专利名称：含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂的制作方法
含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂
背景技术：
目前高血压的发病率呈逐年上升趋势，治疗的现状仍很严峻，高血压的控制率仍较低。研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8%，患病人数超过1.6亿，高血压的知晓率为30. 2%，治疗率为7%，而控制率为6. 1%。多至2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。因此高血压的联合用药得到大家的高度重视。高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标， 可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。 大型临床研究表明单药治疗有效者只有近1/3。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药。有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和ACEI ；利尿剂和ARB ；二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂；钙拮抗剂和 ACEI ；钙拮抗剂和ARB;钙拮抗剂和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多高血压合并肾脏疾病患者，90%以上需3种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。为了方便给药，药剂学上经常将两种药物制备于同一个单位制剂中。但是将两种不同的药物制备于在一个制剂中，往往需要考虑相容性问题。W02006048208涉及到一种替米沙坦和氨氯地平的双层片，专利为了使替米沙坦获得良好的溶出度，替米沙坦制剂中必须包含碱性成分例如氢氧化钠或者葡甲胺，但是当氨氯地平与替米沙坦制剂中的碱性物质直接接触时，氨氯地平分子中的酯键容易水解，导致氨氯地平不够稳定。该专利技术主要是采用双层片技术，使苯磺酸氨氯地平与碱性物质接触时，稳定性有所提高。例如，中国专利CN1679%4替米沙坦和氨氯地平的联合用药，虽然其权利要求为一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，但是由于其说明书中没有具体的复方制剂的实施例支持，只有联合用药的实施例。实际上，将替米沙坦和氨氯地平制备成复方制剂不是采用药学一般的方法就能成功的。虽然专利W02006048208采用了双层片技术，但是氨氯地平层与替米沙坦层之间还是会有氨氯地平与碱性物质有接触，双层片制备的过程中，碱性物质会污染氨氯地平层， 仍然可能导致氨氯地平不稳定，同时，双层片在生产的过程中需要特殊的双层压片机，工艺要求高，在压片过程中收率不高，同时由于在由于双层片需要的辅料较多，片型较大，患者服用的顺应性差。
本发明的研究人员在研究的过程中，采用替米沙坦和药学上可接受的辅料制备成核心，所述的替米沙坦在核心的基质中，将含替米沙坦的核心可以包衣隔离层，然后采用包衣的方式将氨氯地平包衣至有或者无隔离层包衣的替米沙坦核心上，所述的氨氯地平在包衣基质中，氨氯地平所在的包衣基质中可以进一步含有一种酸性物质，隔离层中可以进一步含有一种酸性物质。采用本发明制备的药物制剂组合具有良好的稳定性，同时随着隔离层和(或)氨氯地平层加入酸性物质，稳定性进一步提高。而且本发明制备的药物制剂的辅料少，制剂的性状较小，成本低，同时有利于提高患者的顺应性。
发明内容
本发明涉及一种含替米沙坦和氨氯地平稳定的药物制剂组合物，其特征在于至少含有(a) —种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的核心，该核心中另外至少含有一种碱性物质。(b) —种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的包衣层；本发明所述的替米沙坦为以下结构通常以其药学可接受的盐存在于制剂中。其药学上可接的盐包括但不限于苯磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐。本发明所述的氨氯地平包括左氨氯地平或其药学接受的盐。本法所述的核心，可以为片剂或者为微丸。本发明所述的在含有替米沙坦的核心和含有氨氯地平的包衣基质之间进一步含有一层隔离层，隔离层用量为药学上常用量，本领域一般的技术人员都能理解。但是其用量可以优化为片芯或者丸芯重量的0-20%，进一步优化为1-10%。本发明所述的隔离层采用药学上常用的材料包衣，包括但不限于HPMC，PVP, PVA 以及药学上可接受的添加剂。本法所述的隔离层可以采用药学上常用的包衣工艺包衣。本法所述的隔离包衣层进一步至少含有一种药学上可接受的酸性物质。或其药学上可接受的盐，包括但不限于钠盐和钾盐。本发明说书的氨氯地平结构式为
本发明所述的含替米沙坦的核心中至少含有一种药学上可接受的碱性物质。本发明所述的药学上可接受的碱性物质在专利CN200810214445. 4和 W02006048208有描述，包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠、葡甲胺。本发明所述的碱性物质为药学上可接受的剂量或者为常用剂量，其用量范围在专利 CN200810214445. 4 和 W02006048208 有描述。本发明所述的含氨氯地平或其药学上可接受的盐的包衣层，是指氨氯地平或其药学上可接受的盐在可以用来包衣的成膜材料的基质中，其制备过程是将氨氯地平或其药学上可接受的盐分散在成膜材料的溶液中，然后采用药学上常用的包衣工艺包衣。本发明所述的含氨氯地平或药学上可接受的盐的包衣层采用药学上常用的包衣材料包衣，为速溶性或者速崩型包衣材料，包括但不限于HPMC，PVP, PVA以及必要的添加剂，当然也可以采用预混好的包衣材料，例如欧巴代系列。