步得到的产物，滴加5％碳酸钠溶液10ml，在80-90℃下反应10h，冷却，在反应体系中加入200ml 10％的稀盐酸，静止过夜，抽滤，干燥，得到淡黄色固体； 步骤3.在DMF中加入步骤2得到的产物与长链醇或长链胺，并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)作为催化剂，按步骤2得到的产物比长链醇或长链胺比1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1∶1∶1.2的原料比反应，在80-90℃下回流12h，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，萃取，收集油层，旋干，柱层析纯化得到本发明的白杨素长链衍生物。
上述步骤1或3中选用的柱层析的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1-1∶10的溶液。
本发明的白杨素长链衍生物，与Lox-1有很强的特异性结合能力，通过与Lox-1的结合从而阻断Lox-1与ox-LDL的结合，在源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤，从根本上消除动脉粥样硬化的发生条件。因此本发明的白杨素长链衍生物可以应用于制备抗动脉粥样硬化药物。
具体实施例方式 实施例一2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸乙酯的制备
在40ml丙酮溶液中加入1.5g白杨素和1.5g碳酸钾，缓慢滴加1.5ml溴乙酸乙酯。于50-60℃下反应6h，冷却，抽滤。将滤液旋干，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3进行柱层析纯化得到黄色固体即为产物，产率87％。Mp145-148℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.21(t，J＝7.0Hz，3H)；4.20(p，J＝2.2Hz，2H)；4.96(s，2H)；6.44(d，J＝2.2Hz，1H)；6.86(d，J＝2.2Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.62(m，3H)；8.10(d，J＝6.4Hz，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)340.1([M+H]+).Anal.calc.for C19H16O6C，67.05；H，4.74％；foundC，66.77；H，4.91％. 实施例二2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸的制备
在30ml DMSO溶液中加入0.5g实施例一得到的产物，滴加5％碳酸钠溶液10ml，在80-90℃下反应10h，冷却。在反应体系中加入200ml 10％的稀盐酸，静止过夜，抽滤，干燥，得到黄色固体即为产物，产率82％。Mp279-282℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)4.96(s，2H)；6.41(d，J＝2.2Hz，1H)；6.83(d，J＝2.1Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.62(t，J＝7.2Hz，3H)；8.10(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)312.1([M+H]+).Anal.calc.forC17H12O6C，65.39；H，3.87％；foundC，65.14；H，4.02％. 实验例三2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯的制备
将100mg实施例二得到的产物与200mg正己醇加入到30ml DMF中，加入200mgEDC·HCl为催化剂，在80-90℃下回流反应12h。在反应体系中加入水和乙酸乙酯，萃取。收集油层，旋干，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6进行柱层析纯化得到淡黄色固体即为最终产物，己烷基-2-(5-羟基-2-苯基-4-氢-苯并吡喃-7-氧基)安息香酸，产率40％。Mp56-57℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.79(t，J＝6.9Hz，3H)；1.23(m，6H)；1.56(m，2H)；4.13(t，J＝6.4Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.43(d，J＝2.2Hz，1H)；6.85(d，J＝2.2Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.61(m，3H)；8.10(d，J＝6.3Hz，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)396.2([M+H]+).Anal.calc.for C23H24O6C，69.68；H，6.10％；foundC，69.45；H，6.17％. 实施例四2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正庚酯的制备
制备方法同实施例三，以正庚醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率51％。Mp56-58℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.80(t，J＝6.6Hz，3H)；1.17(m，8H)；1.57(m，2H)；4.14(t，J＝6.4Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.44(d，J＝2.4Hz，1H)；6.85(d，J＝2.4Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.62(m，3H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)410.2([M+H]+).Anal.calc.for C24H26O6C，70.23；H，6.38％；foundC，70.53；H，6.12％. 实施例五2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正辛酯的制备
制备方法同实施例三，以正辛醇代替正己醇，得到淡黄色固体80mg即为最终产物，产率44％。Mp58-60℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.81(t，J＝6.7Hz，3H)；1.22(m，10H)；1.56(m，2H)；4.13(t，J＝6.2Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.43(d，J＝2.2Hz，1H)；6.85(d，J＝2.2Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.62(m，3H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)424.2([M+H]+).Anal.calc.for C25H28O6C，70.74；H，6.65％；foundC，70.95；H，6.52％. 实施例六2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正壬酯的制备
制备方法同实施例三，以正壬醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率45％。Mp61-63℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.82(t，J＝6.7Hz，3H)；1.23(m，12H)；1.56(m，2H)；4.13(t，J＝6.4Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.44(d，J＝2.2Hz，1H)；6.85(d，J＝2.2Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.61(m，3H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)438.2([M+H]+).Anal.calc. for C26H30O6C，71.21；H，6.90％；foundC，71.49；H，6.76％. 实施例七2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正癸酯的制备
