专利名称：子宫内膜异位症的治疗方法
技术领域：
本发明涉及子宫内膜异位症以及相关疾患和病症的治疗方法。
背景技术：
在 The Merck Manna 1,17th edition, Merck & Co. , Inc. , ffhitehouse Station, New Jersey, USA, chapter 239中，子宫内膜异位症定义为“一种功能性的子宫内膜组织出 现在子宫腔外的非恶性疾患”。它有时称作子宫外子宫内膜异位症或者外在性子宫内膜异 位症。子宫内膜异位组织含有雌激素和孕激素受体，使其可以随着月经周期中激素水平的 变化而生长和分化。子宫内膜异位症通常限于腹部器官的腹膜表面或者浆膜表面，常见于 卵巢、阔韧带后部、后盲管、以及子宫骶韧带(有时形成子宫骶结节)。较少见的部位包括小 肠和大肠、输尿管、膀胱、阴道、手术疤痕、胸膜、以及心包的浆膜表面。子宫内膜异位症的临 床表现为骨盆疼痛、骨盆包块、月经改变和不孕，而位于肠道或膀胱的病变可在排便或排尿 过程中引起疼痛、腹胀、以及随着月经而出现的直肠出血(大多数子宫内膜异位植入物在 月经期间都会出血)。卵巢或附件结构上的子宫内膜异位植入物可以形成子宫内膜瘤(一 种位于卵巢的囊性包块)或附件粘连。据报道，子宫内膜异位症发现于10%-15%的25-44 岁之间月经活跃的女性，以及25% -50%的不孕女性。内在性子宫内膜异位症包括腺肌病(adenomyosis)或者腺肌瘤。腺肌病，又称子 宫内子宫内膜异位症，为子宫内膜组织侵入子宫肌肉组织(子宫肌层)。如果病变弥漫，称 为腺肌病；而如果病变局限于子宫的较小区域则称为腺肌瘤。仅在少数患者引起症状，通 常在育龄晚期。月经过多和月经间期出血是最常见的主诉，其次是疼痛(尤其是痛经)以 及膀胱和直肠压迫。现在，人们不再认为口服类固醇类避孕药以及GnRH激动剂或拮抗剂有 效，相反口服避孕药还可能使症状加重。仅手术(肌瘤切除术或者子宫切除术)被认为是 有疗效的。子宫内膜异位症的治疗包括药物抑制卵巢功能以阻止子宫内膜植入物的生长和 活性、保守性手术切除尽可能多的子宫内膜异位组织、前二种治疗的组合应用以及全子宫 切除术，通常同时切除卵巢和输卵管。药物治疗包括雌激素抑制，例如采用雌激素/孕激 素组合制品的连续性口服避孕(通常副作用包括腹胀、乳房触痛、突破出血以及深静脉血 栓形成)；促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂，例如鼻内萘法瑞林以及皮下或缓 释型利普安(通常副作用包括潮热、情绪不稳、阴道干燥、以及骨骼失矿质，但由于骨质流 失的危险，该治疗通常限制在少于6个月)；雄激素，例如口服达那唑(通常副作用包括男 性化效应如体重增加、痤疮和多毛，以及其它的副作用，包括情绪不稳、萎缩性阴道炎、肝功 能障碍以及对脂类的不良作用)；以及孕激素，例如口服和/或肌内甲羟孕酮(通常的副作 用包括突破出血、体重增加、情绪不稳、抑郁以及萎缩性阴道炎)。
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例如，Lamb，美国专利第4，038，389号披露了一种甲羟孕酮的水性肠外配方 (INN-被称为醋酸甲羟孕酮)，其包含混合物中的200-600g. L—1微粉化的甲羟孕酮的混悬 齐U，该混合物包含水、硫酸钠、季铵润湿剂、以及甘油、丙二醇、聚乙二醇、或者聚丙二醇，可选地含有亲水胶体。Labrie，美国专利第5，362，720号披露了一种治疗乳腺和子宫内膜癌、骨质疏松 症以及子宫内膜异位症的方法，该治疗方法是通过低剂量应用孕激素或者其它具有促成雄 性性状活性及微弱男性化活性的类固醇衍生物，如甲羟孕酮。提出了多种给药途径，其中优 选皮下缓释，旨在达到低于50nmol. L—1的血清浓度，根据患者的反应，优选在lnmol. L—1到 10、15 或者 25nmol. Γ1 之间。Bologna et al.