专利名称：一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，属药物制剂领域。
背景技术：
近年来，慢性肾脏病(CKD)呈现发病率高，且趋于年轻化的态势，日益受到人 们的重视。CKD病程进展隐匿，一旦进入晚期，治疗药物及护理的费用都将激增。复 方α-酮酸片配合低蛋白饮食可延缓肾衰进展，在CKD治疗中具有重要价值，已经逐渐 成为CKD治疗的核心手段。复方α _酮酸是包含4种酮代氨基酸钙、1种羟代氨基酸钙和五种必需氨基酸等 十种活性成分的复方制剂，分别为α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙 氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨 酸、L-组氨酸、L-酪氨酸。主药成分按其化学结构可分为酮酸钙和氨基酸两个部分， 二者性质有较大差异。传统制备工艺是将十种主药成分与辅料混合，湿法制粒，压片， 包衣，此工艺存在下述问题1.酮酸钙与氨基酸直接混合易产生相互作用，发生酮酸钙和氨基酸降解等反 应，导致主药成分含量降低，有关物质增加。2.酮酸钙有较大粘性，特别是遇水后，粘性更大，湿法制粒会出现严重的成团 现象，无法制成符合要求的颗粒，影响压片，不适合放大生产。3.物料粘性大导致产品崩解速度慢，溶出度低。200710163357.1公开了一种复方α-酮酸咀嚼片及其制备方法，采用酮酸钙、氨 基酸与药用辅料混合制粒的工艺，处方中无抗粘性成分，且粘合剂含水，无法克服酮酸 钙粘性大，易成团的缺陷。200810224131.2公开了一种复方α-酮酸分散片及其制备方 法，此工艺只对主药成分制粒，辅料直接加入到粒子中，再进行压片，此工艺将颗粒状 的主药成分与粉末状的辅料直接混合，二者粒径差异较大，无法保证混勻，且易产生相 互作用。另外，虽然制粒过程中无水分，但由于未加入抗粘性成分，仍无法解决制粒过 程粘性大的问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供性质稳定、外观优美、高质量的复方制剂，另一个目 的是提供此复方制剂的制备方法。具体技术方案如下一种治疗慢性肾脏病的复方制剂，包含酮酸钙部分和氨基酸部分，此复方制剂 为片剂、胶囊剂，其中酮酸钙部分包括α-消旋酮异亮氨酸钙 60_70gα-酮亮氨酸钙95_105gα -酮苯丙氨酸钙 65_73g α -酮缬氨酸钙80_90g
α -消旋羟蛋氨酸钙 55_62g 聚乙二醇20_50g
滑石粉20-50g
润湿剂20-50g
填充剂15_50g
崩解剂5-20g
润滑剂2-20g
优选酮酸钙部分包括 α-消旋酮异亮氨酸钙67g α-酮亮氨酸钙 IOlg α -酮苯丙氨酸钙 68g α -酮缬氨酸钙 86g α -消旋羟蛋氨酸钙 59g
聚乙二醇 滑石粉 润湿剂 填充剂 崩解剂 润滑剂 氨基酸部分包括 L-赖氨酸醋酸盐 L-苏氨酸 L-色氨酸 L-组氨酸 L-酪氨酸 填充剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂
20-40g 25-45g 20-45g 20-45g 5-15g 2-10g
100-112g 52-59g 21-28g 31-41g 26-34g 30-70g 2"20g 2-25g l-15g
优选氨基酸部分包括
L-赖氨酸醋酸盐 L-苏氨酸 L-色氨酸 L-组氨酸 L-酪氨酸 填充剂 崩解剂
105g
53g 23g 38g 30g 30-60g 2-15g
粘合剂5_18g润滑剂2-10g其中润湿剂选自乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种；填充剂选自预胶化淀 粉、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇中的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉 钠、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种； 粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种或两种；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一 种或两种。制备方法包括以下步骤(1)制备酮酸钙部分称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、 α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、聚乙二醇、滑石粉、填充剂、崩解剂混合均勻， 加入润湿剂制软材，10-30目筛制粒，50°C通风干燥至水分< 3%，10-30目筛整粒，加 入润滑剂，混勻，得酮酸钙部分；(2)制备氨基酸部分称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨 酸、填充剂、崩解剂混合均勻，加入粘合剂制软材，10-30目筛制粒，50°C通风干燥2小 时，10-30目筛整粒，加入润滑剂，混勻，得氨基酸部分；(3)上述两部分混合均勻，压片，包衣得片剂；装入胶囊，得胶囊剂。本发明优点在于1.采用酮酸钙与氨基酸分别制粒的方法，杜绝了酮酸钙与氨基酸相互作用，确 保制剂主药成分含量高，避免有关物质增加。2.酮酸钙部分加入了聚乙二醇和滑石粉抗粘性成分，用润湿剂替代粘合剂，利 用酮酸钙本身的粘性达到粘合的目的，克服了由于酮酸钙粘性大、易成团带来的制粒难 题，满足大生产需求。3.聚乙二醇与滑石粉联合使用，不仅抗粘性效果显著，同时有利于促进片剂的 崩解，提高溶出度，二者联合使用的效果显著优于单独使用其中任一种。