制备方法同实施例三，以正癸醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率50％。Mp64-66℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.82(t，J＝6.8Hz，3H)；1.23(m，14H)；1.56(m，2H)；4.13(t，J＝6.4Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.43(d，J＝2.4Hz，1H)；6.85(d，J＝2.4Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.61(m，3H)；8.10(d，J＝6.6Hz，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)452.2([M+H]+).Anal.calc.for C27H32O6C，71.66；H，7.13％；foundC，71.91；H，7.07％. 实施例八2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十二醇酯的制备
制备方法同实施例三，以正十二醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率43％。Mp67-69℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；1.24(m，18H)；1.56(m，2H)；4.13(t，J＝6.3Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.44(d，J＝2.2Hz，1H)；6.85(d，J＝2.2Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.61(t，3H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)480.2([M+H]+).Anal.calc.for C29H36O6C，72.48；H，7.55％；foundC，72.66；H，7.39％. 实施例九2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十四醇酯的制备
制备方法同实施例三，以正十四醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率43％。Mp70-72℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.85(t，J＝6.8Hz，3H)；1.24(m，22H)；1.56(m，2H)；4.14(t，J＝6.4Hz，2H)；4.98(s，2H)；6.44(d，J＝2.2Hz，1H)；6.85(d，J＝2.4Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.62(m，3H)；8.10(d，J＝8.2Hz，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)508.3([M+H]+).Anal.calc.for C31H40O6C，73.20；H，7.93％；foundC，73.51；H，7.82％. 实施例十2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十六醇酯的制备
制备方法同实施例三，以十六醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率50％。Mp71-72℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.85(t，J＝6.4Hz，3H)；1.25(m，26H)；1.57(m，2H)；4.14(t，J＝6.3Hz，2H)；4.99(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.86(d，J＝2.2Hz，1H)；7.09(s，1H)；7.63(m，3H)；8.11(d，J＝8.2Hz，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)536.3([M+H]+).Anal.calc.for C33H44O6C，73.85；H，8.26％；foundC，74.09；H，8.19％. 实施例十一2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十八醇酯的制备
制备方法同实施例三，以正十八醇代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率45％。Mp73-75℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.85(t，J＝7.0Hz，3H)；1.22(m，30H)；1.57(m，2H)；4.13(t，J＝6.5Hz，2H)；4.97(s，2H)；6.43(d，J＝2.2Hz，1H)；6.84(d，J＝2.2Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.60(m，3H)；8.10(d，J＝6.4Hz，2H)；12.80(s，1H).MS(ESI)564.4([M+H]+).Anal.calc.for C35H48O6C，74.44；H，8.57％；foundC，74.70；H，8.38％. 实施例十二2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正己胺的制备
制备方法同实施例三，以正己胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率38％。Mp120-122℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.80(t，J＝6.8Hz，3H)；1.11(m，6H)；1.41(m，2H)；3.12(d，J＝6.4Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.81(s，1H).MS(ESI)395.2([M+H]+).Anal.calc.for C23H25NO5C，69.86；H，6.37；N，3.54％；foundC，70.12；H，6.48；N，3.37％. 实施例十三2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正庚胺的制备
制备方法同实施例三，以正庚胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率40％。Mp121-123℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.80(t，J＝6.6Hz，3H)；1.08(m，8H)；1.42(m，2H)；3.12(d，J＝6.2Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.81(s，1H).MS(ESI)409.2([M+H]+).Anal.calc.for C24H27NO5C，70.40；H，6.65；N，3.42％；foundC，70.73；H，6.82；N，3.24％. 实施例十四2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺的制备
制备方法同实施例三，以正辛胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率42％。Mp124-126℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.82(t，J＝6.8Hz，3H)；1.17(m，10H)；1.41(m，2H)；3.14(d，J＝6.6Hz，2H)；4.64(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.81(s，1H).MS(ESI)423.2([M+H]+).Anal.calc.for C25H29NO5C，70.90；H，6.90；N，3.31％；foundC，71.11；H，6.99；N，3.22％. 实施例十五2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正壬胺的制备
制备方法同实施例三，以正壬胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率38％。Mp128-130℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.83(t，J＝6.6Hz，3H)；1.17(m，12H)；1.42(m，2H)；3.12(d，J＝6.0Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.44(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.81(s，1H).MS(ESI)437.2([M+H]+).Anal.calc.for C26H31NO5C，71.37；H，7.14；N，3.20％；foundC，71.74；H，7.03；N，3.02％. 实施例十六2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正癸胺的制备
