专利名称：：左旋氨氯地平复方药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，尤指一种左旋氨氯地平复方药物组合物。
背景技术：
：高血压是一种以体循环动脉收縮压(SBP)和(或)舒张压(DBP)升高为特征的临床综合症，是目前最常见的心血管疾病之一。据最新统计资料，目前我国高血压的患病率已上升到11.68%，尤其高血压继发的心、脑、肾等靶器官的损害，严重影响患者的寿命和生活质量。氨氯地平是第三代双氢吡啶类钙通道阻滞剂，为长效二氢吡啶类降压药物，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-l，4-二氢-6-甲基_3，5-吡啶二羟酸酯。该化合物有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，同时副作用大大降低。左旋氨氯地平可以治疗心力衰竭的高血压，逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，预防冠心病、心肌梗死和脑卒中，还能部分逆转异常的血压昼夜节律，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。但左旋氨氯地平在降压过程中，起效较慢，而且使用剂量较高易引发钠水潴留造成肢端水肿等副反应，相当一部分患者因此停药，临床应用上受到了一定的限制。氯噻酮，是常用的噻嗪类利尿剂，化学名5-(2，3-二氢-1-羟基-3-氧代-1H-异氮杂茚-1-基)_2-氯苯磺酰。其降压机制不仅仅是通过利尿来排钠，减少血容量，使心输出量降低而降压，主要还是通过降低血管平滑肌钠离子含量，减弱小动脉平滑肌对加压物质的反应，从而使血管扩张而降压。氯噻酮具有降压起效较快的优点，但是长期单独使用会引起水、电解质紊乱，导致低钾血症；抑制胰岛素释放导致高血糖症；干扰肾小管排泄尿酸引起高尿酸症。
发明内容本发明针对现有技术中的左旋氨氯地平在单独用药降压过程中引发钠水潴留造成肢端水肿副作用，氯噻酮单独用药时易引起低钾血症，高血糖症以及高尿酸症等副作用，目的在于提供一种左旋氨氯地平复方药物组合物。本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及氯噻酮。本发明将左旋氨氯地平与氯噻酮联合使用，可以降低治疗过程中左旋氨氯地平与氯噻酮的用药剂量，而达到相同甚至更优的降血压效果，并且由于左旋氨氯地平与氯噻酮的低剂量给药，从而降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿，以及氯噻酮引起的低钾血症，高血糖症以及高尿酸症等副作用。另外，左旋氨氯地平能增加机体的胰岛素敏感性，联合氯噻酮用药时可抵抗氯噻酮引起的高血糖症。除此之外，氯噻酮的利尿性能也可以进一步降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用。在本发明中，所述左旋氨氯地平与所述氯噻酮的重量比为i:i-io，优选为1:5-7.5。所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢氯酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物，还包括制药学上可接受的辅料。在本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物中，左旋氨氯地平的含量优选为0.8-4.0重量％，更优选2.0-4.0重量％;氯噻酮的含量优选为4.0_40重量％，更优选10-20重量％。所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠和硬脂酸镁。本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物还可包括制药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物可以制成口服制剂，如片剂或胶囊剂，片剂可加包糖衣、薄膜衣或者不包衣。本发明的积极进步效果在于本发明将左旋氨氯地平与氯噻酮联合用药，相互之间具有良好的协同降压作用。在达到相同甚至更优的降血压效果的同时，可以降低左旋氨氯地平与氯噻酮的给药剂量。不但如此，低剂量的左旋氨氯地平也可降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用，并且氯噻酮的利尿性能还可进一步降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用。除此之外，低剂量的氯噻酮也可降低氯噻酮引起的低钾血症，高血糖症以及高尿酸症等副作用。另外，左旋氨氯地平能增加机体的胰岛素敏感性，联合氯噻酮用药时可抵抗氯噻酮引起的高血糖症。由于氯噻酮降压起效较快，因此左旋氨氯地平和氯噻酮联合用药用于高危高血压患者，克服了左旋氨氯地平降压起效慢的特点。另外，左旋氨氯地平和氯噻酮联合用药降低收縮压的效果显著，特别适合老年单纯收縮期高血压使用。具体实施例方式降压效果实施例11.l实验材料苯磺酸左旋氨氯地平(市上有售，施慧达⑧)；氯噻酮(购自常州市新力医药化工有限公司)；其他试剂均购自Sigma公司。自发性高血压(血压高于200mmHg)雄性Wistar大鼠(购自复旦大学上海医学院实验动物部)，体重120-150g。苯磺酸左旋氨氯地平和氯噻酮用0.5%的羧甲基纤维素(CMC)制备成混悬液，按灌胃浓度的10倍配制成贮存液，4t:冰箱避光保存备用，临用前用0.5%的CMC稀释。1.2实验方法给药方法按照临床大鼠灌胃给药方法进行灌胃，每组8只，给药容量为lmL/kg，对照组给予等体积0.5%CMC。血压测定方法采用MedLab-MS60X型大鼠尾动脉无创血压测定系统测试大鼠的血压。将大鼠尾根部放在加热灯(100W)下510min，待局部血管充分扩张后，将其穿过加压尾套，适度旋紧尾固定器上的固定旋钮，使大鼠尾部腹面正中与无创尾动脉血压测定分析系统的脉搏传感器紧密接触，同时观测系统的脉搏波形，出现稳定的脉搏波时即可开始测定血压。