用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物的制作方法

专利名称：用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物与其医药组合物，其调 节5-HT2A血清素受体活性。化合物与其医药组合物针对用于预防或治疗下列疾病的方法 血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤维颤动、减 小血栓形成的风险、哮喘或其症状、躁动或症状、行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神 病、杜雷特氏症候群、情绪病症、器质性或N0S精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、 慢性精神分裂症、N0S精神分裂症和相关疾病、睡眠病症、糖尿病相关病症和类似疾病。本发明也涉及与例如氟哌啶醇的多巴胺D2受体拮抗剂组合，分别或同时给药以 预防或治疗5-HT2A血清素受体调节病症的方法。
背景技术：
G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体具有一个共同的结构基序。所有这些受体都具有七段含有22至 24个疏水性氨基酸的序列，其形成七个a螺旋，其中每一个螺旋都跨膜。所述跨膜螺旋都 由在胞膜的胞外侧的第四和第五跨膜螺旋之间具有较大环的氨基酸链连接。而主要包括亲 水性氨基酸的另一个较大环却连接至胞膜的胞内侧的第五和第六跨膜螺旋。受体的羧基末 端处于胞内，而氨基末端处于胞外空间。通常认为连接至第五和第六螺旋的环以及羧基末 端与G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go为已识别出的G蛋白。G蛋白偶联受体的一 般结构如图1所示。在生理条件下，G蛋白偶联受体以两种不同状态或构形之间的平衡存在于细胞膜 中“非活性”状态和“活性”状态。如图2的示意图所示，处于非活性状态的受体并不能链 接至胞内转导途径以产生生物反应。将受体构形改变成活性状态允许链接至转导途径且产 生生物反应。受体可因内源性配体或外源性激动剂配体而稳定于活性状态。举例来说，近来发 现包括(但不独占地限于)改变所述受体的氨基酸序列，其提供除配体外的其它稳定活性 状态构形的方法。所述方法通过模拟配体结合至受体的效应而将受体有效地稳定于活性状 态中。由所述不依赖配体的方法达到稳定称作“组成性受体活化作用”。血清素受体血清素受体(5-羟色胺，5-HT)为一类重要的G蛋白偶联受体。人们认为血清素 在涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、情绪、行为活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经 退化调节以及生物节律的过程中起到了重要作用。当然，血清素还与病理生理学病症相关联，例如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酗酒和神经退化病 症。关于以血清素受体为主来实施抗精神病治疗的方法，这些治疗类型大体上可分为“典型 性”和“非典型性”两类。二者都具有抗精神病的作用，但典型性治疗也包括伴随的运动相 关副作用(锥体束外症候群，例如嘴唇抽动、舌头打结、位移动作等等)。所述副作用被认 为同与其它受体相互作用的化合物相关联，例如与黑质纹状体通路中的人类多巴胺D2受 体相关联。因此，优选典型性治疗。氟哌啶醇被认为是一种典型性抗精神病药物，且氯氮平 (Clozapine)被认为是一种非典型性抗精神病药物。血清素受体分为七个亚科，称为所包括的5-HT1至5-HT7。所述亚科进一步分成 亚型。例如，5-HT2亚科分为三个受体亚型5-HT2A、5-HT2B和5_HT2e。人类5_HT2。受体在 1987年首次得到分离与克隆，并且人类5-HT2A受体在1990年首次得到分离与克隆。人们 认为所述两种受体是致幻药物的作用部位。另外，人们也认为5-HT2A和5-HT2。受体拮抗剂 可用于治疗抑郁、焦虑、精神病和饮食病症。美国专利第4，985，352号描述了编码全部人 类5-HTie受体(现称作5-HT2e受体)的功能型cDNA克隆的分离、表征和表达。美国专利第 5，661，024号和第6，541，209号也描述了编码全部人类5-HT2A受体的功能型cDNA克隆的 分离、表征和表达。据报导，大鼠5-HT2A和大鼠5-111^受体的内源性形式的突变会引起所述 受体的组成性活化(5_HT2A :Casey. C.等人(1996年)，《神经系统科学学会摘要》(Society forNeuroscience Abstracts)，22 699. 10，下文的"Casey，，；5_HT2C :Herrick-Davis. K.禾口 Teitler. M. (1996年)，《神经系统科学学会摘要》，22 699. 18，下文的“Herrick-Davisl，，； 以及 Herrick-Davis K.等人(1997 年)《神经化学》(Neurochemistry)，69 (3) :1138，下 文的“Herrick-Davis-2”)。Casey描述了大鼠5_HT2A受体第322位的半胱氨酸残基突 变成为赖氨酸(C322K)、谷氨酸(C322Q)和精氨酸(C322R)，据报导其会导致组成性活化。 Herrick-Davis 1和Herrick-Davis 2描述了大鼠5_HT2e受体第312位的丝氨酸残基突变 成为苯丙氨酸(S312F)和赖氨酸(S322K)，据报导其也导致组成性活化。

发明内容
本发明一方面涵盖了如式(I)所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中d)^为芳基或杂芳基，其各自由各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 R10> Rn> R12、R13、R14和R15视情况取代而_6酰基、酰氧基、C2_6烯基、(V6烷氧基、Ch烷 基、Cm烷基甲酰胺、C2_6炔基、CM烷基磺酰胺、(V6烷基亚磺酰基、CM烷基磺酰基、CM烷 硫基、Cm烷脲基、氨基、CM烷氨基、C2_8 二烷氨基、CM烷基亚氨基、(V6-烷氧基羰基、甲酰 胺、羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、(V6卤烷氧基、(V6 卤烷基、(V6卤烷基亚磺酰基、(V6卤烷基磺酰基、Cm卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻的R9、R10, Rn、R12、R13、R14和R15与其所连接的原子一起形成各自由 F、C1或Br视情况取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述C2_6烯基、(V6烷基、C2_6炔基、 (V6烷氨基、Cm烷基亚氨基、C2_8 二烷氨基、杂环基和苯基各自由独立选自由下列基团组成 的群组的1至5个取代基视情况取代酰基、(V6酰氧基、C2_6烯基、Cm烷氧基、CM烷 基、(V6烷基甲酰胺、C2_6炔基、Cm烷基磺酰胺、(V6烷基亚磺酰基、(V6烷基磺酰基、CM烷硫 基、C^e烷脲基、氨基、C^e烷氨基、C2_8 二烷氨基、C^e-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_7 环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、卤素、(V6卤烷氧基、Cm卤烷基、CM卤烷基亚磺酰基、CM卤烷 基磺酰基、Cm卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基；ii) R2选自由下列基团组成的群组H、(V6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和C3_7环烷基； iii)R3选自由下列基团组成的群组H、C2_6烯基、(V6烷基、(V6烷基甲酰胺、C2_6炔基、(V6 烷基磺酰胺、Cm-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、商素、杂 芳基和苯基；且其中所述C2_6烯基、Cm烷基、C2_6炔基、(V6烷基磺酰胺、C3_7环烷基、杂芳基 和苯基各自可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代义㈣酰基、 (V5酰氧基、c2_6烯基、Ci_4烷氧基、Ci_8烷基、烷氨基、c2_8 二烷氨基、Ci_4烷基甲酰胺、c2_6 炔基、Ci_4烷基磺酰胺、Ci_4烷基亚磺酰基、Ci_4烷基磺酰基、Ci_4烷硫基、Ci_4烷脲基、氨基、 C^e-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_6环烷基、C2_6 二烷基甲酰胺、卤素、Ci_4卤烷氧基、 (V4卤烷基、Ci_4卤烷基亚磺酰基、Ci_4卤烷基磺酰基、Ci_4卤烷硫基、羟基、硝基和磺酰胺；iv)R4选自由下列基团组成的群组出丄^酰基、(V6酰氧基、C2_6烯基、Cm烷氧基、 (V6烷基、Cm烷基甲酰胺、C2_6炔基、CM烷基磺酰胺、(V6烷基亚磺酰基、CM烷基磺酰基、 (V6烷硫基、Cm烷脲基、氨基、CM烷氨基、C2_8 二烷氨基、(V6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰 基、c3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、(V6卤烷氧基、Cm卤烷基、(V6 卤烷基亚磺酰基、Cm卤烷基磺酰基、(V6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；v)R5选自由下列基团组成的群组酰基、Cm酰氧基、C2_6烯基、(V6烷氧基、(V6 烷基、Cm烷基甲酰胺、C2_6炔基、CM烷基磺酰胺、CM烷基亚磺酰基、(V6烷基磺酰基、(V6 烷硫基、(V6烷脲基、氨基、Cm烷氨基、C2_8 二烷氨基、(V6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、 C3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、(V6卤烷氧基、(V6卤烷基、Cm卤烷 基亚磺酰基、Cm卤烷基磺酰基、CM卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，其中所述烷 氧基可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代酰基、Ci_5酰 氧基、 烯基、 Ci-4焼氧基、C\-8焼基、孰基、C^Q焼 氨基、 二烷氨基、 烷基甲酰胺、 炔基、Ci_4烷基磺酰胺、Ci_4烷基亚磺酰基、Ci_4烷基磺酰基、Ci_4烷硫基、Ci_4烷脲基、氨基、 C^e-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_6环烷基、C2_6 二烷基甲酰胺、卤素、Ci_4卤烷氧基、 (V4卤烷基、Ci_4卤烷基亚磺酰基、Ci_4卤烷基磺酰基、Ci_4卤烷硫基、羟基、硝基和苯基，且其 中所述氨基和苯基各自由选自由下列各物组成的群组的1至5个其它取代基视情况取代 卤素和Cm-烷氧基羰基；vi) R6a、R6b和R6。各自独立地选自由下列基团组成的群组^、(^酰基、Cm酰氧基、 C2_6烯基、Cm烷氧基、CM烷基、(V6烷基甲酰胺、C2_6炔基、(V6烷基磺酰胺、CM烷基亚磺酰 基、Cm烷基磺酰基、(V6烷硫基、CM烷脲基、氨基、(V6烷氨基、C2_8 二烷氨基、C^e-烷氧基 羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Cm卤烷 氧基、C^e卤烷基、(V6卤烷基亚磺酰基、C^e卤烷基磺酰基、(V6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基
15和磺酰胺；vii)R7*R8 独立为 H 或 Ci_8 烷基；viii)X 为 0 或 S;且ix)Q是由选自由下列基团组成的群组的1至4个取代基视情况取代的(V3伸烷 基烷基、Ci_4烷氧基、羧基、氰基、Ci_3卤烷基、卤素和酮基(0X0)；或Q为一键。本发明一方面涵盖了包含本发明化合物和医药上可接受的载剂的医药组合物。本发明一方面涵盖了通过使5HT2A血清素受体与根据本文所描述的任一实施例的 化合物或医药组合物接触来调节所述受体的活性的方法。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体血小板凝集的方法，所述方法包含向有需 要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体中的选自由下列疾病组成的群组的适应症 的方法冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤维颤动，所述 方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文描述的任一实施例的化合物 或医药组合物。本发明一方面涵盖了降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成风险 的预防或治疗方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所 描述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖了降低患有心房纤维颤动的个体的血栓形成风险的预防或治 疗方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一 实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体哮喘的方法，所述方法包含向有需要的所 述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体哮喘症状的方法，所述方法包含向有需要 的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体躁动或其症状的方法，所述方法包含向有 需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合 物。在某些实施例中，所述个体为一个认知力正常的老年个体。本发明一方面涵盖了预防或治疗患有痴呆症的个体的躁动或其症状的方法，所述 方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合 物或医药组合物。在某些实施例中，所述痴呆症是由于神经系统的退化性疾病而引起。在 某些实施例中，所述痴呆症是阿尔兹海默氏病(Alzheimers disease)、莱维小体症(Lewy Body)、中白金森氏病(Parkinson' s disease)或亨廷屯页氏病(Huntington' s disease)。 在某些实施例中，所述痴呆症是由于影响血管的疾病而引起。在某些实施例中，所述痴呆症 是由于中风或多发梗塞性痴呆症而引起。