具体实施例方式处方工艺1(本发明提供)酮酸钙部分α -消旋酮异亮氨酸钙67gα-酮亮氨酸钙IOlgα -酮苯丙氨酸钙68gα-酮缬氨酸钙86gα -消旋羟蛋氨酸钙59g聚乙二醇29g滑石粉33g微晶纤维素20g预胶化淀粉Ilg
羧甲基淀粉钠IOg无水乙醇32g硬脂酸镁4g氨基酸部分L-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸53gL-色氨酸23gL-组氨酸38gL-酪氨酸30g微晶纤维素22g羧甲基淀粉钠4g预胶化淀粉24g聚维酮8g硬脂酸镁3g制备步骤如下1.制备酮酸钙部分称取处方量的五种酮酸钙、聚乙二醇、滑石粉、微晶纤维 素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，加入无水乙醇制软材，30目筛制粒，50°CC通风干燥 至水分<3%，24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，得酮酸钙部分。2.制备氨基酸部分称取处方量的五种氨基酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉混合均勻，聚维酮醇溶液制软材，30目筛制粒，50°C通风干燥2小时，过24 目筛整粒，加入硬脂酸镁，混勻，得酮酸钙部分。3.将上述两部分混合均勻，压片，包衣得片剂，装入胶囊得胶囊剂。处方工艺2 (分别制粒，一种抗粘性成分)酮酸钙部分α -消旋酮异亮氨酸钙 67gα-酮亮氨酸钙IOlgα -酮苯丙氨酸钙68gα-酮缬氨酸钙86gα-消旋羟蛋氨酸钙 59g滑石粉42g微晶纤维素29g羧甲基淀粉钠15g预胶化淀粉13g无水乙醇30g硬脂酸镁5g氨基酸部分L-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸53gL-色氨酸23g
L-组氨酸38gL-酪氨酸30g微晶纤维素24g羧甲基淀粉钠7g预胶化淀粉22g聚维酮IOg硬脂酸镁5g制备方法如处方工艺1处方工艺3 (分别制粒，一种抗粘性成分)酮酸钙部分α -消旋酮异亮氨酸钙67gα-酮亮氨酸钙IOlgα-酮苯丙氨酸钙68gα-酮缬氨酸钙86gα-消旋羟蛋氨酸钙59g聚乙二醇38g微晶纤维素26g羧甲基淀粉钠14g预胶化淀粉15g无水乙醇34g硬脂酸镁6g氨基酸部分L-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸53gL-色氨酸23gL-组氨酸38gL-酪氨酸30g微晶纤维素26g羧甲基淀粉钠8g预胶化淀粉21g聚维酮9g硬脂酸镁4g制备工艺如处方工艺1处方工艺4 (混合制粒，α-消旋酮异亮氨酸钙α-酮亮氨酸钙α-酮苯丙氨酸钙α-酮缬氨酸钙α-消旋羟蛋氨酸钙
L-赖氨酸醋酸盐
L-苏氨酸53g
L-色氨酸23g
L-组氨酸38g
L-酪氨酸30g
微晶纤维素49g
预胶化淀粉35g
羧甲基淀粉钠21g
滑石粉35g
聚维酮15g
硬脂酸镁IOg
制备步骤如下
105g
0163] 1.称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、 α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组 氨酸、L-酪氨酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉混合均勻，加入聚 维酮醇溶液制软材，过30目筛制粒，50°C通风干燥至水分< 3%，过24目筛整粒。2.将上述颗粒与硬脂酸镁混合均勻，压片，包衣。处方5 (混合制粒，一种抗粘性成分)α -消旋酮异亮氨酸钙67gα-酮亮氨酸钙IOlgα-酮苯丙氨酸钙68gα-酮缬氨酸钙86gα-消旋羟蛋氨酸钙59gL-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸53gL-色氨酸23gL-组氨酸38gL-酪氨酸30g微晶纤维素46g预胶化淀粉37g羧甲基淀粉钠17g聚乙二醇39g聚维酮12g硬脂酸镁Ilg制备步骤如处方4处方6 (混合制粒，无抗粘性成分)α -消旋酮异亮氨酸钙 67gα-酮亮氨酸钙IOlgα-酮苯丙氨酸钙68g
α-酮缬氨酸钙86g
α-消旋羟蛋氨画B丐 59g
L-赖氨酸醋酸盐105g
L-苏氨酸53g
L-色氨酸23g
L-组氨酸38g
L-酪氨酸30g
微晶纤维素49g
预胶化淀粉45g
羧甲基淀粉钠24g
聚维酮13g
硬脂酸镁9g
制备工艺如处方4
