专利名称：蛇床子素在制备防治心肌纤维化药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛇床子素的新用途，具体涉及蛇床子素在制备防治心肌纤维化药物中
的应用。
背景技术：
心肌纤维化常由风湿性心脏病、高血压、心肌梗塞及心力衰竭等疾病诱发，可导致
心室顺应性下降，严重影响心脏的正常收縮与舒张功能。用于治疗心肌纤维化的药物主要
有血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗
剂、抗氧化剂、钙拮抗剂、13 -受体阻滞剂等，在这些药物中，仅血管紧张素转换酶抑制剂和
血管紧张素受体拮抗剂有较好的疗效，但仍不能完全拮抗心肌间质纤维化的发生。内皮素
受体拮抗剂、抗氧化剂尚处于试验阶段，而醛固酮受体拮抗剂、钙拮抗剂、e-受体阻滞剂是
否有抗纤维化作用仍有争议，因此目前尚缺乏针对性强和疗效好的药物治疗。 蛇床子是伞形科一年生草本植物蛇床的干燥成熟果实，传统中药学认为蛇床子有
壮阳补肾、祛风燥湿、杀虫止痒之功效。近年来对蛇床子有效成分的研究主要集中在香豆素
类，其中，最主要的是蛇床子素(osthole)，其含量最高，收得率为0.8X (按原生药计算)。 目前的研究认为，蛇床子素的药理作用主要包括抗心律失常、扩张血管、镇痛、抗
骨质疏松、抑制胃肠运动、减轻乙型肝炎引起的肝损伤、防治脂肪肝、提高免疫功能等方面。
其具有毒性低，安全范围广的优点，具有广阔的发展前景。 例如专利号为200510014590. 4的中国发明指出高纯度蛇床子素具有明显的抗 肝癌、抗自发淋巴瘤、肿瘤辐射增敏以及对白细胞减少症有升白作用等药理活性，蛇床子素 有望研制成为低毒高效且具有多种药理功效的天然中药成分的肿瘤防治新药及肿瘤辅助 治疗用药。专利号为200310100219. 0的中国发明公开蛇床子素在制备预防和治疗性功能 障碍的药物中的应用。专利号为99127838. 0的中国发明公开一种以蛇床子素为活性成分 的治疗湿疹的药物。专利号为01127083. 7的中国发明公开了蛇床子素在农业上的应用，尤 其是在杀虫杀菌、果蔬保鲜和农畜产品防腐等方面的应用由于蛇床子素大量存在于蛇床 子提取物，它属于天然植物中的提取物，将其作为杀虫杀菌剂，杀虫谱、抑菌谱广，且能对大 肠杆菌有较好的活性，是农业上理想的杀虫剂、杀菌剂和食品加工中理想的保鲜防腐剂。与 一般化学农药相比更有利环境保护。 但目前为止并未见到蛇床子素与心肌纤维化相关的报道。
发明内容
本发明目的是提供蛇床子素的新用途，即蛇床子素在制备防治心肌纤维化药物中 的应用。 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是蛇床子素在制备防治心肌纤维化药 物中的应用。 本发明同时要求保护一种防治心肌纤维化的药物组合物，该组合物含有治疗有效
3剂量的蛇床子素，以及一种或一种以上通用的药用辅助成份。 上述技术方案中，所述防治心肌纤维化药物组合物的活性成分为蛇床子素。
上述技术方案中，所述防治心肌纤维化药物组合物可通过纯度95% (质量百分 数)以上的蛇床子素添加通用的药用辅助成份，制成片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、颗粒剂或针 剂。 上述技术方案中，所述防治心肌纤维化的药物组合物为片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、 颗粒剂或针剂中的一种。 本发明取雄性昆明种小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为正常对照组，心 肌纤维化模型组，蛇床子素40、80mg/kg，阳性药卡托普利25mg/kg组，对上述药物的研究表 明 (1)心肌纤维化小鼠给予蛇床子素处理后，心重指数和羟脯氨酸含量明显下降(P < 0. 05或P < 0. 01)，并呈一定的剂量依赖性； (2)心肌纤维化模型组心肌细胞排列疏松，边缘界限不清，染色质模糊，心肌细胞 间可见有较多的纤维组织，细胞横截面积较大；给予蛇床子素处理后的心肌细胞间的纤维 组织可见明显减少； (3)用药组的心肌胶原纤维明显减少，其CVF较模型组明显降低(P〈0.01)，且蛇
床子素的作用好于阳性药卡托普利。 由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点 由于本发明将蛇床子素应用于制备防治心肌纤维化的药物，所得药物具有较强的
抗心肌纤维化作用。
图1是实施例中HE染色显示的小鼠左心室病理学变化(40X) 其中a为正常对照组；b为心肌纤维化模型组；c为蛇床子素80mg/kg组；d为蛇
床子素40mg/kg组；e为阳性药卡托普利25mg/kg组； 图2是Masson染色显示的小鼠左心室病理学变化(40X) 其中a为正常对照组；b为心肌纤维化模型组；c为蛇床子素80mg/kg组；d为蛇 床子素40mg/kg组；e为阳性药卡托普利25mg/kg组。