本发明一方面涵盖了预防或治疗患有选自由下列疾病组成的群组的至少一种适 应症的个体的方法行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏症候群、情绪病 症、器质性或N0S精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和N0S精神 分裂症，所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的多巴胺D2受体拮抗剂和 根据本文描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在某些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明一方面涵盖了预防或治疗患有自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化 疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐的个体的方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用 治疗有效剂量的多巴胺D2受体拮抗剂和根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组 合物。在某些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明一方面涵盖了预防或治疗患精神分裂症的个体的方法，所述方法包含向 有需要的所述个体投用治疗有效剂量的多巴胺D2受体拮抗剂和根据本文所描述的任一实 施例的化合物或医药组合物。在某些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明一方面涵盖了缓解通过向患有精神分裂症的个体投用氟哌啶醇而诱发的 所述精神分裂症的阴性症状的预防或治疗方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用 治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在某些实施例中， 氟哌啶醇和所述化合物或医药组合物以独立剂型投用。在某些实施例中，所述氟哌啶醇和 所述化合物或医药组合物以单一剂型投用。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体睡眠病症的方法，所述方法包含向有需要 的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在 某些实施例中，所述睡眠病症包含成片断化睡眠结构。在某些实施例中，有效剂量的根据 本文所描述的任一实施例的化合物或本文所描述的医药组合物可促进睡眠巩固。在某些 实施例中，有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或本文所描述的医药组合物 可增加8 (delta)强度。在某些实施例中，所述睡眠病症是睡眠障碍。在某些实施例中，所 述睡眠障碍选自由下列疾病组成的群组心理生理性失眠、主观感觉型失眠(sle印state misperc印tion)、特发性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停症候群、中枢性睡眠呼吸暂停症候群、 中枢性肺泡换气不足症候群、周期性肢体活动病症、多动腿症候群、睡眠卫生不良、环境性 睡眠病症、高空性失眠、睡眠调节病症、睡眠不足症候群、设限性睡眠病症、入睡相关性病 症、夜食或夜饮症候群、催眠药物依赖性睡眠病症、兴奋剂依赖性睡眠病症、酒精依赖性睡 眠病症、毒素诱发性睡眠病症、时区改变(飞机时差)症候群、倒班工作睡眠病症、不规律的 睡眠_觉醒模式、睡眠相延迟症候群、睡眠相提前症候群和非24小时睡眠-觉醒病症。在某些实施例中，所述睡眠病症为深度睡眠状态。在某些实施例中，所述深度睡眠 状态选自由下列疾病组成的群组错乱性唤醒、梦游症和夜惊、节律性运动病症、睡惊、梦呓 和夜间腿部痛性痉挛。在某些实施例中，所述睡眠病症与内科或精神病症相关。在某些实施例中，所述内 科或精神病症选自由下列疾病组成的群组精神病、情绪病症、焦虑症、恐慌症、酒精中毒、 脑退化病症、痴呆症、帕金森氏病、致死性家族性失眠症、睡眠相关性癫痫、睡眠的电癫痫持 续状态、睡眠相关性头痛、睡眠病、夜间心脏缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相关性哮喘、睡眠 相关性胃食道反流、消化性溃疡病、纤维织炎症候群、骨性关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌 痛和术后睡眠病症。本发明一方面涵盖了预防或治疗个体的糖尿病相关病症的方法，所述方法包含 向有需要的个所述体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药 组合物。在某些实施例中，所述糖尿病相关病症为糖尿病性周边神经病。在某些实施例中，所述糖尿病相关病症为糖尿病性肾病。
在某些实施例中，所述糖尿病相关病症为糖尿病视网膜病。本发明一方面涵盖了制备组合物的方法，所述方法包含将根据本文所描述的任 何实施例的化合物与医药上可接受的载剂混杂。本发明一方面为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的用途。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的用途，其 中所述病症为血小板凝集。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症选自由下列疾病组成的群组冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血 发作、心绞痛、中风和心房纤维颤动。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为患有心房纤维颤动的个体的血栓形成。本发明的一个实施例为化合 物在制备用以预防或治疗5!11^调节病症的药物中的用途，其中所述病症为哮喘。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为哮喘症状。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为个体的躁动或其症状。在某些实施例中，所述个体为一个认知力正常 的老年个体。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为患有痴呆症的个体的躁动或其症状。在某些实施例中，所述痴呆症是 由于神经系统的退化性疾病而引起。在某些实施例中，所述痴呆症是阿尔兹海默氏病、莱维 小体症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。在某些实施例中，所述痴呆症是由于影响血管的疾病而 引起。在某些实施例中，所述痴呆症是由于中风或多发梗塞性痴呆而引起。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中 的用途，所述药物进一步包含多巴胺D2受体拮抗剂，其中所述病症选自由下列疾病组成的 群组行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏症候群、情绪病症、器质性或 NOS精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和NOS精神分裂症。在某 些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明的一个实施例为化合物在制备 用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的用途，所述药物进一步包含多巴胺D2受体拮抗 齐U，其中所述病症为自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐。在某 些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，所述药物进一步包含多巴胺D2受体拮抗剂，其中所述病症为精神分裂症。在某些实 施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为通过投用氟哌啶醇而诱发的精神分裂症的一或多个阴性症状。本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中氟哌啶醇和所述化合物或医药组合物以独立剂型投用。
本发明的一个实施例为化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中氟哌啶醇和所述化合物或医药组合物以单一剂型投用。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 治疗人体或动物体的方法中。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 预防或治疗人体或动物体中的如本文所述的5HT2A调节病症的方法中。本发明另一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法 来预防或治疗如本文所述的睡眠病症的方法中。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 预防或治疗人体或动物体中的血小板凝集的方法中。所述申请涉及2003年7月22日申请的序列号为60/489，572和2003年9月16 日申请的序列号为60/503，586的两个美国临时专利申请案，二者都以全文引用的方式并 入本文中。随着所述专利揭示内容的进行，本文已揭示的本发明的这些和其它方面将得到更 详细陈述。


在下列各图中，粗体字指示相对于相应内源性受体，在非内源性受体、组成性活化 受体中的突变位置。图1展示G蛋白偶联受体的一般结构，数字表示跨膜螺旋、胞外环和胞内环。图2示意性地展示典型G蛋白偶联受体的活性状态和非活性状态，以及所述活性 状态与第二信使转导途径的连接。图3a提供内源性人类5_HT2A受体的核苷酸序列(SEQ. ID. NO 21)。图3b提供内源性人类5_HT2A受体的相应氨基酸序列(SEQ. ID. NO 22)。图4a提供内源性人类5_HT2。受体的核苷酸序列(SEQ. ID. NO 23)。图4b提供内源性人类5_HT2C受体的相应氨基酸序列(SEQ. ID. NO 24)。图5a提供组成性活化形式的人类5_HT2e受体的核苷酸序列(“AP_1 cDNA” SEQ. ID. NO 25)。图 5b 提供 AP-1 cDNA 的相应氨基酸序列(“AP-1 cDNA” SEQ. ID. NO 26)。图6a提供组成性活化形式的人类5_HT2A受体的核苷酸序列，因此所述内源性 5-HT2A受体的IC3部分和胞质尾区部分都已由所述人类5-HT2e受体的IC3部分和胞质尾区 部分代替("AP-3 cDNA" -SEQ. ID. NO 27)。图 6b 提供 AP-3cDNA 的相应氨基酸序列("AP-3 cDNA，，SEQ. ID. NO 28)。图6c提供AP-3的示意图，其中虚线表示自人类5_HT2e受体获得的部分。图7a提供组成性活化形式的人类5_HT2A受体的核苷酸序列，因此(1)内源性人类 5-HT2A受体的脯氨酸TM5与脯氨酸TM6之间的区域已由人类5_HT2e受体的相应区域(包括 S310K点突变)代替；且(2)内源性5-111^受体的胞质尾区部分已由内源性人类5-111^受 体的胞质尾区部分代替(〃 AP-4 cDNA" -SEQ. ID. NO: 29)。图 7b 提供 AP-4 cDNA 的相应氨基酸序列("AP—4 cDNA，，SEQ. ID. NO 30)。
图7c提供图7b的突变5-HT2A受体的示意图，其中虚线表示自人类5_HT2。受体获 得的部分。图8为本文所使用的优选载体PCMV的代表图。图9说明(1) (35S) GTPS与自表达内源性人类5_HT2。受体的COS细胞制备的 膜的结合因对血清素的反应而增强；和(2)使用麦芽凝集素闪烁亲近珠而由米安舍林 (mianserin)引起抑制作用。(35S)GTPS的浓度恒定保持在0. 3nM，且⑶P的浓度保持在 IuM0膜蛋白的浓度为12.5yg。图10是展示(35S)GTPyS与293T细胞内表达AP-I受体的膜结合的血清素刺激作 用以及在Wallac 闪烁器上由30 μ M米安舍林产生的抑制作用的图。图11是展示在无血清素存在㈧和在10 μ M血清素存在⑶的情况下，蛋白浓度对用内源性人5-HT2e受体和AP-I受体转染的293Τ细胞(与仅由对照载体(pCMV)转染的细 胞比较)制备的膜中(35S)GTPS结合的影响的图。(35S)GTPS的放射性标记的浓度恒定保持 在0. 3nM,且⑶P浓度恒定保持在1 μ M。在Wallac 闪烁器上以96孔格式执行所述分析。图12提供在内源性人类5HT2A受体与所述受体的突变形式AP-2之间生成的肌醇 三磷酸(“IP3”)的柱状对照图。图13提供在内源性人类5HT2A受体与所述受体的突变形式AP-4之间生成的肌醇 三磷酸(“IP3”)的柱状对照图。图14提供在内源性人类5HT2A受体与所述受体的突变形式AP-3之间生成的IP3 的柱状对照图。图15提供在内源性人类5HT2C受体与AP-I受体之间生成的IP3的柱状对照图。图16A、16B和16C展示放射自显图的灰阶复制，其证明来自脑切片的125I-LSD由螺 哌酮(spiperone)和发明者辨识的一早期前导化合物替代，所述前导化合物在本文被称为 S-1610且具有下列名称[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑_3_基)-苯基]-氨基甲酸4-甲氧
基苯酯。图17展示用于制备本发明中间体化合物的一般合成流程。图17展示吡唑硼酸和 芳基三氟甲磺酸酯之间的一般偶联方法，类似的偶联方法当然都可使用，其中所述三氟甲 磺酸酯为卤化物，例如I、Br或Cl。图18展示用于制备本发明的中间体化合物的一般合成流程。图19展示用于制备在本发明化合物的制备过程中使用的中间体化合物的一般合 成流程。图20展示用于制备在本发明化合物的制备过程中使用的中间体化合物的一般合 成流程。图21展示用于制备本发明化合物的一般合成流程。图21展示如上图所描述的苯 胺与异氰酸酯或硫异氰酸酯偶联以分别得到尿素和硫脲的一般偶联方法。图22展示化合物1对于DOI诱发的大鼠行动力低下的影响。图23展示化合物26对于DOI诱发的大鼠行动力低下的影响。图24展示对猴子的5HT2A占有率研究的实验设计。图25展示用化合物1治疗8或24小时后猴脑的PET扫描影像与未经处理的PET 扫描影像(轴向面)的比较。
图26展示用化合物1治疗8或24小时后猴脑的PET扫描影像与未经处理的PET 扫描影像(矢状面)的比较。图27展示由化合物1引起的猴子体内5HT2A受体的占有百分比的数据列表。图28展示如5强度所测量，同唑吡坦(Zolpidem)比较，化合物1和化合物26对 于大鼠的睡眠和清醒状态的影响。图29展示制备本发明的中间体化合物的一般合成流程。 图29展示吡唑硼酸和芳基三氟甲磺酸酯的一般偶联方法，当然也可使用此项技术中已知 的类似偶联方法，且也可使用由例如I、Br或C1的卤素取代的三氟甲磺酸酯。图30展示制备本发明的中间体化合物的一般合成流程。图30说明由多种经取 代的色烯-4-酮形成吡唑的步骤。另外，此图也展示用于使酚改质的烷基化作用和“类 Mitsunobu"实例以及硝基还原成胺的实例。图31展示用于制备在本发明化合物的制备过程中所使用的中间体化合物的一般 合成流程。图31说明用于使酚改质的烷基化作用和“类Mitsimobu”实例。当然，多种卤代 烷基和醇都可用于这些反应中。一些代表性的醇为2-二甲氨基乙醇、3-二甲氨基丙醇与其 类似物。图32展示用于制备在本发明化合物的制备过程中所使用的中间体化合物的一般 合成流程。图32说明将多种卤素引入本发明化合物中的一般方法。当然，所述卤代反应也 可于后期导入合成反应中，例如可在最后步骤中导入。图33展示制备本发明化合物的一般合成流程。图33展示如上图所描述的苯胺与 异氰酸酯或硫异氰酸酯偶联以分别得到尿素和硫脲的一般偶联方法。图33也展示将R7和 R8引入本发明化合物中的一般方法。图34展示制备本发明化合物的一般合成流程。