本发明所述的含氨氯地平或其药学上可接受的盐的包衣层进一步含有药学上可接受的酸性物质。本发明所述的酸性物质包括但不限于有机酸，无机酸，弱碱强酸盐，其用量为药学上可接受的用量或者一般用量，一般为含氨氯地平包衣层的0-30%。本发明所述的酸性物质为枸橼酸、磷酸和磷酸盐、琥珀酸、酒石酸、马来酸、苯磺酸。本发明所述的组合物，含有药学上可接受的辅料。本发明所述的组合物，含有药学的药学上可接受的辅料包括但不限于药学上常用的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。本发明所述的填充剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉。本发明所述的崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉。本发明所述的碱性物质可以先与替米沙坦在溶液中混合，然后喷雾干燥，得到无定型的替米沙坦盐。无定型的替米沙坦盐与其他药学上可接受的辅料混合，采用药学上常用的工艺制备成含有替米沙坦的核心，核心可以为片芯，或者为微丸，或者为颗粒。本发明所述的碱性物质可以直接与替米沙坦和其药学上可接受的辅料混合，采用药学上常用的工艺制备成含有替米沙坦的核心，核心可以为片芯，或者为微丸，或者为颗粒。本发明所述的片剂可以采用药学常用的工艺制备，例如湿法制粒压片工艺，直接压片工艺，采用高效包衣机或者流化床包衣包衣隔离层和(或)氨氯地平层。本发明所述的微丸可以通过采用替米沙坦和药学上可接受的辅料采用药学上常用的工艺技术制备含替米沙坦的微丸。例如，通过挤出滚圆技术制备含有替米沙坦的微丸， 也可以通过离心造粒包衣机制备替米沙坦为微丸，也可以通过空白丸芯上药的技术制备含有替米沙坦的微丸。然后采用离心制粒包衣机或者流化床包衣隔离层和(或)氨氯地平层。本发明所述的替米沙坦和氨氯地平用量为药学常用用量，关于替米沙坦和氨氯地平的剂量在专利W02006048208和专利CN200510052M6. 4中有详细的描述。
本发明所述的替米沙坦或其药学上的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐重量份数如下替米沙坦 20-160氨氯地平0.5-30。本发明所述的替米沙坦或其药学上和氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量份数进一步优化如下替米沙坦 30-100氨氯地平 2-20。本发明所述的单位药物制剂的规格为替米沙坦40mg/氨氯地平2. 5mg,替米沙坦 40mg/氨氯地平5. Omg,替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，替米沙坦80mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平20mg。优选替米沙坦40mg/氨氯地平 5. Omg,替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。
实施例以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。实施例1 (替米沙坦40mg/氨氯地平2. 5mg)
权利要求
1.一种稳定的含替米沙坦和氨氯地平的药物制剂组合物，其特征在于至少含有(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的核心，该核心中另外至少含有一种碱性物质；(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的包衣层。
2.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，在含替米沙坦或其药学上可接受的盐的核心和含氨氯地平或其药学上可接受的盐的包衣层之间含有一层隔离层。
3.根据权利要求1和2所述的药物制剂组合物，其中所述的核心为含替米沙坦或其药学上可接受的盐的片剂。
4.根据权利要求1和2所述的药物制剂组合物，其中所述的核心为含替米沙坦或其药学上可接受的盐的微丸。
5.根据权利要求1到4所述的药物制剂组合物，其中含氨氯地平或其药学上可接受盐的包衣层中另外至少含有一种酸性物质。
6.根据权利要求5所述药物制剂，其中所述的酸性物质在氨氯地平包衣层中的重量百分数为0-30%。
7.根据权利要求1到6所述的药物制剂组合物，其中隔离层至少含有一种酸性物质。
8.根据权利要求7所述药物制剂，其中酸性物质在隔离层的重量百分数为0-30%。
9.根据权利要求1到8所述的药物制剂组合物，所述的替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐重量份数如下替米沙坦20-160氨氯地平0. 5-30。
10.根据权利要求9所述的药物制剂组合物，所述的替米沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的重量份数如下替米沙坦30-100氨氯地平2-20。
全文摘要
本发明涉及一种含替米沙坦和氨氯地平稳定的药物制剂组合物，其特征在于至少含有(a)一种含替米沙坦或其药学上可接受的盐的核心，该核心中另外至少含有一种碱性物质；(b)一种含氨氯地平或其药学上可接受的盐的包衣层。所述的替米沙坦在核心的基质中，将含替米沙坦的核心可以包衣隔离层，然后采用包衣的方式将氨氯地平包衣至有或者无隔离层包衣的替米沙坦核心上，所述的氨氯地平在包衣基质中，氨氯地平所在的包衣基质中可以进一步含有一种酸性物质，隔离层中可以进一步含有一种酸性物质。采用本发明制备的药物制剂组合具有良好的稳定性，同时随着隔离层和(或)氨氯地平层加入酸性物质，稳定性进一步提高。木发明药物制剂组合物所用的辅料少，成本低，制剂的性状较小，有利于提高患者的顺应性。
文档编号A61K31/4422GK102274223SQ201010199040
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月12日 优先权日2010年6月12日
发明者刘星, 王显著, 黄华 申请人:重庆市力扬医药开发有限公司