，美国专利第5，543，150号披露了一种用于子宫内膜癌预防的黄 体酮治疗法，该方法采用相对较低的血清黄体酮浓度(例如1-6 μ g. L—1)，并用交联的聚卡 波非作为载体经阴道递送来实现。国际PCT申请第WO 00/15766号、美国专利第6，287，602号以及美国专利申请公 开第2002/0012703号各自描述了治疗细胞增生性疾病(如癌症，包括子宫内膜癌)的药物 配方，其包括高尔基体干扰剂、生物相容性载体、以及溶剂。高尔基体干扰剂为布雷菲德菌 素A，而生物相容性载体为甲壳质或者壳聚糖。该配方可以包括另外的活性试剂，包括甲羟 孕酮，并且据称优选的给药途径是瘤内或病变内(定义为与肿瘤足够接近的区域以便活性 试剂可以对肿瘤本身表现出预期的药理学活性)给药。国际PCT申请第WO 02/28387号以及美国专利申请公开第2002/0061303号各自 披露了一种配方，该配方含有高尔基体干扰剂(例如WO 00/15766中描述的试剂)、溶剂以 及药学上可接受的载体，其中高尔基体干扰剂的量可以抑制血管生成但无细胞毒性。这些 配方用于医治需要抗血管生成治疗的患者。国际PCT公开第WO 00/21511号披露了皮下孕激素用于治疗子宫内膜异位症的应 用。据称合适的孕激素包括甲羟孕酮、黄体酮、炔诺酮、去氧孕酮、以及左炔诺孕酮。Ragavan et al.，美国专利第6，416，778号描述了用于药物局部递送的配方，包括 类固醇例如黄体酮、雌激素、抗雌激素以及抗孕酮，尤其是微颗粒或纳米颗粒配方中的微粉 化的达那唑。这些配方可以用于治疗子宫内膜异位症、子宫内膜细菌感染、癌症、以及内分 泌疾病。这些治疗中没有一个如预期的那样有效，因此需要开发针对子宫内膜异位症的有 效的药物治疗，子宫内膜异位症包括子宫外子宫内膜异位症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、 子宫骶韧带的子宫内膜异位结节或腺肌结节以及其它部位的子宫内膜异位结节如疤痕子 宫内膜异位症。因此在本发明的目标中，目标之一就是提供更加有效的子宫内膜异位症的 治疗方法及其所需的组合物。
发明内容
本发明提供了子宫内膜异位症的治疗方法，子宫内膜异位症包括子宫外子宫内膜 异位症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宫骶韧带的子宫内膜异位结节或腺肌结节以及其 它部位的子宫内膜异位结节比如疤痕子宫内膜异位症。根据这些方法，病变内给予有效量 的孕激素。
因此，子宫内膜异位症，包括子宫外子宫内膜异位症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌 瘤、子宫骶韧带的腺肌结节以及子宫内膜异位结节例如疤痕子宫内膜异位症，可以通过病 变内给予孕激素得到有效治疗，给药方式包括但不限于经阴道、内窥镜或者开放性手术 (包括经剖腹手术)。为此还提供了组合物。本发明还提供了通过病变内给药治疗子宫内膜异位症的药剂，子宫内膜异位症包 括子宫外子宫内膜异位症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宫骶韧带的腺肌结节、以及其它 部位的子宫内膜异位结节如疤痕子宫内膜异位症。药剂配方适于病变内递送，并且含有孕 激素作为活性组分。通常药剂为活性组分的悬浮液，特别是非油基悬浮液。预期还有一些其 它配方。对药剂进行配制以提高药剂在注射部位的保存力并将该处的炎性反应减到最小。 这些配方也可以通过病变内给药用于纤维瘤的治疗。另外，本发明还提供了孕激素在制备用于治疗子宫内膜异位症的药剂中的应用， 子宫内膜异位症包括子宫外子宫内膜异位症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宫骶韧带的 腺肌结节、以及其它部位的子宫内膜异位结节如疤痕子宫内膜异位症，其中药剂是通过病 变内给药。
