专利名称：N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用。恶性肿瘤是一类严重威胁人类生命健康的常见多发病，人类因恶性肿瘤引起的死 亡率是所有疾病死亡率的第一位。因此，其防治的研究一直为世界各国所重视。DNA在复制过程中，复制器前端出现DNA的高度螺旋化，阻碍复制器沿着DNA链移 动；同样的问题也存在于DNA转录过程中。DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，它 们能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。在这个过程中为了保持DNA 的完整性，DNA拓扑异构酶的酪氨酸残基与新产生的DNA末端通过转酯反应形成共价键；当 另一 DNA链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复DNA的完整性。由于肿瘤细胞具 有快速增殖的特性，其DNA拓扑异构酶的含量及活性远远高于正常的体细胞，因此抑制DNA 拓扑异构酶的活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。DNA拓扑异 构酶已经成为公认的抗肿瘤药物的作用靶点。DNA拓扑异构酶抑制剂一般具有如下结构特点1)共轭的具有一定平面的稠环结 构，该结构可以嵌入到DNA的链中；2)具有正电荷的侧链或在生理条件下能形成正电荷的 侧链，该侧链可以和DNA的沟槽发生静电相互作用。
发明内容
本发明的目的是提供具有正电荷或在生理条件下能形成正电荷侧链的N-苄 基-吖啶酮及其衍生物与其制备方法。本发明所提供的N-苄基-吖啶酮及其衍生物的结构式如式(I)所示
权利要求
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物；
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述a中的三级胺R选自下述基团中 的任意一种
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述Z为CH2；所述A为0 ；所述R1, R3, R5均任优选自下述取代基H、CH3和OCH3 ；所述R2，R4均任优选自下述取代基H和0CH3。
4.根据权利要求1-3中任一所述的化合物，其特征在于式I所述化合物中A为0，Z 为 CH2，所述 R1, R3, R5 均为 H，所述 R2, R4 均为 OCH3,所述 R6, R7, R8, R9, R10, R12，R13 均为 H，所 述 R11 为 NHCO(CH2)2R ；所述NHCO (CH2) 2R中的R选自下述基团中的任意一种
5.根据权利要求1-3中任一所述的化合物，其特征在于式I所述化合物中A为0，Z 为 CH2，所述 R1, R3, R5 均为 H，所述 R2, R4 均为 OCH3,所述 R6, R7, R8, R9, R10, R12，R13 均为 H，所 述 R11 为 NHCOBNH2 ；所述NHCOBNH2中的B选自下述基团中的任意一种
6.结构通式如式4所示的化合物
7.式4所示的化合物的制备方法，包括下述步骤a)以碘化钾为催化剂，将式2所示化合物与3，5-二甲氧基苄基氯、氢化钠和N，N-甲基甲酰胺在室温搅拌下反应M 36h，即得式3所示化合物；b)式3所示化合物与硫化钠在80 100°C反应4 Mh，得式4所示化合物；
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤a)所述反应中，3，5-二甲氧基苄基 氯与式2所示化合物的摩尔比为(1.5 3) 1，优选为2 1。
9.权利要求4所述化合物的制备方法，包括下述步骤1)将式4所示化合物与3-氯丙酰氯在60 80°C反应4 他，得到式5所示化合物；2)将式5所示化合物与二级胺在60 100°C反应4 他，得到权利要求4所述化合物；
10.权利要求5所述化合物的制备方法，包括下述步骤将式4所示化合物与叔丁氧基羰基保护的氨基酸、二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并 三唑，室温反应6 Mh，得到式7所示化合物，再用浓度为2. 5 3. 5摩尔/升的盐酸水溶 液脱掉叔丁氧基羰基保护基，得到权利要求5所述化合物；
11.权利要求1-5中任一所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备真核 生物肿瘤细胞抑制剂中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细 胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、 脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠 癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞；优选为急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞。
13.权利要求1-5中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备 DNA拓扑异构酶I抑制剂中的应用。
14.权利要求1-5中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预 防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述肿瘤为癌；所述癌为白血病、乳腺 癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱 癌或直肠癌细胞；优选为急性淋巴细胞性白血病。
16.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其活性成分为权利要求1-5中任一所述的化合物 或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。
全文摘要
本发明公开了一种N-苄基-吖啶酮及其衍生物以及它们的制备方法与应用。该化合物的结构式如式(I)所示；其中，R1，R2，R3，R4，R5均任选自下述取代基H，OH，NH2，Cl，F，Br，I，CN，NO2，CH3，OCH2Ph和O(CH2)nCH3，O(CH2)nCH3中的n为0-3的整数；Z任选自下述取代基CH2和SO2；A任选自下述取代基S，O和NH；R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13均任选自下述取代基H，OH，NH2，Cl，F，Br，I，CN，NO2、CH3以及下述a和b，且R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13中必需有一个且仅有一个取代基为下述a或baNHCO(CH2)nR或者CONH(CH2)nR，其中n＝0-3，R为三级胺；bNHCOBNH2或者CONHBNH2，其中B为烷基连接链或被杂原子取代的烷基连接链。细胞增殖抑制试验结果表明，式I化合物可较好地抑制肿瘤细胞CCRF-CEM的生长，其中部分化合物表现出比母体化合物(10-(3，5-二甲氧基苄基)吖啶酮)更好的活性。(式I)
文档编号A61P35/00GK102146056SQ201010110870
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者刘峰, 刘红霞, 栾旭东, 蒋宇扬, 谭春燕, 高春梅 申请人:清华大学深圳研究生院