具体实施例方式定义关于受体发展的科学文献中曾采用了大量术语来表示对受体具有多种作用的配 体。为表达的清晰和一致，下述定义将通用于本专利文件中。激动剂(AGONISTS)是指与受体(例如5_HT2A受体)相互作用且激活所述受体的 半族，且触发所述受体的生理学或药理学反应特征。例如，当半族结合至受体时会激活胞内 反应，或增强GTP与膜的结合。本文所使用的氨基酸缩写如表1所示表 1 术语拮抗剂(ANTAGONISTS)是指在与激动剂相同的部位(例如，内源性配体)竞 争性结合受体的半族，但所述拮抗剂并不激活由受体的活性形式触发的胞内反应，且因此 可由激动剂或部分激动剂抑制胞内反应。在无激动剂或部分激动剂存在的情况下，拮抗剂 并不能消除基础胞内反应。化学基(CHEMICALGROUP, MOIETY OR RADICAL)术语“Cu酰基((VeacyI) ”表示连接至羰基的Cp6烷基，其中烷基的定义与本文描 述的定义相同，某些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、第二丁酰 基、第三丁酰基(意即三甲基乙酰基)、戊酰基与其类似基团。术语"(V6酰氧基(C^acyloxy)”表示连接至氧原子的酰基，其中酰基的定义与本 文所描述的定义相同，某些实例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧 基、第二丁酰氧基、第三丁酰氧基与其类似基团。术语“C2_6烯基(C2_6alkenyl) ”表示含有2至6个碳原子的基团，其中至少存在一 个碳碳双键，某些实施例含有2至4个碳，某些实施例含有2至3个碳，且某些实施例含有 2个碳。术语“烯基(alkenyl)”包括E与Z异构体。此外，术语“烯基”包括二烯基和三烯 基。因此，如果存在一个以上双键，那么所述键可都为E或都为Z，或为E和Z的混合物。烯 基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3- 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己 烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4_己二烯基与其类似基团。如本文所使用的术语“Cu烷氧基(CV6aIkoxy) ”表示直接连接至氧原子的如本文 定义的基团烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、异 丁氧基、第二丁氧基与其类似基团。术语"(V8烷基(CVsaIkyl) ”表示含有1至8个碳的直链或支链碳基，某些实施例 为1至6个碳，某些实施例为1至4个碳，某些实施例为1至3个碳，且某些实施例为1或2 个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、 第三丁基、戊基、异戊基、第三戊基、新戊基、1-甲基丁基[意即-CH2CH(CH3)CH2CH3L2-甲基 丁基[意即-CH(CH3)CH2CH2CH3L正己基与其类似基团。术语“。烷基甲酰胺基(C^alkylcarboxamido)，，或“(^_6烷基甲酰胺 (Cualkylcarboxamide)”表示连接酰胺基的氮的单一 C^6烷基，其中烷基具有与本文所描 述的定义相同的定义。所述Cp6烷基甲酰胺基可由下式表示
实例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙 基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-第二丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺与其类似基团。术语“Cu伸烷基((V3aIkylene) ”意指C1^ 二价直链碳基。在某些实施例中，CV3 伸烷基意指(例如)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-与其类似基团。在某些实施例中，伸 烷基意指-CH-、-CHCH2-、-CHCH2CH2-与其类似基团，其中这些实例大体上涉及变量或主张元 素“Q”。术语“Cm烷基亚氨基(C^alkylimino) ”表示直接连接至-C( = NH)-基团的碳的 CV6烷基，其中烷基的定义与本文所描述的定义相同；某些实例包括(但不限于)1_亚胺乙 基[意即，_C( = NH) CH3]、1-亚胺丙基[意即，_C( = NH) CH2CH3]、1-亚氨基-2-甲基丙基 [意即，"C( = NH)CH(CH3)2]与其类似基团。术语"(V6烷基亚磺酰基(C^alkylsulfinyl) ”表示连接至式_S (0)-的亚砜基的 (V6烷基，其中所述烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。实例包括(但不限于)甲基 亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、第二丁基亚 磺酰基、异丁基亚磺酰基、第三丁基亚磺酰基与其类似基团。术语“(^_6烷基磺酰胺(C^alkylsulfonamide) ”意指下列基团 其中Cp6烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。术语"(V6烷基磺酰基(C^alkylsulfonyl) ”表示连接至式-S(O)2-的砜基的C^6 烷基，其中所述烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺
酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、第二丁基磺酰基、异丁基 磺酰基、第三丁基磺酰基与其类似基团。术语"(V6烷硫基(C^alkylsulfonyl)，，表示连接至式-S-的硫化物的C^6烷基， 其中所述烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(意 艮P，CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、第二丁基硫基、异丁基硫基、 第三丁基硫基与其类似基团。术语“Cu烷硫基甲酰胺((V6aIkylthi0) ”表示具有下式的硫代酰胺 其中Cy烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。术语"(V6烷基硫脲基(C^alkylthioureyl) ”表示式-NC(S)N-的基团，其中一或 两个氮可由相同或不同的Cp6烷基取代，且烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。烷 基硫脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2MS) NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3) 2N (S) NCH3-、CH3CH2NHC (S) NH_、CH3CH2NHC (S) NCH3-与其类似基团。术语“(^_6烷脲基(C^alkylureyl)”表示式-NC(0)N-的基团，其中一或两个氮 由相同或不同的Cm烷基取代，且烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。烷脲基的 实例包括 CH3NHC (0) NH-、NH2C (0) NCH3-、(CH3) 2N (0) NH-、(CH3) 2N (0) NH-、(CH3) 2N (0) NCH3-、 CH3CH2NHC (0) NH-、CH3CH2NHC (0) NCH3-与其类似基团。术语“C2_6炔基(C2_6alkynyl)，，表示含有2至6个碳原子与至少一个碳碳三键的 基团，某些实施例含有2至4个碳，而某些实施例含有2至3个碳，且某些实施例仅含有2 个碳。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、 2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基与 其类似基团。术语“炔基(alkynyl)”包括二炔和三炔。术语“氨基(amino) ”表示_NH2基团。术语“(^烷氨基(C^alkylamino)”表示一个连接至氨基的烷基，其中所述烷基 具有与本文所描述的含义相同的含义。某些实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、正丙氨 基、异丙基氨基、正丁氨基、第二丁氨基、异丁氨基、第三丁氨基与其类似基团。某些实施例 为“。烷氨基(Chalkylamino)，，。术语“芳基(aryl) ”表示含有6至10个环碳的芳香环基团。实例包括苯基和萘基。术语“芳烷基(arylalkyl) ”定义由芳基进一步取代的C「C4伸烷基，例 如-CH2-、-CH2CH2-与其类似基团。“芳烷基”的实例包括苄基、苯基伸乙基与其类似基团。术语“芳基甲酰胺基(arylcarboxamido) ”表示连接酰胺基的氮的单一芳基，其中 芳基具有与本文所描述的定义相同的定义。实例为N-苯基甲酰胺。术语“芳脲基(arylureyl)”表示-NC(0)N-基团，其中一个氮由芳基取代。术语 “苄基(benzyl) ”表示 _CH2C6H5 基团。术语“(V6烷氧基羰基(carbo-C^-alkoxy)，，意指羧酸的烷基酯，其中所述烷 基如本文所定义。实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧 羰基、第二丁氧羰基、异丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、第三戊氧羰基、 新戊氧羰基与其类似基团。术语“甲酰胺(carboxami de) ”意指_C0NH2基团。术语“羧基(“ carboxy，，或 "carboxyl ”) ”表示_C02H基团，也称作羧酸基团。术语“氰基(cyano) ”表示-CN基团。术语“C4_7环烯基(C4_7cycl0alkenyl) ”表示含有4至7个碳与至少一个双键的非 芳香环基团，某些实施例含有4至6个碳，某些实施例含有4至5个碳，某些实施例含有4 个碳。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基与其类似基团。术语“C3_7环烷基(C3_7cycl0alkyl) ”表示含有3至7个碳的饱和环基团，某些实施 例含有3至6个碳，某些实施例含有3至5个碳，某些实施例含有5至7个碳，某些实施例 含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基与其类似基团。术语“C2_8 二烷氨基(C2_8dialkylamin0)”表示由相同或不同的两个Ch烷基取 代的氨基，其中烷基具有与本文描述的定义相同的定义。某些实例包括(但不限于)二 甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基
24异丙基氨基、二丙氨基、丙基异丙基氨基与其类似基团。某些实施例为“C2_4 二烷氨基 (C2_4dialkylamino) ”。术语“C2_8二烷基甲酰胺基(C2_8dialkylCarb0Xamid0)，，或“C2_8 二烷基甲酰胺 (C2_8dialkylcarbOXamide)”表示连接至酰胺基的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本 文所描述的定义相同的定义。C2_8 二烷基甲酰胺基可由下列基团表示 其中Cy烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括 (但不限于)N，N- 二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺与其 类似物。术语“C2_8 二烷基磺酰胺(C2_8dialkylSulf0namide) ”意指如下所示的下列基团之 其中C"烷基具有与本文所描述的定义相同的定义，例如(但不限于)甲基、乙基、
正丙基、异丙基与其类似基团。术语“C2_8二烷基硫代甲酰胺基(C2_8dialkylthiocarboxamido) ”或“C2_8 二烷基硫 代甲酰胺(C2_8dialkylthiOCarbOX-amide)”表示连接至硫酰胺基的两个相同或不同烷基， 其中所述烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。C2_8 二烷基硫代甲酰胺基或C2_8 二烷
基硫代甲酰胺可由下列基团表示 二烷基硫代甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基硫代甲酰胺、N-甲 基-N-乙基硫代甲酰胺与其类似物。术语“伸乙炔基(ethynylene)，，意指如下式表示的碳碳三键基团 术语“醛基(formyl)，，意指-CHO基团。术语"(V6卤烷氧基(C^haloalkoxy) ”表示直接连接至氧原子的如本文定义的卤 烷氧基。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2_三氟乙氧基、四氟乙氧基 与其类似基团。术语"(V6卤烷基(C^haloalkyl)”表示如本文所定义的CV6烷基，其中所述烷基 由一个卤素取代甚至全取代，且经全取代的CV6卤烷基可以式CnL2n+1表示，其中L为卤素，且“η”为1、2、3或4;当存在一个以上卤素时，此时其可相同或不同，且选自由下列基团组 成的群组F、Cl、Br和I，优选F。C1^4卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基与其类似基团。
术语"(V6卤烷基甲酰胺(C^haloalkylcarboxamide) ”表示如本文所定义的烷基 甲酰胺基，其中所述烷基由一个卤素取代甚至全取代，经全取代的卤烷基可由式CnL2n+1表 示，其中L为卤素，且“η”为1、2、3或4。当存在一个以上卤素时，其可相同或不同，且选自 由下列基团组成的群组F、Cl、Br和I，优选F。术语"(V6卤烷基亚磺酰基(C^haloalkylsulfinyl) ”表示连接至式-S(O)-的亚 砜基的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。实例包括(但不限 于)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2- 二氟乙基亚磺酰基与其类似基团。术语“(^_6卤烷基磺酰基(C^haloalkylsulfonyl) ”表示连接至式-S(O)2-的 砜基 的卤烷基，其中卤烷基具有与本文所描述的定义相同的定义。实例包括(但不限于)三氟 甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基与其类似基团。术语"(V6卤烷硫基(C^haloalkylthio) ”表示直接连接至硫的卤烷基，其中所述 卤烷基具有与本文所描述的含义相同的含义。实例包括(但不限于)三氟甲硫基(意即 CF3S-,也称为三氟甲基硫基)、1，1- 二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基与其类似基团。术语“卤素(halogen)”或“卤基(halo) ”表示氟基、氯基、溴基或碘基。术语“杂 芳基(heteroaryl) ”表示芳香环系统，其可为单环、两个稠环或三个稠环，且其中至少一个 环碳由选自(但不限于)0、S和N组成的群组的杂原子置换，其中N可由H、CV4酰基或CV4 烷基视情况取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧 啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑、苯并噻唑、IH-苯并咪唑、异喹啉、喹喏啉与其类似基团。在 某些实施例中，所述杂芳基原子为0、S、NH，实例包括(但不限于)吡咯、吲哚与其类似物。 其它实例包括(但不限于)表2、表3中所列的那些基团与其类似基团。术语“杂环(heterocyclic)”表示非芳香族碳环(意即，如本文定义的C3_7环烷基 或c4_7环烯基)，其中一、二或三个环碳由选自(但不限于)0、S、N组成的群组的杂原子置 换；其中所述N可由H、Ci_4酰基或CV4烷基视情况取代，且环碳原子由酮基或硫酮基视情况 取代，因此形成羰基或硫羰基。所述杂环基为含3、4、5、6或7元的环。杂环基的实例包括 (但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌 啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、 [1,3]-二氧戊环-2-基与其类似基团。术语“杂环甲酰胺基(heterocycliccarboxamido) ”表示具有环氮的如本文所定义