具体实施例方式定义除非另有说明，否则这里所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属技术领域 的技术人员通常理解的相同的含义。本文的整个披露内容所涉及的所有的专利、专利申请、 公开的申请和出版物、网站材料以及其它公开材料，除非另有指明，全部以引用方式结合于 本文中作为参考。如果本文的术语有多个定义，则在此部分的定义优先。可以理解，如果参 考文献链接到URL或者其它这样的标识符或地址，则这些标识符可能变化，并且因特网上 的特定信息也可能会变化，但等效信息众所周知并且可以容易地获得，例如通过搜索因特 网和/或适当的数据库。另外参考文献证实了这些信息的可用性及其公众传播。在本申请以及其权利要求中，除非上下文另有指明，单数包括复数。因此，提到一 种孕激素包括提到两种或两种以上孕激素，提到一种赋形剂则包括提到两种或两种以上赋 形剂，等等。如在本文中所使用的，“子宫内膜异位症”指的是功能性子宫内膜组织出现在除了 子宫内膜以外的身体部位(也就是宫腔外)或者出现于子宫肌层内的任何非恶性疾患。对 于本文来说，它还包括病变中出现腺肌组织的疾病，例如腺肌病/腺肌瘤。因此术语“子宫 内膜异位症”包括如在The Merck Manual中所定义的“子宫内膜异位症”和腺肌病，其中， 前者子宫内膜组织出现在宫腔外，包括子宫骶结节、子宫内膜瘤、附件粘连；后者子宫内膜 组织出现在子宫肌层内。因此，如在本文中所使用的，子宫内膜异位症包括的病症通常指的是子宫外子宫 内膜异位症(或如在The Merck Manual中定义的子宫内膜异位症)、子宫内膜瘤、腺肌病、 腺肌瘤、子宫骶韧带的子宫内膜异位结节或腺肌结节、其它部位的子宫内膜异位结节如疤 痕子宫内膜异位症，以及功能性子宫内膜组织出现在子宫内膜以外部位的任何非恶性疾
)Qi、O如在本文中所使用的，“子宫内膜异位组织”为在子宫内膜异位症中见到的子宫内
6膜组织，即出现在子宫内膜以外部位的子宫内膜组织。子宫肌层组织指的是子宫肌肉层内 的组织。这种组织也出现在本文所治疗的病变中。如在本文中所使用的，“治疗”包括下述的一个或多个降低症状的频率和/或严 重程度、消除症状和/或其潜在原因、以及改善或者治疗损害。因此，子宫内膜异位症的治 疗包括如减轻患子宫内膜异位症妇女所遭受的疼痛，和/或促成子宫内膜异位病变的消退 或消失。孕激素的“有效量”意为达到定义的“治疗”效果的足够的量。治疗在获得期望疗 效的同时也会出现不希望的效应(“副作用”)，所以开药或者进行治疗的医师在决定如何 组成恰当的“有效量”时，将权衡可能的益处和可能的危险。另外，因为不同妇女之间的子 宫内膜异位组织的量不尽相同，所以孕激素给药的“有效量”也可能变化。因此不可能指定 一个精确的“有效量”。然而，考虑到本文所披露的内容，熟练的医生能够确定任何个体患者 的恰当的“有效量”。如在本文中所使用的，“病变内给药”指的是给药至病理性区域内部或区域之内。 通过注射入病变内部和/或滴注入事先存在的空腔例如子宫内膜瘤内来进行给药。关于本 文提供的子宫内膜异位症的治疗，病变内给药指的是在子宫内膜异位组织或这种组织形成 的囊肿之内进行治疗，例如通过注射入囊肿内部。“病变内给药”也包括对如此接近子宫内 膜异位组织的组织内部给药以便孕激素可以直接对子宫内膜异位组织发挥作用，但是不包 括对远离子宫内膜异位组织的组织给药，此时孕激素要通过体循环对子宫内膜异位组织发 挥作用。病变内给药或递药包括经阴道、内窥镜或者开放性手术给药(包括但不限于经过 剖腹手术)。如在本文中所使用的，经阴道指的是全部过程，包括通过阴道进行的药物递送，包 括阴道内递送和经阴道声像图检查(经阴道超声波检查)。如在本文中所使用的，受治疗者包括任何哺乳动物，具代表性的是雌性哺乳动物， 包括人类，治疗就是为其所设想的。受治疗者也称作患者。如在本文中所使用的，用于单剂量给药的配方意思是可以直接给药而无需进一步 调整(例如稀释)的组合物。如在本文中所使用的，组合指两项或多项之间的任何联合。如在本文中所使用的，组合物指的是任何混合物。它可以是溶液、悬浮液、液体、粉 末、糊剂、水性、非水性或者其任意组合。如在本文中所使用的，流体指任何可以流动的组合物。