制备方法同实施例三，以正癸胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率33％。Mp129-131℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.85(t，J＝6.2Hz，3H)；1.19(m，14H)；1.41(m，2H)；3.13(d，J＝6.4Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.80(s，1H).MS(ESI)451.2([M+H]+).Anal.calc.for C27H33NO5C，71.82；H，7.37；N，3.10％；foundC，72.15；H，7.02；N，2.99％. 实施例十七2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十二胺的制备
制备方法同实施例三，以十二胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率46％。Mp135-137℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.84(t，J＝6.2Hz，3H)；1.19(m，18H)；1.41(m，2H)；3.12(d，J＝6.2Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.45(d，J＝1.8Hz，1H)；6.81(d，J＝1.8Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.81(s，1H).MS(ESI)479.3([M+H]+).Anal.calc.for C29H37NO5C，72.62；H，7.78；N，2.92％；foundC，72.98；H，7.52；N，2.74％. 实施例十八2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十四胺的制备
制备方法同实施例三，以正十四胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率43％。Mp135-137℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.83(t，J＝6.6Hz，3H)；1.17(m，22H)；1.42(m，2H)；3.13(d，J＝6.2Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.80(s，1H).MS(ESI)507.3([M+H]+).Anal.calc.for C31H41NO5C，73.34；H，8.14；N，2.76％；foundC，73.53；H，8.39；N，2.88％. 实施例十九2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十六胺的制备
制备方法同实施例三，以十六胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率45％。Mp137-139℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.82(t，J＝6.8Hz，3H)；1.22(m，26H)；1.41(m，2H)；3.12(d，J＝6.0Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.45(d，J＝2.2Hz，1H)；6.81(d，J＝2.2Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.62(m，3H)；8.11(m，3H)；12.81(s，1H).MS(ESI)535.3([M+H]+).Anal.calc.for C33H45NO5C，73.99；H，8.47；N，2.61％；foundC，74.42；H，8.63；N，2.44％. 实施例二十2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十八胺的制备
制备方法同实施例三，以十八胺代替正己醇，得到淡黄色固体即为最终产物，产率40％。Mp138-140℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)0.85(t，J＝6.4Hz，3H)；1.22(m，30H)；1.42(m，2H)；3.13(d，J＝6.2Hz，2H)；4.63(s，2H)；6.44(d，J＝2.0Hz，1H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.61(m，3H)；8.10(m，3H)；12.80(s，1H).MS(ESI)563.3([M+H]+).Anal.calc.for C35H49NO5C，74.57；H，8.76；N，2.48％；foundC，74.93；H，9.02；N，2.23％. 实施例二十一2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯的体外舒张血管的活性研究 用四腔器官浴槽系统测定2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯的舒张血管活性。
(1)Krebs液(每升)的配制NaCl 6.96g，KCl 0.40g，CaCl20.28g，KH2PO40.062g，MgSO40.144g，NaHCO32.10g，C6H12O62.10g，加三蒸水定容至1000ml。充5％CO2-95％O2混合气体，调节PH值为7.4并使液体恒温至37℃。
(2)取SD大鼠，腹腔注射肝素抗凝，麻醉后脱臼处死立即取胸主动脉，制备成3-4mm长的血管环。置于预先用5％CO2-95％O2的混合气体饱和的37℃Krebs液生理浴槽内。调节血管环基础张力为2g，每15min换液一次，平衡90min。
(3)加药将0.6ml浓度为3M/L的KCl溶液加到容积为30mL的水浴槽内(KCl终浓度为60mM/L)预刺激血管环，待张力平衡后，逐步增加药物浓度，制作累积浓度舒张曲线。观察不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯(10-6M/L、3×10-6M/L、10-5M/L、3×10-5M/L、10-4M/L)对KCl预收缩血管环的舒张反应。在血管去内皮实验中，取其中一段标本用细钢丝插入管腔，滚动破坏血管内皮，以标本是否对10-6mol/L的乙酰胆碱产生舒张反应作为检验血管内皮是否存在的标准。本实验分为去内皮组[加入不同浓度的2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，保留内皮组[加入不同浓度的2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，每组8只大鼠。舒张率用舒张程度占预收缩程度的百分率表示。
测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十二2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正庚酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正庚酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正庚酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十三2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正辛酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正辛酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正辛酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十四2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正壬酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正壬酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正壬酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