的杂环基，其中所述环氮与羰基直接键联而形成酰胺。实例包括(但不限于) 与其类似基团。术语“杂环磺酰基(heterocyclicsulfonyl)”表示具有环氮的如本文所定义的杂 环基，其中所述环氮与-SO2-基团直接键联而形成磺酰胺。实例包括(但不限于)

与其类似基团。术语“羟基(hydroxyl) ”意指-OH基团。术语“羟氨基(hydroxylamino)，，意指-NHOH基团。术语“硝基(nitro)，，意指-NO2基团。术语“C4_7酮基-环烷基(C4_70X0-CyCl0alkyl) ”意指如本文所定义的C4_7环烷基， 其中所述环碳之一由羰基取代。C4_7酮基-环烷基的实例包括(但不限于)2-酮基-环丁 烷基、3-酮基-环丁烷基、3-酮基-环戊烷基、4-酮基-环己烷基与其类似基团，且可分别 由下列结构表示 术语“全氟烷基(perfluoroalkyl) ”表示式_CnF2n+1的基团；换言之，全氟烷基为本 文所定义的烷基，其中所述烷基由氟原子全取代且因此可视为卤烷基的子类。全氟烷基的 实例包括 CF3、CF2CF3> CF2CF2CF3^ CF (CF3) 2、CF2CF2CF2CF3^ CF2CF (CF3) 2、CF(CF3) CF2CF3 与其类 似基团。术语“苯氧基(phenoxy)，，意指C6H5O-基团。术语“苯基(phenyl)，，意指C6H5-基团。术语“磺酸(sulfonicacid) ” 意指-SO3H 基团。术语“硫醇(thiol)，，表示-SH基团。密码子(C0D0N)应指三个核苷酸(或核苷酸等价物)的组合，其通常包含偶联至 磷酸盐基团的核苷[腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)和胸腺嘧啶(T)]，且 当所述核苷酸经翻译时，编码氨基酸。组合物(COMPOSITION)应指包含至少两种化合物或两种组分的材料，例如(且不 限于)，医药组合物为包含本发明的化合物和医药上可接受载剂的组合物。化合物功效(COMPOUND EFFICACY)应指相对于受体结合亲和力，化合物抑制或刺 激受体机能的能力的测定。组成性活化受体(CONSTITUTIVELYACTIVATED RECEPTOR)应指 经受组成性受体活化作用的受体。组成性受体活化作用(CONSTITUTIVE RECEPTOR ACTIVATION)应指利用除受体与 其内源性配体或其化学等价物的结合以外的其它方法，使受体稳定于活性状态。接触(“CONTACT”或“CONTACTING”)是指在体内系统或体外系统中将指定半族连 接在一起。因此，使5-!11^受体与本发明的化合物“接触”包括将本发明的组合物投用到具 有5-HT2A受体的个体(优选人体)，同时也包括(例如)将本发明的化合物引入含有含有 5-HT2A受体的细胞或更纯化的制剂的样品内。内源性(ENDOGENOUS)应指哺乳动物自然产生的材料。关于例如(但不限于)术 语“受体”的内源性应指其由哺乳动物(例如且不限于人)或病毒自然地产生。
相比之下，本文中的术语非内源性(NON-ENDOGENOUS)应指并非由哺乳动物(例如 且不限于人类)或病毒自然产生的材料。例如(且不限于)以内源性形式存在而非组成性 活化的受体，当受控而变为组成性活化的受体时，在本文中最好称作“非内源性组成性活化 受体”。两个术语都可用于描述“体内”与“体外”系统。例如(且不限于)，在筛选方法中， 所述内源性或非内源性受体可参考体外筛选系统。如另一实例(且不限于)，其中哺乳动 物的基因组经操纵以包括非内源性组成性活化受体，可利用体内系统对候选化合物进行筛 选。如本文所用的需要预防或者治疗意指由护理者(例如在人的情形下为医师、护 士、护理医师等；在包括非人类哺乳动物的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需 要的或者将从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于多种在护理者专业领域内的因素而 做的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由本发明的化合物 治疗的疾病、病状或者病症的结果。一般来说，“需要预防”意指由护理者所做的所述个体将 要生病的判断。在本文中，本发明的化合物以保护性或者预防性的方式使用。但是，“需要 治疗”意指护理者的所述个体已经生病了的判断，因此，本发明的化合物用于缓解、抑制或 者改善疾病、病状或者病症。如本文所使用的个体(INDIVIDUAL)意指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优为人类。抑制(“INHIBIT”或“INHIBITING”)联系术语“反应”是指相对于无化合物存在 的情况，在所述化合物存在的情况下反应减弱或受到阻止。反相激动剂(INVERSE AGONISTS)是指结合至受体的内源性形式或结合至受体的 组成性活化形式的半族，并且其会抑制受体活化形式所触发的基础胞内反应，使其低于无 激动剂或部分激动剂存在时观察得到的正常基础水平，或其会减弱GTP与膜的结合。较佳 地，与无反相激动剂时的基础反应比较，在所述反相激动剂存在的情况下，所述基础胞内反 应至少可抑制30 %，更优选至少抑制50 %，且最优选至少抑制75 %。配体(LIGAND)是指对内源性、自然存在的受体具有特异性的内源性、自然存在的 分子。如本文所使用的术语调节(“MODULATE”或“MODULATING”)意指比活性、功能或分 子的数量、质量、反应或作用增加或减少。医药组合物(PHARMACEUTICAL COMPOSITION)是指包含至少一种活性成分的组合 物，其包括(但不限于)式(I)的化合物的盐、溶剂化物和水合物，从而使所述组合物可经 受对哺乳动物体内(例如但不限于人体)的特定有效结果的调查。所属领域的技术人员当 然应了解判断活性成分是否具有基于所述技术人员的需要而达成的所需效果的适当技术。如本文使用的治疗有效剂量(THERAPEUTICALLY EFFECTIVE AMOUNT)意指研究员、 兽医、医师或其它临床医生探索的在组织、系统、动物、个体或人体内引起生物学或医药反 应的活性化合物或医药制剂的剂量，其包括下列治疗方式中的一种或一种以上(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、症状或病症但还未经历或者显示所述 疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、症状或者病症，(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、症状或者病症的病理或者症状的 个体中抑制疾病、症状或者病症(即阻止病理与/或症状的进一步发展)，以及
(3)改善所述疾病；例如在经历或者显示所述疾病、症状或者病症的病理或者症 状的个体中改善疾病、症状或者病症(即逆转病理与/或症状)。本发明的化合物本发明一方面涵盖了如式(I)所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中礼、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6。、R7、 R8、x和Q具有与本文(上文和下文)所描述的定义相同的定义。本发明的某些实施例涵盖了如下式所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 其中i)队为芳基或杂芳基，其各自由各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 R10、Rn、R12、R13、R14和R15视情况取代而―酰基、(V6酰氧基、C2_6烯基、Ch烷氧基、CH烷基、 (V6烷基甲酰胺、C2_6炔基、Cm烷基磺酰胺、CM烷基亚磺酰基、(V6烷基磺酰基、CM烷硫基、 (V6烷脲基、氨基、(V6烷氨基、C2_8 二烷氨基、Cm-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_7环烷 基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Cm卤烷氧基、C^e卤烷基、CM卤烷基亚磺 酰基、(V6卤烷基磺酰基、Cm卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基；或两个相邻的R9、 R10> Rn> R12、R13、Rh和R15与其所连接的原子一起形成各自由F、C1或Br视情况取代的C5_7 环烷基或杂环基，且其中所述C2_6烯基、(V6烷基、C2_6炔基和苯基各自可由独立选自由下列 基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代(V6酰基、(V6酰氧基、C2_6烯基、Cm烷氧基、 (V6烷基、Cm烷基甲酰胺甲酰胺基、C2_6炔基、CM烷基磺酰胺、(V6烷基亚磺酰基、CM烷基 磺酰基、C^e烷硫基、C^e烷脲基、氨基、C^e烷氨基、C2_8 二烷氨基、烷氧基羰基、甲酰胺、 羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、卤素、Cm卤烷氧基、卤烷基、CM卤烷基亚磺 酰基、Cm卤烷基磺酰基、(V6卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基；ii) R2选自由下列基团组成的群组烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和C3_7环烷基；iii)R3选自由下列基团组成的群组H、C2_6烯基、(V6烷基、(V6烷基甲酰胺、C2_6炔 基、(V6烷基磺酰胺、Cm烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_8 二烷基磺酰胺、卤 素、杂芳基和苯基；且其中所述C2_6烯基、Cm烷基、C2_6炔基、CM烷基磺酰胺、C3_7环烷基、 杂芳基和苯基各自可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代(V5 酰基、酰氧基、C2_6烯基、Ci_4烷氧基、Ci_8烷基、Cm烷氨基、C2_8 二烷氨基、烷基甲酰 胺、c2_6炔基、Ci_4烷基磺酰胺、Ci_4烷基亚磺酰基、Ci_4烷基磺酰基、Ci_4烷硫基、Ci_4烷脲基、 氨基、Cm-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_6环烷基、C2_6 二烷基磺酰胺、卤素、Ci_4卤烷氧基、(V4商烷基、Cy商烷基亚磺酰基、Cy商烷基磺酰基、(V4商烷硫基、羟基、硝基和磺酰 胺；
iv) R4选自由下列基团组成的群组=HXp6酰基、CV6酰氧基、C2_6烯基、Cp6烷氧基、 (V6烷基、C1^6烷基甲酰胺、c2_6炔基、C1^6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺酰基、 CV6烷硫基、Cp6烷脲基、氨基、Cp6烷氨基、c2_8 二烷氨基、C1-6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰 基、c3_7环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、c2_8 二烷基磺酰胺、卤素、CV6卤烷氧基、C1^6卤烷基、CV6 卤烷基亚磺酰基、Ch6卤烷基磺酰基、CV6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；ν) R5选自由下列基团组成的群组酰基、Ch6酰氧基、C2_6烯基、CV6烷氧基、CV6 烷基、(V6烷基甲酰胺、c2_6炔基、Ch6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、CV6烷基磺酰基、Ch6烷 硫基、Cp6烷脲基、氨基、Ch6烷氨基、C2_8 二烷氨基、Ch6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7 环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、C1^6卤烷氧基、CV6卤烷基、C1^6卤烷基 亚磺酰基、C1^6卤烷基磺酰基、CV6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；其中所述Ch6烷氧 基可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代(V5酰基、CV5酰氧 基、 烯基、 C1-4焼執基、C1-8焼基、C1-6焼 氨基、 二烷氨基、 烷基甲酰胺、 炔基、 (V4烷基磺酰胺、C1^4烷基亚磺酰基、C1^4烷基磺酰基、CV4烷硫基、CV4烷脲基、氨基、C1^6-烷 氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_6环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、商素、CV4商烷氧基、Cy卤烷 基、C1^4卤烷基亚磺酰基、CV4卤烷基磺酰基、CV4卤烷硫基、羟基、硝基和苯基；且其中所述 苯基由1至5个卤素原子视情况取代；vi) R6选自由下列基团组成的群组=HXh6酰基、CV6酰氧基、C2_6烯基、Ch6烷氧基、 (V6烷基、C1^6烷基甲酰胺、c2_6炔基、C1^6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺酰基、 (V6烷硫基、Ch6烷脲基、氨基、Ch6烷氨基、c2_8 二烷氨基、CV6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰 基、c3_7环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、c2_8 二烷基磺酰胺、卤素、CV6卤烷氧基、C1^6卤烷基、CV6 卤烷基亚磺酰基、Ch6卤烷基磺酰基、CV6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；Vi i) R7和R8独立为H或Cp8烷基；viii)X 为 0或 S;且ix)Q是由选自由下列基团组成的群组的1至4个取代基视情况取代的CV3伸烷 基而_3烷基、CV4烷氧基、羧基、氰基、C1^3卤烷基、卤素和酮基；或Q为一键；或其医药上可 接受的盐、水合物或溶剂化物。