具体实施例方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述
实施例一
1.受试药物 蛇床子素，白色粉末，纯度95%，由西安绿泉生物技术有限公司提供，批号 061227。临用时，用0. 5%羧甲基纤维素钠溶液分别配制成0. 4%和0. 8%的药物浓度。
2.实验动物 昆明种小鼠，雄性，体重22-25g，苏州大学实验动物中心供应，清洁级，实验动物生 产许可证SCXK(苏)2007-0007，实验动物使用许可证SYXK(苏)2007-0035。实验期间饲 养室温度20±2°C。
3.实验方法 取雄性昆明种小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为正常对照组，心肌纤维 化模型组，蛇床子素40、80mg/kg，阳性药卡托普利25mg/kg组。给药组预先3天按不同剂量 以0. lml/10g体重灌胃给药，正常对照组和模型组给予等容积0. 5%羧甲基纤维素钠溶液。 3天后除正常对照组外皮下注射异丙肾上腺素5mg/kg 1天，后以2. 5mg/kg维持至30天，停 止注射异丙肾上腺素后，再继续给药1周。正常对照组则皮下注射等体积的生理盐水至30 天，停止注射生理盐水后，再继续以0. 5%的羧甲基纤维素钠溶液灌胃1周。末次给药后次 日，小鼠称重，颈椎脱臼处死小鼠，取小鼠心脏，称重，计算心重指数(全心重/体重)。取心 室，分为2部分一部分用生理盐水制成10%匀浆，用于测定羟脯氨酸的含量；另一部分以 10%福尔马林溶液固定后进行HE染色和Masson染色，观察胶原分布情况，并计算心肌胶原 容积分数(CVF)。
4.实验结果 与正常对照组相比较，模型组的心重指数和羟脯氨酸含量明显升高(P < 0. 01); 给予蛇床子素处理后，心重指数和羟脯氨酸含量明显下降(P < 0. 05或P < 0. 01)，并呈一 定的剂量依赖性。光学显微镜检查可见用HE染色后，正常对照组心肌细胞排列整齐，形状 基本一致，细胞核无明显改变，染色质清楚，细胞横截面积较小；而模型组心肌细胞排列疏 松，边缘界限不清，染色质模糊，心肌细胞间可见有较多的纤维组织，细胞横截面积较大；给 予蛇床子素处理后的心肌细胞间的纤维组织可见明显减少(见图1)。用Masson染色后的照 片更可清楚地看到用药组的心肌胶原纤维明显减少，其CVF较模型组明显降低(P < 0. 01)， 且蛇床子素的作用好于阳性药卡托普利(见图2)。 表1蛇床子素对小鼠心重指数、心室羟脯氨酸含量及心肌胶原容积分数的影响
组别心重指数(mg/g)羟脯氨酸含量 (ug/mg蛋白)CVF (% )
正常对照组 模型组 蛇床子素80mg/kg组 蛇床子素40mg/kg组 卡托普利25mg/kg组3. 75±0. 17 4. 63 ±0. 36鼎 4. 17±0. 10** 4. 28±0. 23* 3. 73±0. 35**4. 43±0. 23 5. 58±0. 63鼎 4. 57±0. 79** 4. 72±0. 76* 4. 45±0. 85**3. 52 ±0. 79 57. 12±9. 15鼎 5. 55±1. 03** 13. 18±2.90** 16.61士2.66" 注n = 10，##P < 0. 01与正常对照组比较；** P < 0. 01， * P < 0. 05与模型组相 比较 5.结论 以上这些结果提示，蛇床子素具有较强的抗心肌纤维化作用。
权利要求
蛇床子素在制备防治心肌纤维化药物中的应用。
2. —种防治心肌纤维化的药物组合物，其特征在于，该组合物含有治疗有效剂量的蛇 床子素，以及一种或一种以上通用的药用辅助成份。
3. 根据权利要求2所述防治心肌纤维化的药物组合物，其特征在于，所述防治心肌纤 维化的药物组合物为片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、颗粒剂或针剂中的一种。
全文摘要
本发明涉及蛇床子素的新用途，具体涉及蛇床子素在制备防治心肌纤维化药物中的应用，具体公开了一种防治心肌纤维化药物组合物，所述防治心肌纤维化药物的活性成分为蛇床子素，还包括一种或一种以上通用的药用辅助成份；所述防治心肌纤维化药物组合物可通过纯度95％(质量百分数)以上的蛇床子素添加通用的药用辅助成份，制成片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、颗粒剂或针剂。由于本发明将蛇床子素应用于制备防治心肌纤维化的药物，所得药物具有较强的抗心肌纤维化作用。
文档编号A61K31/37GK101780071SQ20101013530
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者薛洁, 谢梅林, 陈蓉 申请人:苏州大学