因此流体包括半固体、糊 剂、溶液、水性混合物、凝胶、洗液、乳膏形式的组合物，以及其它这样的组合物。如在本文中所使用的，试剂盒是一种带包装的组合，其可选地包括用于该用途的 组合和/或其它反应和组分的使用说明书。药剂适合在这些方法中使用的药剂含有孕激素作为活性组分。典型的是它包含孕激素 作为单一的活性组分。药剂的孕激素含量是这样的以便在一定量的适于病变内给药的药剂 中提供有效量的孕激素，例如孕激素的浓度为1-50% (w/v)，如5-25%，例如约5-20%，如 10% (w/v) 0孕激素将被减小为适于通过注射进行病变内给药的粒度。如果孕激素将在药 剂中给药，其中其为溶液或者悬浮液，则孕激素最好微粉化，例如减小为一定的细度，以致99重量％的微粒的粒度小于10 μ m,以及75重量％的微粒的粒度小于5 μ m。微粉化的微粒 可以为任何适当的大小，包括大于10 μ m，并且可以直至100 μ m的粒度。例如，孕激素可以为下述的一种或者多种黄体酮、去氧孕酮、依托孕烯 (etonogestrel)、孕二烯酮、左炔诺孕酮、甲羟孕酮、炔诺酮、炔诺肟酯以及炔诺孕酮。每个 病变孕激素的典型用量在活性上相当于0. 2-5g黄体酮，例如l-2g黄体酮。合适的赋形剂是众所周知的，并且包括但不限于水性(或者水可溶混的)以及非 水性溶剂。典型的非水性溶液药剂的制备如下混合溶剂、将剩余的赋形剂和孕激素溶解到 溶剂混合物中、消毒并过滤得到的溶液、并将其装入无菌容器。现有的孕激素的可注射制剂，例如黄体酮，是油基的，因而不能注射入生殖道组 织。本文提供的配方不是油基的，因此可以避免与油基制剂相关的炎性过程。另外还包括 含有微粒悬浮液(悬浮体)的配方，其可以增加局部组织的药物浓度。用于该药剂的溶剂包括但不限于水、C2_6链烷醇、二醇和多元醇例如丙二醇、甘油、 聚乙二醇、以及聚丙二醇。赋形剂包括但不限于溶解促进剂，其可以包括上面提到的链 烷醇、二醇和多元醇；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐、以及磷酸/磷酸盐的组合物；润湿剂 (表面活性剂)例如季铵盐、聚氧乙烯醚例如辛苯昔醇、聚山梨酯、聚氧乙基化山梨坦酯、 以及其它阴离子、非离子和阳离子表面活性剂；螯合剂例如依地酸二钠以及其它依地酸盐； 抗氧化剂例如抗坏血酸及其盐类和酯类、BHA, BHT、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐、生育酚及其酯 类；抗微生物剂例如但不限于氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类及其盐类和酯类、硫柳汞、苄索氯 铵、苯扎氯铵；渗透剂(tonicifier)例如电解质如氯化钠以及单糖类和二糖类，例如右旋 糖。药剂(包括水性药剂)还可以含有增粘剂和悬浮剂例如亲水胶体，如右旋糖苷、 明胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮、以及离子性亲水胶体例如羧甲基纤 维素钠。非水性药剂能够完全溶解孕激素，但是如果其不能完全溶解孕激素，它们也可以 含有增粘剂和悬浮剂。合适的赋形剂及其配方的进一步指导为本领域技术人员所了解(参 见，例如，标准药物参考书如 “Remington :TheScience and Practice of Pharmacy", 20th edition, A. Gennaro, ed. , Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, USA)。典型的悬浮液药剂例如含水悬浮液的制备如下混合溶剂、将剩余的赋形剂溶解 到溶剂混合物中、消毒所得到的溶液(例如通过无菌过滤)、加入已经灭菌的孕激素、研磨 和/或混合得到的悬浮液使其均一、消毒悬浮液(例如通过加热或过滤)、如有必要进行过 滤、装入无菌容器(常用容积在1到IOmL之间)。药剂可以配制成用于直接给药(单剂量) 或者配制成给药前在载体内进行稀释。