结果分析本发明提供的处方工艺1制粒过程粘度适中，无成团现象，粒子粒度分布均 勻，流动性好，满足压片需求，片剂外观完整光洁，色泽均勻。处方2只加入滑石粉一 种抗粘成分，制粒过程粘性大，有成团现象，粒子粒度分布不均勻，片剂表面不光滑， 有斑点。处方3中只加入聚乙二醇一种抗粘成分，制粒过程粘性比处方2略大，成团现 象明显，粒子粒度分布不均勻，片剂表面不光滑，有斑点。处方工艺4、5混合制粒， 加入一种抗粘性成分，制粒过程中成团现象明显，粒子粒度分布不均勻，片剂表面有斑 点。处方6混合制粒，未加入任何抗粘成分，制粒过程中成团现象严重，粒子粒度分布 严重不均勻，制得的片剂表面不光滑，有斑点。对处方1制得的片剂和胶囊与处方4、5、6制得的片剂进行高温(45°C )、高湿 (RH75%)0月、1月、2月的加速试验，选择性质最不稳定的α-酮苯丙氨酸钙进行含量 测定。结果见表1。表 权利要求
1.一种治疗慢性肾脏病的复方制剂，其特征在于所述复方制剂包含酮酸钙部分和氨 基酸部分。
2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂、胶囊剂。
3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述酮酸钙部分包括 α-消旋酮异亮氨酸钙60_70gα -酮亮氨酸钙 95_105g α -酮苯丙氨酸钙 65_73g α -酮缬氨酸钙 80_90g α -消旋羟蛋氨酸钙 55_62g 聚乙二醇20_50g滑石粉20_50g润湿剂20_50g填充剂15_50g崩解剂5-20g润滑剂2-20g
4.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述酮酸钙部分包括 α -消旋酮异亮氨酸钙67gα-酮亮氨酸钙 IOlg α -酮苯丙氨酸钙 68g α -酮缬氨酸钙 86g α -消旋羟蛋氨酸钙 59g 聚乙二醇20_40g滑石粉25_45g润湿剂20_45g填充剂20_45g崩解剂5-15g润滑剂2-10g
5.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述氨基酸部分包括 L-赖氨酸醋酸盐100-112gL-苏氨酸 52-59g L-色氨酸 21-28g L-组氨酸 31-41g L-酪氨酸 26-34g 填充剂 30-70g 崩解剂 2-20g 粘合剂 2-25g 润滑剂 l_15g
6.根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于，所述氨基酸部分包括 L-赖氨酸醋酸盐105gL-苏氨酸 53g L-色氨酸 23g L-组氨酸38g L-酪氨酸30g 填充剂 30-60g 崩解剂 2-15g 粘合剂 5-18g 润滑剂 2-10g
7.根据权利要求3或4任一所述的复方制剂，其特征在于，所述润湿剂为乙醇、异丙 醇、丙酮中的一种或几种。
8.根据权利要求3-6任一所述的复方制剂，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉、 微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇中的一种或几种。
9.根据权利要求3-6任一所述的复方制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉 钠、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
10.根据权利要求3-6任一所述的复方制剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮、羟 丙甲纤维素中的一种或两种。
11.根据权利要求3-6任一所述的复方制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、 微粉硅胶中的一种或两种。
12.—种制备权利要求1-11任一所述的复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤(1)制备酮酸钙部分称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮 缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、聚乙二醇、滑石粉、填充剂、崩解剂混合均勻，加入润 湿剂制软材，10-30目筛制粒，50° ！通风干燥至水分< 3%，10-30目筛整粒，加入润 滑剂，混勻，得酮酸钙部分；(2)制备氨基酸部分称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸、 填充剂、崩解剂混合均勻，加入粘合剂制软材，10-30目筛制粒，50°C通风干燥2小时， 10-30目筛整粒，加入润滑剂，混勻，得氨基酸部分；(3)将上述两部分混合均勻，压片，包衣得片剂；装入胶囊，得胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，该制剂具有外观优美、崩解速度快，溶出度高、有效成分含量高且稳定等优点。采用酮酸钙与氨基酸分别制粒的方法，避免了各组分之间的相互作用，确保有效成分含量稳定。酮酸钙部分包含抗粘性成分和无水润湿剂，解决了酮酸钙粘性大、易成团带来的制粒难题，同时提高了制剂的崩解速度和溶出度，确保产品质量，满足大生产需求。
文档编号A61K31/198GK102018704SQ20101019315
公开日2011年4月20日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年9月23日
发明者黄河 申请人:北京万生药业有限责任公司