应了解为清楚而在分开的实施例的情形下描述的本发明的某些特征也可在一单 个实施例中组合提供。相反，为清楚而在一单个实施例的情形下描述的本发明的各种特征 也可分别或以任何合适的再组合提供。如本文使用的“经取代”表示所述化学基团的至少一个氢原子由非氢取代基或基 团取代，其中所述非氢取代基或基团可为单价或二价。当所述取代基或基团为二价时，那么 应了解此基团可由另一取代基或基团进一步取代。当本文使用的化学基团“经取代”时，其 可具有高达全价的取代；例如甲基可由1、2或3个取代基取代，伸甲基可由1或2个取代基 取代，苯基可由1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可由1、2、3、4、5、6或7个取代基与其类似 情形。同样地，“由一个或一个以上的取代基取代”意指由一个取代基直至所述基团实际允 许的取代基总数取代。此外，当基团由一个以上基团取代时，其可相同或不同。本发明的化 合物也可包括互变异构形式，例如烯醇互变异构体与其类似物。互变异构形式可处于平衡状态，或因适当的取代作用而在空间上锁定于一种形式。当然，各种互变异构形式都在本发 明的化合物的范围内。本发明的化合物也可包括在中间体与/或最终产物中出现的原子的所有同位素。 同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。 当然且应了解，本发明的化合物可具有一个或一个以上的手性中心，且因此可存 在对映异构体与/或非对映异构体。应了解，本发明扩展至且包括所有所述对映异构体、非 对映异构体与其混合物，包括(但不限于)消旋体。因此，本发明的某些实施例关于作为R 对映异构体的本发明化合物。此外，本发明的某些实施例关于作为S对映异构体的本发明 的化合物。在存在一个以上手性中心的实例中，此时，本发明的某些实施例包括作为RS或 SR对映异构体的化合物。在其它实施例中，本发明的化合物为RR或SS对映异构体。应了 解除非另行说明或展示，本发明的化合物将表示所有的个别对映异构体与其混合物。在某些实施例中，R1为芳基或杂芳基，其各自由各自独立选自由下列基团组成的 群组的R9、R10> R11 > Ri2> Ri3> R14和R15视情况取代而_6酰基、CV6酰氧基、c2_6烯基、C^6烷氧 基、C1^6烷基、CV6烷基甲酰胺、c2_6炔基、CV6烷基磺酰胺、C1^6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺酰 基、(V6烷硫基、C1^6烷脲基、氨基、(V6烷氨基、c2_8 二烷氨基、(V6烷基亚氨基、C1^6烷氧基羰 基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、c2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Cp6卤烷氧 基、(V6卤烷基、Cp6卤烷基亚磺酰基、卤烷基磺酰基、(V6卤烷硫基、杂环、羟基、硫醇、硝 基、苯氧基和苯基；其中所述c2_6烯基、CV6烷基、c2_6炔基、CV6烷氨基、(V6烷基亚氨基、c2_8 二烷氨基、杂环和苯基各自由独立选自由下列基团组成群组的1至5个取代基视情况取代 (V6酰基、(V6酰氧基、c2_6烯基、C1^6烷氧基、C1^6烷基、CV6烷基甲酰胺、c2_6炔基、C1^6烷基 磺酰胺、C1^6烷基亚磺酰基、(V6烷基磺酰基、C1^6烷硫基、(V6烷脲基、氨基、C1^6烷氨基、c2_8 二烷氨基、C1-6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_6 二烷基甲酰胺、卤素、CV6 卤烷氧基、CV6商烷基、Ch6商烷基亚磺酰基、CV6商烷基磺酰基、CV6商烷硫基、羟基、硫醇和 硝基；本发明的某些实施例关于其中R1为苯基或萘基的化合物，所述基团各自由各自独 立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12、R13、R14和R15视情况取代而_6酰基、Cp6烷 氧基、C1^6烷基、CV6烷基磺酰基、氨基、C1^6烷氨基、C2_8 二烷氨基、C1^6烷基亚氨基、C1-6烷 氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷基、卤素、Ch6卤烷氧基、Ch6卤烷基、杂环基、羟基、硝 基和苯基；或两个相邻的R9、R10, Rn、R12、R13> R14和R15与其所连接的原子一起形成各自由F 视情况取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述Cp6烷基、CV6烷基亚氨基和杂环基各自由 独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代酰基、C1^6烷氧基、CV6 烷基、Cp6烷基磺酰基、氨基、Ch6烷氨基、C2_8 二烷氨基、甲酰胺、氰基、C3_7环烷基、卤素、CV6 卤烷氧基、Ch6卤烷基和羟基。本发明的某些实施例关于其中R1为苯基的化合物，所述苯基由各自独立选自由下 列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12和R13视情况取代=Cp6酰基、CV6烷氧基、Cp6烷基、CV6 烷基磺酰基、氨基、C1^6烷氨基、c2_8 二烷氨基、C1^6烷基亚氨基、(V6烷氧基羰基、甲酰胺、羧 基、氰基、c3_7环烷基、卤素、Cp6卤烷氧基、(V6卤烷基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或两个相 邻的R9、R10>Rn、R12和R13与其所连接的原子一起形成各自由F视情况取代的c5_7环烷基或 杂环基；且其中所述(V6烷基、CV6烷基亚氨基和杂环基各自由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代酰基、Cm烷氧基、(V6烷基、(V6烷基磺酰基、氨基、 (V6烷氨基、C2_8 二烷氨基、甲酰胺、氰基、C3_7环烷基、卤素、Cm卤烷氧基、(V6卤烷基和羟基。本发明的某些实施例关于其中礼为苯基或萘基的化合物，所述基团各自由各自独 立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12、R13、R14和R15视情况取代而_6酰基、烷 氧基、Cm烷基、氨基、CM烷氨基、C2_8 二烷氨基、CM烷基亚氨基、氰基、卤素、CM卤烷氧基、 (V6卤烷基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或两个相邻的R9、R1(1、Rn、R12、R13、R14和R15与其所连 接的原子一起形成各自由F视情况取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述(V6烷基、Cm烷 基亚氨基和杂环基各自由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代 Ci-6焼基、孰基、C^g焼 氨基、 烷氨基和羟基。本发明的某些实施例关于其中礼为苯基的化合物，所述苯基由各自独立选自由下 列基团组成的群组的R9、R10> Rn> R12和R13视情况取代酰基、(V6烷氧基、Cm烷基、氨 基、Cm烷氨基、C2_8 二烷氨基、(V6烷基亚氨基、氰基、卤素、CM卤烷氧基、CM卤烷基、杂环 基、羟基、硝基和苯基；或两个相邻的R9、R10> Rn> R12和R13与其所连接的原子一起形成各自 由F视情况取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述(V6烷基、(V6烷基亚氨基和杂环基各 自由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代烷基、氨基、Cm烷 氨基、C2_8 二烷氨基和羟基。本发明的某些实施例关于其中礼为苯基或萘基的化合物，所述基团由各自 独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12、R13、R14和R15视情况取代-C(0) CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2- 二 甲氨基-乙基)-甲氨 基[意 gp，_N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]、(3- 二 甲氨基-丙基)-甲氨基[意 8口，-N(CH3) CH2CH2CH2N(CH3)2]、-C( = N0H)CH3、氰基、-F、-CI、-Br、_0CF3、_CF3、4_ 甲基-哌嗪-1-基、 吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基。本发明的某些实施例关于其中队为苯基的化合物，所述苯基由各自独 立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12和R13、R14视情况取代-C(0) CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2- 二 甲氨基-乙基)-甲氨 基[意 gp，_N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]、(3- 二 甲氨基-丙基)-甲氨基[意 8口，-N(CH3) CH2CH2CH2N(CH3)2]、-C( = N0H)CH3、氰基、-F、-CI、-Br、_0CF3、_CF3、4_ 甲基哌嗪 基、吗 啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基。本发明的某些实施例关于其中札为苯基或萘基的化合物，所述基团由各自独立 选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn> Ri2> R13、Rh和R15视情况取代-OCH3、-CH3、氰 基、-F、-CI、-Br、-0CF3 禾口 -CF3。本发明的某些实施例关于其中礼为苯基的化合物，所述苯基由各自独立选自由下 列基团组成的群组的RyR^Rn、!^和R13视情况取代-0CH3、-CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-0CF3 和-cf3。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中礼为苯基且可由如下所示的式表示 其中，上式中的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。在 某些实施例中，R7和R8都为-H，Q为一键，且X为0。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R1为苯基且可由如下所示的式(Ia)
表不 其中R9至R13取代基各自独立选自由下列基团组成的群组Η、(ν6酰基、CV6酰氧基、CV6 烷氧基、(V6烷基、Ch6烷基甲酰胺、Ch6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、Ch6烷基磺酰基、CV6 烷硫基、氨基、C1^6烷氨基、c2_8 二烷氨基、C1^6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素、C1^6卤 烷氧基、(V6卤烷基、羟基、硝基和苯基；或两个相邻的取代基以及苯基形成视情况包含ι至 2个氧原子的C5_7环烷基；且其中所述CV6烷基和苯基各自可由独立选自由下列基团组成的 群组的1至5个取代基视情况取代烷氧基、CV6烷基、氨基、氰基、卤素、C1^6卤烷氧基、 (V6卤烷基、羟基和硝基。在某些实施例中，R1是由R9至R13取代基视情况取代的苯基，所述R9至R13取代基 独立选自由下列基团组成的群组Ch6酰基、CV6烷氧基、Ch6烷基、氰基、卤素、CV6卤烷氧基、 CV6卤烷基、硝基和苯基；且其中所述苯基可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个 取代基视情况取代=Ch6烷氧基、CV6烷基、氰基、卤素、Ch6卤烷氧基、CV6卤烷基和硝基。在某些实施例中，R1是由R9至R13取代基视情况取代的苯基，所述R9至R13取代基 独立选自由下列基团组成的群组Ch6酰基、CV6烷氧基、Ch6烷基、氰基、卤素、CV6卤烷氧基、 (V6卤烷基、硝基和苯基。在某些实施例中，R1是由R9至R13取代基视情况取代的苯基，所述R9至R13取 代基独立选自由下列基团组成的群组-C (0) CH3、-C (0) CH2CH3、-C (0) CH(CH3) 2、-C (0) CH2CH2CH3、-C (0) CH2CH (CH3) 2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、氰基、F、Cl、Br、I、-OCF3、-OCHF2 、-OCFH2、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CF2CF3、-CH2CF3、硝基和苯基。在某些实施例中，R1是由R9至R13取代基视情况取代的苯基，所述R9至R13取 代基各自独立选自由下列基团组成的群组-C(0)CH3、-OCH3> -CH3> -CH(CH3)2^ -CH(OH) CH3、-N(CH3)2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C ( = NOH) CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3> -CF3>4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基。在某些实施例中，R1是由R9、R1(1、Rn、R12和R13取代基视情况取代的苯基，所述取代 基独立选自由下列基团组成的群组-C(0) CH3> -OCH3> -CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3> -CF3> 硝基和苯基。本发明的某些实施例关于其中R1为萘基的化合物，所述萘基由各自独立选自由下 列基团组成的群组的R9、R10> R11 > Ri2> R13、R14和R15取代基视情况取代而_6酰基、CV6酰氧 基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6烷基甲酰胺、(V6烷基磺酰胺、C1^6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺 酰基、(V6烷硫基、氨基、Cp6烷氨基、c2_8 二烷氨基、(V6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤 素、C1^6卤烷氧基、(V6卤烷基、羟基和硝基；且其中所述(V6烷基可由独立选自由下列基团 组成的群组的ι至5个取代基视情况取代(V6烷氧基、Cp6烷基、氨基、氰基、卤素、(V6卤烷 氧基、Cp6卤烷基、羟基和硝基。在某些实施例中，R1是由R9、R10, R11, R12, R 13> R14和R15取代基视情况取代的萘基， 所述取代基独立选自由下列基团组成的群组酰基、(V6烷氧基、CV6烷基、氰基、卤素、 (V6卤烷氧基、Cp6卤烷基和硝基。