尽管任何含有适于病变内给药的药剂的孕激素均可用于这些方法，但本文还是提 供了一些特殊药剂。这些特殊药剂配制成悬浮液(典型的是微粉化的悬浮液)，并含有一 定浓度的孕激素，以将约为0. 2-5g黄体酮，例如l-2g黄体酮/剂量，递送到病变处，浓度为 1-50% (w/v) 0下面的实施例1描述了一种本文提供的示例性的悬浮液药剂。该药剂可以作为制造的制品包装，包括包装材料、本发明的药剂(其被配制用于 单剂量给药用于病变内给药以治疗子宫内膜异位症的病变内给药的单剂量给药)、以及标 签(表明该药剂通过病变内给药用于治疗子宫内膜异位症)。本发明提供了该药剂与一种或多种针的组合(产品)。另外本发明还提供了实施本文方法的试剂盒。这些试剂盒包括一种或多种容器(例如密封的小瓶)，装有足够的用 于单剂量给药的药物组合物，以及一种或多种适于病变内注射治疗子宫内膜异位症的注射 针，例如20G(gaUge，刻度)注射针。该配方可以用如安瓿或者小瓶等容器提供。试剂盒可 以包括独立的或者预载的注射器和针头，还可以包括无菌水，当需要时用于稀释配方，其取 决于病变大小以及其它参数。治疗方法本文提供的子宫内膜异位症的治疗方法利用孕激素的病变内给药，其中孕激素配 制成药剂，特别是非油基配方。给药是通过注射入子宫内膜异位组织或由这样的组织形成 的囊肿的内部，或者注射入直接环绕子宫内膜异位组织的组织，二者是如此接近以至使孕 激素能够直接作用于子宫内膜异位组织。典型地，通过例如腹腔镜或者超声使该组织可视化，而孕激素是通过病变内(囊 肿内)注射给药，其通过例如在超声引导下或者借助任何其它合适的方法直接可视化。可 以使用合适量的孕激素，其以每个病变/囊肿约l_2gm黄体酮来表示。精确的量通常根据 病例来决定，其依赖于一些参数，例如子宫内膜异位组织包块的大小、给药方式、以及次数 和治疗之间的时间间隔。其它孕激素的量应该相当于一定量的黄体酮(的疗效)，如有必要 其可以进行体外和/或体内分析。黄体酮可以根据可应用于不同国家的不同药典像USP/ NF/BP/IP等进行分析。递送正如已经指出的，本文的方法采用药剂的病变内递送，直至病变内部。病变内递送 包括例如，经阴道、内窥镜或者开放性手术给药(包括经剖腹手术)。递送可以通过如下 方法实现采用如注射针或其类似装置注射、或者通过类似的可注射的或注射器样的装置 (其可以递送入病变内部)进行递送，如经阴道、用内窥镜或者通过开放性手术给药(包括 经剖腹手术)。在实施这些方法时，递送可以与病变内容物的抽吸相结合。例如，递送包括阴道内 和经阴道递送。对于阴道内/经阴道递送来说，可以应用超声探测器来引导注射针从阴道 进入病变(例如子宫内膜瘤和子宫骶结节)的递送。在超声引导下，探测器尖端置于病变 内部，如有必要，将病变内容物吸出，并且将制剂注射入病变内部。递送系统在示范性的递送系统中，一支17G到20G的注射针可以用于药物注射。这样的系 统可以用于病变内递送，包括但不限于经阴道、内窥镜或者开放性手术给药(包括经剖腹 手术)。为了治疗子宫内膜瘤，采用17G或18G的注射针在超声引导下，吸出病变浓稠的内 容物，并递送制剂。所采用的注射针的长度有赖于病变的深度。可以采用预载式注射器以 及其它可以避免需要重装药物的给药系统。下面的实施例仅是为了说明的目的而不是用来限制本发明的范围。实施例1含有黄体酮的悬浮液药剂的制备无菌条件下，约22°C，将聚乙二醇400 (100ml)搅拌溶于水。往得到的溶液中依次 加入下列物质并搅拌10gm羧甲基纤维素钠、0. lgm对羟基苯甲酸甲酯、0. lgm对羟基苯甲 酸丙酯、以及lml聚山梨酯80 (吐温80)。然后加入微粉化的黄体酮(40g，无菌)，搅拌混合物直至得到均勻的悬浮液。该悬浮液通过高压灭菌、然后过滤以确保均勻，接着分成等份装 入无菌条件下密封的小瓶。最终的配方是一种白色悬浮液，该白色悬浮液含有lOOmg/mL黄 体酮，PH在4到7. 5之间，粘度为53-60cP，能够方便地用标准的17G至20G的注射针进行 注射。