十五2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正癸酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正癸酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正癸酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十六2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十二醇酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十二醇酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十二醇酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十七2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十四醇酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十四醇酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十四醇酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十八2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十六醇酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十六醇酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十六醇酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例二十九2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十八醇酯体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十八醇酯代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正十八醇酯对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正己胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正己胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正己胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十一2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正庚胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正庚胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正庚胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十二2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十三2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正壬胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十四2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正癸胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十五2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十二胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正辛胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十六2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十四胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十四胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十四胺安息香酸对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十七2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十六胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十六胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表 不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十六胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
实施例三十八2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十八胺体外舒张血管的活性研究 实验步骤同实施例二十一，用2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十八胺代替2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酸正己酯，测得的结果见下表不同浓度2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基)乙酰正十八胺对血管环舒张百分比的影响(mean±SD)
去内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05；保留内皮组DMSO与加药相比，p＜0.05。
权利要求
1.一类白杨素长链衍生物，其特征是它有如下通式
式中n＝5、6、7、8、9、11、13、15或17。
2.一种权利要求1所述的白杨素长链衍生物的制备方法，其特征是它由下列步骤组成
步骤1.在40ml丙酮溶液中加入1.5g白杨素和1.5g碳酸钾，缓慢滴加1.5ml溴乙酸乙酯，于50-60℃下反应6h，冷却，抽滤，将滤液旋干，柱层析纯化得到黄色固体1.02g；
步骤在30ml DMSO溶液中加入0.5g第一步得到的产物，滴加5％碳酸钠溶液10ml，在80-90(2下反应10h，冷却，在反应体系中加入200ml 10％的稀盐酸，静止过夜，抽滤，干燥，得到淡黄色固体；
步骤3.在DMF中加入步骤2得到的产物与长链醇或长链胺，并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作为催化剂，按步骤2得到的产物比长链醇或长链胺比1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1∶1∶1.2的原料比反应，在80-90℃下回流反应12h，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，萃取，收集油层，旋干，柱层析纯化得到本发明的白杨素长链衍生物。
3.根据权利要求2所述的白杨素长链衍生物的制备方法，其特征是所述步骤1或3中选用的柱层析的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1-1∶10的溶液。
4.权利要求1所述的白杨素长链衍生物在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。
全文摘要
一类白杨素长链衍生物，其特征是它有如下通式，式中n＝5、6、7、8、9、11、13、15、17。本发明的白杨素长链衍生物，与Lox-1有很强的特异性结合能力，通过与Lox-1的结合从而阻断Lox-1与ox-LDL的结合，在源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤，从根本上消除动脉粥样硬化的发生条件。因此本发明的白杨素长链衍生物可以应用于制备抗动脉粥样硬化药物。本发明公开了其制法。
文档编号A61P9/10GK101774994SQ20101011124
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月22日 优先权日2009年8月21日
发明者朱海亮, 王开锐, 吕鹏程 申请人:南京大学中国医药城研发中心