在某些实施例中，R1是由R9、R10, R11, R12, R13> R14和R15取代基视情况取代的萘基， 所述取代基独立选自由下列基团组成的群组-C (0) CH3、-C (0) CH2CH3^-C (0) CH (CH3) 2、-C (0) CH2CH2CH3、-C (0) CH2CH (CH3) 2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-CH3、 -CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-I、-OCF3、-OC HF2, -OCFH2, -0CF2CF3、-OCH2CF3> -CF3> -CHF2, -CFH2, _CF2CF3、-CH2CF3 和硝基。在某些实施例中，R1是由R9、R10, R11, R12, R13> R14和R15取代基视情况取代的萘基， 所述取代基独立选自由下列基团组成的群组-C (0) CH3、-C (0) CH2CH3^-C (0) CH (CH3) 2、-C (0) CH2CH2CH3、-C (0) CH2CH (CH3) 2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-CH3、 -CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-I、-OCF3、-OC HF2, -OCFH2, -0CF2CF3、-OCH2CF3> -CF3> -CHF2, -CFH2, _CF2CF3、-CH2CF3 和硝基。在某些实施例中，R1是由R9、R10, Rn、R12、R13、R14和R15取代基视情况取 代的萘基，所述取代基独立选自由下列基团组成的群组-c (0) ch3、-och3、-ch3、氰 基、-F、-Cl、-Br、-OCF3> -CF3 禾口硝基。本发明的某些实施例关于其中R1为杂芳基的化合物，所述杂芳基由各自独立选自 由下列基团组成的群组的R9、R1Q、Rn、R12和R13视情况取代而_6酰基、CV6烷氧基、Cp6烷基、 氨基、Cp6烷氨基、C2_8 二烷氨基、CV6烷基亚氨基、氰基、卤素、Cp6卤烷氧基、C1^6卤烷基、杂 环基、羟基、硝基和苯基；或两个相邻的R9、R10> Rn、R12R13、R14和R15与其所连接的原子一起 形成各自由F视情况取代的C5_7环烷基或杂环基，且其中所述CV6烷基、CV6烷基亚氨基和 杂环基各自由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代烷基、氨 基、Cp6烷氨基、C2_8 二烷氨基和羟基。本发明的某些实施例关于其中R1为杂芳基的化合物，所述杂芳基由各 自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12和R13视情况取代-C(0) CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3) 2、-CH(OH) CH3、-N(CH3) 2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲 氨基-丙基)-甲氨基、-C(=吣!1)013、氰基、- 、-(1、-81~、-(^&、气&、4-甲基哌嗪-1-基、 吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基。
本发明的某些实施例关于其中R1为杂芳基的化合物，所述杂芳基由各自独 立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12和R13视情况取代-0CH3、-CH3、氰 基、-F、-Cl、-Br、-OCF3 禾口 -CF30本发明的某些实施例关于其中R1为杂芳基的化合物，所述杂芳基由各自独立选自 由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12和R13视情况取代=Cp6酰基、CV6酰氧基、Cp6烷氧 基、C1^6烷基、CV6烷基甲酰胺、C1^6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺酰基、C1^6烷 硫基、氨基、(V6烷氨基、c2_8 二烷氨基、Ch6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素、Ch6卤烷 氧基、Cp6卤烷基、羟基、硝基和苯基；或两个相邻的R9、R1(1、Rn、R12、R13、R14和R15与其所连接 的原子一起形成C5_7环烷基或杂环基；且其中所述C^6烷基和苯基各自可由独立选自由下 列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代(V6烷氧基、C1^6烷基、氨基、氰基、卤素、 CV6卤烷氧基、Cp6卤烷基、羟基和硝基。
在某些实施例中，R1是由R9、R1Q、Rn、R12和R13视情况取代的杂芳基，所述取代基各 自独立选自由下列基团组成的群组酰基、Ch6烷氧基、CV6烷基、氰基、卤素、Ch6卤烷氧 基、CV6卤烷基、硝基和苯基；且其中所述苯基可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5 个取代基视情况取代=Ch6烷氧基、CV6烷基、氰基、卤素、Ch6卤烷氧基、CV6卤烷基和硝基。在某些实施例中，R1是由R9、R1Q、Rn、R12和R13视情况取代的杂芳基，所述取代基各 自独立选自由下列基团组成的群组酰基、Cp6烷氧基、(V6烷基、氰基、卤素、Cp6卤烷氧 基、。卜6商烧基、硝基禾口苯基。在某些实施例中，R1是由R9、R10, R11, R12和R13视情况取代的杂芳基，所述取代 基各自独立选自由下列基团组成的群组:-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3> -C(O)CH(CH3)2、-C(O) CH2CH2CH3、-C (0) CH2CH (CH3) 2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-CH3、 -CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-I、-OCF3、-OC HF2、-OCFH2、-OCF2CF3、-OCH2CF3、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CF2CF3、-CH2CF3、硝基和苯基。在某些实施例中，R1是由R9、R1Q、Rn、R12和R13视情况取代的杂芳基，所述取代基各 自独立选自由下列基团组成的群组-C(0) CH3> -OCH3> -CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3> -CF3> 硝基和苯基。在某些实施例中，R1是由R9、R1(1、Rn、R12和R13视情况取代的杂芳基，所述取代基 独立选自由下列基团组成的群组H、-C(0) CH3> -OCH3> -CH3、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3> -CF3> 硝基和苯基。在某些实施例中，R1为芳香环内具有5个原子的杂芳基，其实例可由下式表示表2 其中所述5元杂芳基在所述环的任何可用位置键接，例如，咪唑环可在一个环氮 (意即，咪唑-1-基)上键接或在一个环碳(意即，咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基) 上键接。在某些实施例中，R1为6元杂芳基，例如表3所示的6元杂芳基表3 其中所述杂芳基在任何环碳上键接。在某些实施例中，R1选自由下列基团组成的 群组吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在某些实施例中，R1为吡啶基。在某些实施例中，R1为杂芳基，例如(且不限于)表2和3中所示的那些杂芳基， 其由选自由下列基团组成的群组的1至3个取代基视情况取代酰基、C1^6酰氧基、C2_6 烯基、CV6烷氧基、Cp6烷基、CV6烷基甲酰胺、C2_6炔基、C^6烷基磺酰胺、Cp6烷基亚磺酰基、 (V6烷基磺酰基、Cp6烷硫基、Cp6烷脲基、氨基、CV6烷氨基、c2_8 二烷氨基、Cp6-烷氧基羰基、 甲酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Ch6卤烷氧基、 (V6卤烷基、C1^6卤烷基亚磺酰基、C1^6卤烷基磺酰基、CV6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基、苯氧 基和苯基；且其中所述c2_6烯基、CV6烷基、c2_6炔基和苯基各自可由独立选自由下列基团组 成的群组的1至5个取代基视情况取代酰基、Ch6酰氧基、C2_6烯基、CV6烷氧基、Ch6烷 基、C1^6烷基甲酰胺、C2_6炔基、C1^6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺酰基、C1^6烷 硫基、Cp6烷脲基、氨基、Ch6烷氨基、C2_8 二烷氨基、Ch6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7 环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、卤素、CV6卤烷氧基、C1^6卤烷基、C1^6卤烷基亚磺酰基、C1^6卤烷 基磺酰基、Cp6卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基。本发明的某些实施例关于其中R2为H或Ch6烷基的化合物。本发明的某些实施例关于其中R2为Cp6烷基的化合物。在某些实施例中，R2选自由 下列基团组成的群组-CH3、-CH2CH3> -CH(CH3) 2、-CH2CH2CH3^ -CH2CH(CH3) 2 和-CH2CH2CH2CH315在某些实施例中，R2为-CH或-CH (CH3) 2。本发明的某些实施例可由如下所示的式(Ib)和(Ic)分别表示 其中，式(Ib)和(Ic)中的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同 的含义。本发明的某些实施例关于其中R2为H的化合物。当然，当R2为H时，此时可能存在互变异构体。应充分了解且理解在此项技术中，
吡唑可以多种互变异构形式存在。现将两种可能的互变异构形式说明如下 可进一步了解到，对于每一种已表示的互变异构体来说，其互变异构形式都可另 外具有相应的命名方法，例如，式(Id)和式(Id')可分别以通用化学名称IH-吡唑-3-基 和2H-吡唑-3-基表示。因此，本发明可包括所有互变异构体和各种命名方法。本发明的某些实施例关于其中R2为(2_6烯基的化合物。在某些实施例中，R2 为-CH2CH = CH2。本发明的某些实施例关于其中R2为(2_6炔基的化合物。本发明的某些实施例关于 其中R2为C3_7环烷基的化合物。在某些实施例中，R2为环丙基。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R3选自由下列基团组成的群组H、C2_6 烯基、C1^6烷基、C1^6烷基甲酰胺、C2_6炔基、C1^6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷 基、卤素、杂芳基或苯基；且其中所述c2_6烯基、Ch6烷基、c2_6炔基、杂芳基和苯基各自可由 独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代(V6烷氨基、C2_8 二烷氨基、 C2_6烯基、C1^4烷氧基、CV8烷基、C2_6炔基、氨基、卤素、C1^4卤烷氧基和羟基。在某些实施例中，R3选自由下列基团组成的群组H、C2_6烯基、Cp6烷基、C2_6炔基、 (V6烷基磺酰胺、CV6-烷氧基羰基、羧基、氰基、c3_7环烷基、卤素、杂芳基或苯基；且其中所述 C2_6烯基、Ch6烷基、C2_6炔基和苯基各自可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取 代基视情况取代c2_8 二烷氨基、C2_6烯基、CV4烷氧基、C2_6炔基、卤素、Ch6卤烷氧基和羟基。在某些实施例中，R3选自由下列基团组成的群组H、_CH = CH2、-CH3、-CH2CH3、_CH( CH3) 2、-CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-C 三 CH、-C (0) OCH3、-C (0) OCH2CH3、羧基、氰基、环 丙基、F、Cl、Br、I、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯基、-CH2CH2N(CH3)2、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、-CH = CH-C = CH、4-氟苯基、4-三氟甲氧基苯基、-CH2OH和-CH2CH2OH15本发明的某些实施例关于其中R3为H或卤素的化合物。在某些实施例中，R3为H、F、Cl或Br。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ie)的化合物 其中，式(Ie)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(If)的化合物 其中，式(If)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ig)的化合物 其中，式(Ig)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ih)的化合物 其中，式(Ih)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ii)的化合物 其中，式(Ii)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ij)的化合物 其中，式(Ij)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ik)的化合物
(Ik)其中，式(Ik)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ik')的化合物 其中，式(Ik')的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R4选自由H、C1^6烷基和Cp6卤烷基组 成的群组。在某些实施例中，R4选自由下列基团组成的群组H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2 CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-CF3> -CHF2, -CFH2,、-CF2CF3 和 _CH2CF3。在某些实施例中，R4选自由H或-CF3组成的群组。本发明的某些实施例可由如下所示的式(Im)和(In)表示
(Im)_其中，式(Im)和(In)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的 含义。本发明的某些实施例可由如下所示的式(Io)和(Io')表示 其中，式(Io)和(Io')的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同 的含义。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R5选自由下列基团组成的群组