该悬浮液存储时均勻并稳定，而没有任何沉淀。实施例2 年轻妇女，患有已证实的4级子宫内膜异位症，曾做过两次骨盆手术，表现为复发 性的双侧卵巢子宫内膜瘤、不孕以及骨盆剧烈疼痛一名28岁的妇女主诉骨盆剧烈疼痛、痛经、以及不孕，持续三年。一年前曾因为类 似主诉的处理进行了腹腔镜检查，发现4级子宫内膜异位症、5到6厘米的双侧卵巢子宫内 膜瘤、闭塞性POD、输卵管周以及卵巢侧粘连，当时进行了治疗。由于病变持续存在，她开始 口服达那唑，每天800mg，达4个月。随后就是腹腔镜检查后6个月进行了骨盆重建手术。 进行了剖腹手术、双侧卵巢囊肿切除术以及粘连松解术。手术后，她经历过几个周期的诱导 排卵及怀孕处理，但均未成功。她的症状复发了。体检再加上超声评估证实卵巢出现了复发性的子宫内膜异位囊 肿，右侧4厘米以及左侧5厘米。在超声引导下，用18G的注射针从囊肿中抽吸出25cc巧克力色的流体。盐水冲洗 后，往每个囊肿内滴注实施例1的悬浮液中的2g黄体酮。该患者通过疼痛评分(目测类比 法)、直接问卷和超声检查进行常规监测。12周末时，超声检查显示她两侧卵巢正常，而且 不再感到疼痛。她经历了两个周期的超排卵和人工受精(IUI)。在第二个治疗周期时她怀 孕了，正在妊娠中。实施例341岁，4级有症状的子宫内膜异位症以及子宫骶腺肌结节几年前，一名从未生育过的41岁的妇女被诊断为子宫内膜异位症。1990年诊断 为4级子宫内膜异位症时接受了剖腹手术，当时做的是骨盆重建术。随后她经历了反复的 药物治疗的尝试，包括口服避孕药、达那唑、以及缓释型GNRH类似物。她还曾接受了一次失 败的IVF尝试。当生活质量由于骨盆和直肠的剧烈疼痛而受到干扰时，她提出了子宫切除 术的请求。体检和超声评估显示她有右侧卵巢子宫内膜瘤、子宫固定、左侧卵巢触痛、以及子 宫骶腺肌结节。在超声引导下，经阴道对子宫内膜瘤进行了抽吸。将实施例1的悬浮液中 的2g黄体酮滴注入子宫内膜瘤内部，腺肌结节则进行注射。10天以内，她报告说骨盆疼痛 有所改善。在接下来15个月的随访中，症状未复发。就痛经、性交困难和骨盆疼痛而论，她 的生活质量得到了显著改善，再也没有要求过任何创伤性手术。实施例437岁，患有卵巢、膀胱和疤痕的子宫内膜异位症一名37岁的经产妇，1987年因为产科原因实施了下段剖腹产术。1995年疤痕上 出现包块性病变。该病变被切除并证明是疤痕子宫内膜异位症。随后于2000年出现慢性 骨盆疼痛以及泌尿症状。体检、超声检查和膀胱镜检查显示右侧卵巢有子宫内膜瘤、接近疤 痕的膀胱壁有子宫内膜异位结节。抽吸了子宫内膜瘤后往囊肿内滴注Ig黄体酮。进行了膀胱镜检查，并且往膀胱内每个结节各滴注lg黄体酮。随后进行了 12个月以上的随访，该患者保持无症状。就骨盆疼痛和泌尿症状而论 她的生活质量已变为良好。避免了大型骨盆手术，即经腹全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切 除术、膀胱壁切除以及重建。实施例543岁围绝经期妇女，患有子宫内膜瘤、子宫腺肌病和骨盆疼痛2001年9月，一名43岁的经产妇被介绍引见，主诉有骨盆剧烈疼痛、左下腹疼痛以 及严重的痛经。常规使用止痛剂和解痉剂不能减轻疼痛。体检和超声检查显示子宫腺肌病 和左侧卵巢的子宫内膜瘤。该患者已被劝说接受经腹全子宫切除术，但是她请求保守治疗， 并希望可以避免手术以及失去卵巢的可能性。经阴道对子宫内膜瘤进行了抽吸，将实施例1的悬浮液中的2g黄体酮滴注入腔 内，随后是阴道内给与微粉化的黄体酮达8周。该患者保留了卵巢，而且近两年没有症状。因为对于本领域的技术人员来说做调整是显而易见的，所以本发明仅由所附权利 要求的范围所限制。
权利要求
一种用于治疗子宫内膜异位症的药物制剂，包括(a)药学有效量的微粉化形式的孕激素；和(b)用于注射的水；其中所述制剂是非油基悬浮液；其中在病变内给予所述制剂后，减轻与子宫内膜异位症相关的症状；以及其中所述制剂包括0.2-5g选自由黄体酮、孕二烯酮和炔诺肟酯组成的组中的孕激素。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述孕激素是黄体酮。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂包括所述孕激素作为单一的活性组分。