动物安静后给尾套充气加压，可见脉搏波逐渐减小至消失，然后放气到脉搏波完全恢复，点击"当前数据分析"，即可得到测定的结果。重复测量3次，取平均值。血压测定时间每组动物均在上午测定基础血压，基础血压测定30min后灌胃给予受试药物，分别观察给药后2、6、12和24小时药物对血压的影响。实验方案根据已有临床经验苯磺酸左旋氨氯地平的起效剂量为3.465mg/kg(含左旋氨氯地平2.5mg/kg)，氯噻酮的起效剂量为12.5mg/kg。为了确定最优比例，采用正交设计的方法。苯磺酸左旋氨氯地平剂量分别设定为1.386mg/kg(含左旋氨氯地平1.Omg/kg)，3.465mg/kg(含左旋氨氯地平2.5mg/kg)，10.395mg/kg(含左旋氨氯地平7.5mg/kg);氯噻酮分别设定为5.Omg/kg，10.Omg/kg，25.Omg/kg。设计表如下表1。表1左旋氨氯地平和氯噻酮的剂量配比<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2可知服药6h后，各组血压降幅均大于20mmHg，说明各种药物配比方式都是有效的。服药24h后，L1C5降幅不到20mmHg，说明这一组合药效不能维持24h。另外，L7.5C5、L7.5C10、L7.5C25、L2.5C25等组血压降幅超过60mmHg，降幅过大，不适合用于一般患者，所以优选配比为左旋氨氯地平2.5-5.Omg，氯噻酮为12.5-25.Omg。临床应用实施例1入选原发性高血压患者(收縮压^160mmHg)，分成3组，每组30人，左旋氨氯地平组，给予左旋氨氯地平5.Omg/d;氯噻酮组，给予氯噻酮25.Omg/d;联合用药组，给予左旋氨氯地平2.5mg/d以及氯噻酮12.5mg/d。治疗8周，观察收縮压降幅，水肿发生率，低钾血症发生率等，结果如下表3。表3收縮压降幅及不良反应发生率情况<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表3可以看出，联合用药组的收縮压降幅最大，其用药剂量为左旋氨氯地平组的一半剂量与氯噻酮组的一半剂量，而其收縮压显著高于(P<0.05)氨氯地平组和氯噻酮组。说明联合用药具有协同作用，降压效果更好。并且联合用药组的水肿发生率、低血钾症发生率分别显著低于(P<0.05)左旋氨氯地平组与氯噻酮组，表明联合用药降低了两种药物间的不良反应发生率。另外，实验过程中还发现联合用药组起效时间也明显较左旋氨氯地平组短，略长于氯噻酮组。制剂实施例16表4是制做1000片的左旋氨氯地平和氯噻酮复方片剂的配比表。表4左旋氨氯地平和氯噻酮复方片剂的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺将左旋氨氯地平、氯噻酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95%乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在4(TC通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。权利要求一种左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及氯噻酮。2.如权利要求1所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于所述左旋氨氯地平与所述氯噻酮的重量比为i:i-io。3.如权利要求2所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于所述左旋氨氯地平与所述氯噻酮的重量比为l:5-7.5。4.如权利要求1所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢氯酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。5.如权利要求1所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于还包括制药学上可接受的辅料。6.如权利要求5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于左旋氨氯地平的含量为0.8-4.0重量％;氯噻酮的含量为4.0-40重量％。7.如权利要求6所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于左旋氨氯地平的含量为2.0-4.0重量％;氯噻酮的含量为10-20重量％。8.如权利要求5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠和硬脂酸镁。9.如权利要求5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包括制药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。10.如权利要求5所述的左旋氨氯地平复方药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂或胶囊剂。全文摘要本发明公开了一种左旋氨氯地平复方药物组合物，其包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及氯噻酮。本发明将左旋氨氯地平与氯噻酮联合用药用于治疗高血压，左旋氨氯地平和氯噻酮之间具有良好的协同降压作用，并且改善了左旋氨氯地平单独用药引发钠水潴留的水肿副作用。另外，左旋氨氯地平能增强机体的胰岛素敏感性，可以抵抗氯噻酮导致血糖升高的副作用。左旋氨氯地平和氯噻酮的药物组合还克服了左旋氨氯地平降压起效慢的特点。文档编号A61P9/12GK101780079SQ20101011686公开日2010年7月21日申请日期2010年3月3日优先权日2010年3月3日发明者张严,张喜田,杨彦玲,薛传校,许威申请人:施慧达药业集团(吉林)有限公司