烷氧基、Cp6烷硫基、氨基、CV6烷氨基、C2_8 二烷氨基、卤素、CV6卤烷氧基和羟基，其中所述 CV6烷氧基可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代氨基、C1^6 烷氨基、C2_8 二烷氨基、氨基、CV6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素和苯基，且其中所述 氨基和苯基各自由选自由下列基团组成的群组的1至5个其它取代基视情况取代卤素与 C1^6-烷氧基羰基。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R5为CV6烷氧基或羟基，其中所述CV6 烷氧基可由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代烷氧基、CV6 烷氨基、C2_8 二烷氨基、烷基亚磺酰基、CV4烷基磺酰基、C1^4烷硫基、氨基、卤素、C1^4卤烷氧 基、Cy卤烷基、Ch卤烷基亚磺酰基、CV4卤烷基磺酰基、CV4卤烷硫基、羟基和苯基；且其中 所述苯基由1至5个卤素原子视情况取代。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R5选自由下列基团组成的群组烷 氧基、(V6卤烷氧基和羟基，其中所述(V6烷氧基可由独立选自由下列基团组成的群组的ι 至5个取代基视情况取代氨基、C2_8 二烷氨基、羧基和苯基，且其中所述氨基和苯基各自由 选自由下列基团组成的群组的1至5个其它取代基视情况取代卤素与Ch6烷氧基羰基。在 某些实施例中，R5为Cp6烷氧基或羟基，且其中所述Cp6烷氧基可由独立选自由下列基团组 成的群组的1至5个取代基视情况取代烷氧基、C1^6烷氨基、C2_8 二烷氨基、氨基、C1^4 卤烷氧基、羟基和苯基；其中所述苯基由1至5个卤素原子视情况取代。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R5选自由下列基团组成的群组-0CH 3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-OCF3、羟基、苄氧基、4-氯-苄氧基、苯乙氧基、2- 二甲氨基-乙氧 基[意即，-OCH2CH2N(CH3)2]、3-二甲氨基-丙氧基[意即，-OCH2CH2CH2N(CH3)2]、羧基甲氧基 [意即，-OCHC (0) 0H]和2-第三丁氧基羰基氨基-乙氧基[意即，-OCH2CH2NHC (0) OC (CH3) 3]。
在某些实施例中，R5选自由下列基团组成的群组-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC H2CH2CH3、-OCH2CH (CH3) 2、羟基、-0CH2CH20H、-0CH2CH20CH3、-0CH2CH20CH2CH3、-0CH2CH20CH (CH3) 2、 -0CH2CH20CH2CH2CH3、-0CH2CH20CH2CH (CH3) 2、-OCH2CH2NH2、-0CH2CH2NHCH3、-OCH2CH2N (CH3) 2、-OCH 2CH20CF3、-OCH2CH2OCHF2、-OCH2CH2OCFH2、-OCH2C6H5、-OCH2CH2C6H5、-OCH2C6H5-邻-Cl、-OCH2C6H5-间-C 1 及-OCH2C6H5-对-Cl。在某些实施例中，R5选自由下列基团组成的群组-0CH3、-0CH2CH3、-OCH(CH3)2、羟 基、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5 和-OCH2C6H5-对-Cl。在某些实施例中，R5S-OCH3。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R6选自由下列基团组成的群组Η、(ν6 烷氧基、C1^6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素和羟基。在某些实施例中，R6为H。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R6a、R6b和R6。各自独立选自由下列基 团组成的群组H、C1^6烷氧基、Cp6烷基、氨基、C1^6烷氨基、C2_8 二烷氨基、氰基、卤素、Cp6卤 烷氧基、Cp6卤烷基、羟基和硝基。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R6a、R6b和R6。各自独立选自由下列基 团组成的群组H、-OCH3> -CH3> -N(CH3)2、氰基、-F、-Cl、-Br、_0CF3、羟基和硝基。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R6a、R6b和R6。各自独立选自由下列基 团组成的群组H、C1^6烷氧基、CV6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素和羟基。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R6a、R6b和R6e都为H。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中R5为CV6烷氧基，且R6a、R6b和R6。都为 H0在某些实施例中，R5S-OCH3。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ip)的化合物 其中，式(Ip)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。在 某些实施例中，本发明的化合物具有式(Ip)且Q为一键。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Iq)的化合物 其中，式(Iq)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。在某些实施例中，本发明的化合物具有式(Iq)且Q为一键。本发明的某些实施例关于其中R7为H或Cp8烷基的化合物。在某些实施例中，R7选自由下列基团组成的群组H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2 CH2CH3、"CH2CH (CH3) 2 和 _CH2CH2CH2CH30在某些实施例中，R7为H。本发明的某些实施例关于其中R8为H或Cp8烷基的化合物。在某些实施例中，R8选自由下列基团组成的群组H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2 CH2CH3、"CH2CH (CH3) 2 和 _CH2CH2CH2CH30在某些实施例中，R8为H。本发明的某些实施例关于其中R7与R8为H的化合物。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Ir)表示的化合物
(Ir)其中，式(Ir)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于如下所示的式(Is)表示的化合物
(Is)其中，式(Is)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例关于其中X为0(意即，氧)的化合物。本发明的某些实施例关于其中X为S(意即，硫)的化合物。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中Q是由CV3烷基、CV3卤烷基、卤素和酮 基视情况取代的C"伸烷基。本发明的某些实施例关于下列化合物，其中Q是由酮基视情况取代的CV3伸烷基。 本文所使用的酮基意指与氧键结的双键。在某些实施例中，Q为-C(O) _(意即，羰基)。在某些实施例中，Q为-CH2-。本发明的某些实施例关于其中Q为一键的化合物。本发明的某些实施例可由如下所示的式(It)表示 其中，式(It)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。本发明的某些实施例可由如下所示的式(Iu)表示 其中，式(Iu)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。在 某些实施例中，R1为苯基且可由如下所示的式(Iv)表示 其中，式(Iv)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。在 某些实施例中，R7和R8都为-H。在某些实施例中，X为0(意即氧)。在某些实施例中，R1为苯基且可由如下所示的式(Iw)表示 其中，式(Iw)的各变量具有与本文(上文和下文)所描述的含义相同的含义。在 某些实施例中，R7和R8都为H。在某些实施例中，X为0(意即氧)。本发明的某些实施例关于式(IIa)的化合物 其中，R1为苯基或萘基，其由各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10, R11, R12、R13、R14和R15视情况取代而_6酰基、CV6烷氧基、CV6烷基、氨基、Ch6烷氨基、c2_8 二烷氨 基、(V6烷基亚氨基、氰基、卤素、Ch6卤烷氧基、CV6卤烷基、杂环、羟基、硝基和苯基；或两个 相邻的R9、Rltl、R11、R12、R13、R14和R15与其连接的原子一起形成各自由F视情况取代的C5_7环 烷基或杂环基；且其中所述CV6烷基、CV6烷亚氨基和杂环基各自由独立选自由下列基团组 成的群组的1至5个取代基视情况取代烷基、氨基、CV6烷氨基、C2_8 二烷氨基和羟基；R2SCp6 烷基；R3为H或卤素；R4选自由H、CV6烷基和Cp6卤烷基组成的群组；R5选自由下列基团组成的群组(V6烷氧基、CV6卤烷氧基和羟基，其中所述CV6烷 氧基可由1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基视情况取代氨基、C2_8 二烷氨 基、羧基和苯基，且其中所述氨基和苯基各自由选自由下列基团组成的群组的1至5个其它 取代基视情况取代商素与CV6烷氧基羰基；R6a, R6b和R6e各自独立地选自由下列基团组成的群组H、C1^6烷氧基、C^6烷基、氨 基、Cp6烷基氨基、c2_8 二烷氨基、氰基、卤素、Ch6卤烷氧基、CV6卤烷基、羟基和硝基；R7 和 R8 都为 H ；X 为 0;且Q 为一键。本发明的某些实施例关于式(IIa)的化合物 其中R1为苯基或萘基，其由各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R1(l、Rn、 R12> R13、R14 和 R15 视情况取代-C(0)CH3、-OCH3> -CH3> -CH(CH3)2、-CH(OH)CH3> -N(CH3)2、 (2-二甲氨基-乙基)_甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C( = NOH)CH3、氰 基、-F、-Cl、-Br、-0CF3、-CF3、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、羟基、硝 基禾口苯基；R2 为-CH3 或-CH (CH3) 2 ；R3 为 H、F、Cl 或 Br ；
R4 为 _H 或 _CF3 ；R5选自由下列基团组成的群组-0CH3、-0CH2CH3、_0CH(CH3)2、_0CF3、羟基、苄氧基、
4_氯-苄氧基、苯乙氧基、2- 二甲氨基-乙氧基、3- 二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第 三丁氧基羰基酰胺基_乙氧基；R6a、R6b和R6。各自独立地选自由下列基团组成的群组H、_0CH3、_CH3、_N(CH3)2、氰 基、_F、-CI、-Br、_0CF3、羟基和硝基；R7 和 R8 都为 H ；X 为 0;且Q 为一键。本发明的某些实施例关于式(Ila)的化合物 其中为苯基，其由各自独立地选自由下列基团组成的群组的R9、R1(1、Rn、R12和R13视情 况取代-C(O)CH3、-och3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-N(CH3)2、(2-二 甲氨基-乙基)-甲 氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-c(=而11)013、氰基、寸、-(1、-81~、-(^&、-0&、4-甲 基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基；R2 为-CH3 或-CH (CH3) 2 ；R3 为-H、-F、-C1 或-Br ；R4 为-H 或 _CF3 ；R5选自由下列基团组成的群组-0CH3、-0CH2CH3、_0CH(CH3)2、_0CF3、羟基、苄氧基、
4_氯-苄氧基、苯乙氧基、2- 二甲氨基-乙氧基、3- 二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第 三丁氧基羰基酰胺基_乙氧基；R6a、R6b和R6。各自独立地选自由下列基团组成的群组H、_0CH3、_CH3、_N(CH3)2、氰 基、F、CI、Br、-0CF3、羟基和硝基；R7 和 R8 都为 H ；X 为 0;且Q 为一键。本发明的某些实施例关于式(Ila)的化合物
(Ha)其中R1为苯基，其由各自独立地选自由下列基团组成的群组的R9、R10> R11 > R12和R13视 情况取代-C(0)CH3、-OCH3> -CH3> -CH(CH3)2、-N(CH3)2、氰基、-F、-Cl、-Br、-OCF3> _CF3、羟基 和硝基；R2 为-CH3 ；R3 为-H、-F、-Cl 或-Br ；R4 为-H ；R5选自由下列基团组成的群组-0CH3、-0CH2CH3、-OCH(CH3) 2、_0CF3、羟基、苄氧基、 4_氯-苄氧基、苯乙氧基、2- 二甲氨基-乙氧基、3- 二甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第 三丁氧基羰基酰胺基_乙氧基；R6a、R6b 和 R6c 各自为-H;R7 和 R8 都为-H ；X 为 0;且Q 为一键。本发明的某些实施例包括如下所示的表A中所说明的化合物表 A 此外，本发明的化合物，例如式(I)和相关各式的化合物涵盖其所有医药上可接 受的盐、溶剂化物和特定水合物。本发明式(I)的化合物可根据图17至21以及图29至33中的一般合成流程制备， 也可根据所属领域的技术人员所使用的已公开的相关文献程序制备。所述反应的例示性试 剂和程序将出现于下文的操作实例中。保护和去保护可以此项技术中已知的程序进行(参 见,例如Greene. T.W.和Wuts. P. G. M.的《有机合成中的基团保护》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，1999年[Wiley]；以全文引用的方式并入本文中)。本发明也涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构 体的混合物，以及独立对映异构体和非对映异构体，所述异构体由于本发明某些化合物中 的非对称结构而产生。独立异构体的分离或独立异构体的选择性合成可应用所属技术领域 的技术人员熟知的多种方法完成。组成性活化人类5HT2A为简便，在表4中陈述关于非内源性、组成性活化人类5_HT2A的序列信息和识别 符表 4 适应症与预防与/或治疗的方法除了本文所揭示的5_HT2A受体活性调节剂的前述有益用途以外，据信本文所揭示 的化合物也可用于治疗多种其它疾病和病症，并改善其症状。所述用途包括(但不限于) 下列治疗