4.根据权利要求1至3中任一权项所述的制剂，其被配制成用于单剂量给药。
5.根据权利要求1至4中任一权项所述的制剂，其中所述孕激素被微粉化为小于 100 μ m的细度。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制剂，其中所述孕激素的浓度为所述制剂的 1-50% (w/v) ο
7.一种用于治疗子宫内膜异位症的药物制剂，包括(a)药学有效量的微粉化形式的孕激素；和(b)用于注射的水；其中所述制剂是非油基悬浮液；其中在病变内给予所述制剂后，减轻与子宫内膜异位症相关的症状； 其中所述制剂包括0. 2-5g的孕激素。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述制剂包括所述孕激素作为单一的活性组分。
9.根据权利要求7或8所述的制剂，其被配制成用于单剂量给药。
10.根据权利要求7至9中任一权项所述的制剂，其中所述孕激素被微粉化为小于 100 μ m的细度。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的制剂，其中所述孕激素的浓度为所述制剂的 1-50% (w/v) ο
12.根据权利要求1或7所述的制剂，其中所述子宫内膜异位症是子宫外子宫内膜异位 症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宫骶韧带的腺肌结节和/或不同于子宫骶韧带部位的 子宫内膜异位结节。
13.—种组合产品，包括根据权利要求1至11中任一权项所述的制剂；以及注射针。
14.根据权利要求13所述的组合产品，其中所述注射针是17-20G的注射针。
15.一种试剂盒，包括根据权利要求13或者权利要求14所述的组合产品，以及可选的 用于所述制剂病变内给药的说明书。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述制剂装在密封容器内，用于单剂量给药。
17.一种制品，包括包装材料、被配制用于单剂量给药的用于病变内给药以治疗子宫 内膜异位症的根据权利要求1至11中任一权项所述的制剂、以及标签，所述标签显示所述 制剂是用于经病变内给药以治疗子宫内膜异位症。
18.一种用于治疗纤维瘤的药物制剂，包括 (a)药学有效量的微粉化形式的孕激素；和(b)用于注射的水； 其中所述制剂是非油基悬浮液；其中在病变内给予所述制剂后，减轻与纤维瘤相关的症状；以及其中所述制剂包括0. 2-5g选自由黄体酮、孕二烯酮和炔诺肟酯组成的组中的孕激素。
19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述孕激素是黄体酮。
20.根据权利要求18或19所述的制剂，其中所述制剂包括所述孕激素作为单一的活性组分。
21.根据权利要求18至20中任一权项所述的制剂，其被配制成用于单剂量给药。
22.根据权利要求18至21中任一权项所述的制剂，其中所述孕激素被微粉化为小于 100 μ m的细度。
23.根据权利要求18-225中任一项所述的制剂，其中所述孕激素的浓度为所述制剂的 1-50% (w/v) ο
全文摘要
子宫内膜异位症，包括子宫外子宫内膜异位症、子宫内膜瘤、腺肌病、腺肌瘤、子宫骶韧带的腺肌结节以及子宫内膜异位结节例如疤痕子宫内膜异位结节，可以通过孕激素的病变内给药有效治疗，包括经阴道、内窥镜或者开放性手术给药，包括经剖腹手术；为此还提供了组合物。
文档编号A61KGK101849906SQ20101019323
公开日2010年10月6日 申请日期2004年8月27日 优先权日2003年9月3日
发明者米鲁杜巴希尼·戈文达拉扬 申请人:迷斯康贸易有限公司