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1.抗血小板疗法(5_HT2A调节的血小板凝集)抗血小板药剂(抗血小板剂)用于对多种病症开药。例如，在冠状动脉疾病中，其 用于协助存在发生阻塞性血栓(例如冠状动脉栓塞)风险的患者预防心肌梗塞或中风。关于心肌梗塞(心脏病发作)，由于冠状血管的阻塞而导致心肌无法接受充足的 富氧血液。如果在心脏病发作的同时或其后立即(优选30分钟内)使用抗血小板剂，那么 可减少对心脏的损害。暂时性脑缺血发作(“TIA”或“小中风”)是由于经过动脉的血液流量减小而使流 到脑部的氧短暂中断，通常是由于阻塞性血栓引起。已发现抗血小板药物可有效防止TIA。心绞痛是一种突发但经常会反复发作的胸部疼痛、压迫或不适，主要由于流至心 脏某些部位的富氧血流不足(局部缺血)引起。对于患有心绞痛的患者来说，抗血小板疗 法可减小心绞痛的影响以及心肌梗塞的风险。中风是脑部无法接收充足的富氧血液而引起 的事件，通常是由于血栓导致脑血管阻塞引起。在高危患者中，已发现定期使用抗血小板剂 可防止引起初次或二次中风的血栓形成。血管成形术是一种用于打开由血栓阻塞的动脉的基于导管的技术。无论此程序后 是否立即执行扩张以保持动脉敞开，抗血小板剂都可在所述程序后降低其它血栓形成的风险。冠状动脉搭桥手术是一种手术程序，其中自身体的其它部位取得动脉或静脉，并 将其移植至已堵塞的冠状动脉上，使血流绕开所述阻塞且经过新近连接的血管。在所述程 序后，抗血小板剂可降低二次血栓形成的风险。心房纤维颤动是最常见的持续不规则心律(心律不齐)类型。每年约有两百万美 国人受到心房纤维颤动的困扰。关于心房纤维颤动，心房(心脏上室)快速发出电讯号，其 将引起心脏颤动，而不是常规收缩。因此导致异常快速且极度不规则的心跳。当心脏纤维 颤动发作后使用抗血小板剂时，其可减小心脏中血栓形成并流至脑部(栓塞)的风险。5_111^受体表达于血管平滑肌上，且在凝结期间，由经活化的血小板所释放的 5-HT会引起血管收缩与其它血小板的活化。有证据显示，5-HT2A反相拮抗剂将抑制血小板 凝集，且因此可用作抗血小板疗法的潜在治疗(参见Satimura. K等人的《临床心血管杂 志》(Clin Cardiol)，2002 年 1 月，25 (1) :28_32 ；以及 Wilson, H. C 等人，《凝血》(Thromb Haemost)，1991 年 9 月 2 日，66 (3) :355_60)。本文所揭示的5_HT2A反相激动剂在例如(且不限于)上文所描述的适应症中对 凝集血小板的血管收缩产物起到拮抗作用，从而向需要抗血小板疗法的患者提供了微循环 的有益改善。因此，在某些实施例中，本发明提供用于减少有需要的患者的血小板凝集的方 法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合物。在其 它实施例中，本发明提供用于治疗冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中 风、心房纤维颤动或上述任何疾病的症状的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文 所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合物。在其它实施例中，本发明提供用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术患者或患 有心脏纤维颤动的患者的血栓形成风险的方法，所述方法包含当存在所述风险时，向所述 患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合物。2.哮喘
已提议，5-HT(5_羟色胺)在急性哮喘的病理生理学方面起到重要的作用(参见 Cazzola. M.和 Matera. M. G.的 TIPS，2000，21，13 ；以及 De Bie, J.J.等人的《英国制药杂 志》(British J. Pharm.)，1998年，124，857-864)。本文所揭示的本发明化合物用于治疗哮 喘且用于治疗其症状。因此，在某些实施例中，本发明提供用于治疗需要所述治疗的患者的 哮喘的方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合 物。在其它实施例中，本发明提供用于治疗需要所述治疗的患者的哮喘症状的方法，所述方 法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合物。3.躁动躁动是公认的伴随一系列症状的行为症候群，其包括敌意、极度兴奋、冲动控制 差、紧张和不合作等(参见Cohen-Mansfield J和Billig，N. (1986年)，《老年人的躁动行 ^j)) (Agitated Behaviors in the Elderly), ((I. A(I. A ConceptualReview), 《美国老年病学会杂志》(Am Geriatr Soc)，34(10) -.111-121) 0躁动常见于老年人且经常与痴呆症有关，例如下列疾病所引起的痴呆症阿尔 兹海默氏病、莱维小体症、帕金森氏病和亨廷顿氏病，其都为神经系统的退化疾病；以及 影响血管的疾病，例如中风，或由脑部多次中风引起的多发梗塞性痴呆症，也可诱发痴呆 症。阿尔兹海默氏病占所有痴呆症的约50至70% (参见Koss E等人(1997年)《利 用Cohen-Mansfield躁动目录进行的阿尔兹海默氏病患者躁动模式评估》(Assessing patterns of agitation in Alzheimer' s disease patients with theCohen-Mansfie1d Agitation Inventory),《阿尔兹海默氏病合作研究》(TheAlzheimer ‘ s disease Cooperative Study)，《阿尔兹海默氏病相关病症 11》(Alzheimerdis Assoc disord 11) (第 2 增补版):S45-S50)。据估计，65岁及65岁以上有百分之五且80岁及80岁以上有多达百分之二十的人 受到痴呆症影响；在所述患者中，近半数的人显示出行为失常，例如躁动、精神错乱和突发恭力。躁动行为也可见于认知正常的老年人，且可能由其所患的精神病症而不是痴呆症 引起。在疗养院和其它辅助护理机构，通常使用例如氟哌啶醇的抗精神病药物来治疗躁 动。有证据显示，作用于脑部5-HT2A受体的药剂具有减少患者躁动的效用，包括阿尔兹海默 氏痴呆症的患者(参见Katz, I. R.等人，《临床精神病杂志》(J ClinPsychiatry) 1999年2 月，60(2) :107-115 ；以及 Street，J. S.等人，《精神病杂志》(ArchGen Psychiatry) 2000 年 10 月，57 (10) 968-976)。本文所揭示的本发明化合物可用于治疗躁动与其症状。因此，在某些实施例中，本 发明提供用于治疗需要所述治疗的患者的躁动的方法，所述方法包含向所述患者投用包 含本文所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合物。在某些实施例中，躁动是由精神病症而不是 痴呆症引起。在某些实施例中，本发明提供用于治疗患有痴呆症的患者的躁动或其症状的 方法，所述方法包含向所述患者投用包含本文所揭示的5-HT2A反相激动剂的组合物。在所 述方法的某些实施例中，痴呆症是由神经系统退化性疾病引起，例如(且不限于)阿尔兹海 默氏病、莱维小体症、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或由影响血管的疾病引起，包括(但不限 于)中风和多发梗塞性痴呆症。在某些实施例中，本发明提供用于治疗需要所述治疗的患者的躁动或其症状的方法，其中所述患者为认知正常的老年患者，所述方法包含向所述患 者投用包含本文所揭示的5_HT2A反相激动剂的组合物。4.使用氟哌啶醇治疗精神分裂症与其它病症的辅助疗法精神分裂症是一种未知病因的精神病症，其通常首次出现于早期成年期，其特征 在于多种特征、精神症状、病程、发展阶段以及社会行为与工作能力低于以前达到的最高水 平的退化。特征精神症状为思想内容病症(重复、片断、不连贯、不真实或简单的妄想内容 或迫害想法)和智力病症(缺乏关联、想象飞跃、不连贯甚至缺乏理解力)，以及认知病症 (幻觉)、情感病症(肤浅或不恰当的情感)、自我认知病症、意志和冲动病症、人际关系病症 以及精神运动性病症(例如紧张症)。其它症状也与所述病症相关联。(参见《美国统计学 禾口i^if ￥ 》(American Statistical anddiagnostic Handbook))。氟哌啶醇(好度(Haldol))是一种有效的多巴胺D2受体拮抗剂。其广泛用于对急 性精神分裂症症状处方，并对精神分裂症阳性症状的治疗尤其有效。然而，好度并不能有效 治疗精神分裂症的阴性症状，甚至可能诱发阴性症状及认知障碍，根据本发明的某些方法， 将反相激动剂与好度同时用药将极为有益，其能使用低剂量的好度而不损失其对于阳性症 状的治疗效用，同时也减少或消除了对阴性症状的诱发作用，延长患者精神分裂症复发的 间隔。氟哌啶醇主要用于治疗各种行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特 氏症候群、情绪病症、精神病(器质性及N0S精神病)、精神病症、精神病、精神分裂症(急 性、慢性及N0S精神分裂症)。其它用途包括自闭症、亨廷顿氏舞蹈病以及由化疗与化疗抗 体所引起的恶心和呕吐的治疗。将本文所揭示的5-HT2A反相激动剂与氟哌啶醇组合用药也 可提供对所述病症的有效治疗。在某些实施例中，本发明提供用于治疗行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神 病、杜雷特氏症候群、情绪病症、精神病(器质性与N0S精神病)、精神病症、精神病、精神分 裂症(急性、慢性及N0S精神分裂症)的方法，所述方法包含向所述患者投用多巴胺D2受 体拮抗剂与本文所揭示的5-HT2A反相激动剂。在某些实施例中，本发明提供用于治疗行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神 病、杜雷特氏症候群、情绪病症、精神病(器质性与N0S精神病)、精神病症、精神病、精神分 裂症(急性、慢性及N0S精神分裂症)的方法，所述方法包含向所述患者投用氟哌啶醇与 本文所揭示的5-HT2A反相激动剂。在某些实施例中，本发明提供用于治疗自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化疗或化疗 抗体引起的恶心和呕吐的方法，所述方法包含向所述患者投用多巴胺D2受体拮抗剂与本 文所揭示的5-HT2A反相激动剂。在某些实施例中，本发明提供用于治疗自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化疗或化疗 抗体引起的恶心和呕吐的方法，所述方法包含向所述患者投用氟哌啶醇与本文所揭示的 5-HT2A反相激动剂。在其它实施例中，本发明提供用于治疗需要所述治疗的患者的精神分裂症的方 法，所述方法包含向所述患者投用多巴胺D2受体拮抗剂与本文所揭示的5-HT2A反相激动 剂。所述多巴胺D2受体拮抗剂优选氟哌啶醇。多巴胺D2受体拮抗剂可与5_HT2A反相拮抗剂同时投用，或其可于不同的时间内分别投用。所属技术领域的技术人员将易于判定最能有效降低或消除氟哌啶醇的毒副作用的 适当用药方式。在某些实施例中，氟哌啶醇与5_HT2A反相激动剂可以单一剂型投用，在其它 实施例中，其可以独立剂型投用。本发明进一步提供用于缓解通过向患有精神分裂症的患者投用氟哌啶醇而诱发 的精神分裂症的阴性症状的方法，所述方法包含向所述患者投用如本文所揭示的5-HT2A 反相激动剂。5.睡眠病症据美国睡眠基金会(National Sleep Foundation)于2002年进行的美国睡眠普 查(Sle印In America Poll)所报导，所调查的成年人中超过半数(58% )表示，在过去的 一年里每周至少数晚会出现一种或一种以上的失眠症状。此外，约十分之三(35% )的人表 示，每晚或几乎每晚都出现类似失眠的症状。正常的睡眠周期和睡眠结构可由多种生理以及环境影响打乱。根据国际睡眠病症 分类(the International Classification of Sleep disorders)，约存在 80 种类型的睡 眠病症。在所述睡眠病症中，本发明的化合物对(例如)下列睡眠病症中的任一种或多种 都有效(ICSD-国际睡眠病症分类(International Classification of Sle印Disorders) 《诊断和代码指南》(diagnostic and Coding Manual)，诊断分类督导委员会(diagnostic Classification Steering Committee),美国睡目民病症协会(AmericanSleep disorders Association)，1990 ^).A.睡眠障碍a.内因性睡眠病症心理生理性失眠、主观感觉型失眠、特发性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停症候群、中 枢性睡眠呼吸暂停症候群、中枢性肺泡换气不足症候群、周期性肢体活动病症、多动腿症候 群及N0S内因性睡眠病症。b.外因性睡眠病症睡眠卫生不良、环境性睡眠病症、高空性失眠、睡眠调节障碍、睡眠不足症候群、设 限性睡眠病症、设限性睡眠病症、夜食(夜饮)症候群、催眠药物依赖性睡眠病症、兴奋剂依 赖性睡眠病症、酒精依赖性睡眠障碍及N0S外因性睡眠病症。c.昼夜节律性睡眠病症时区改变(飞机时差)症候群、倒班工作睡眠病症、不规律的睡眠_觉醒模式、睡 眠相延迟症候群、睡眠相提前症候群、非24小时睡眠-觉醒模式及N0S昼夜节律性睡眠病症。B.深度睡眠状态a.觉醒病症错乱性唤醒、梦游症和夜惊。b.睡眠_觉醒转换病症节律性运动病症、睡惊、梦呓和夜间腿部痛性痉挛。C.内科/精神病症相关的睡眠病症a.与精神病症相关精神病、情绪病症、焦虑症、恐慌症和酒精中毒。
a.与神经性病症相关脑退化病症、痴呆症、帕金森氏病、致死性家族性失眠症、睡眠相关性癫痫、睡眠的 电癫痫持续状态和睡眠相关性头痛。c.与其它内科病症相关睡眠病、夜间心脏缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相关性哮喘、睡眠相关性胃食道反 流、消化性溃疡病、纤维织炎症候群、骨性关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛和术后睡眠病症。丧失睡眠的影响不仅仅在于日间过度嗜睡。据报导，长期睡眠可导致压力、焦 虑、抑郁以及内科疾病的水平的升高(参见美国国家健康学会(National Institutes ofHealth)，《国家心脏、肺以及血液学会，失眠症情况表》(National Heart,Lung,andBlood Institute, Insomnia Facts Sheet)，1995年10月)。初步证据也显示，患有引起睡眠时间 显著减少的睡眠病症也可有助于增加因免疫抑制而易感染心血管并发症，例如高血压、心 律不齐、中风和心肌梗塞、葡萄糖耐受不足、增加肥胖和代谢症候群。本发明的化合物因改 善睡眠品质而可用于预防或缓解所述症状。治疗大部分睡眠病症的最常用药物种类为苯并二氮平类，但苯并二氮平类的副 作用概况包括日间镇静、行动协调力降低及认知损害。此外，美国国家健康协定学会(the National Institutes of Health Consensus)在1984年关于睡眠诱导药与失眠症的研讨 会已提出使用方针，由于考虑到药物的滥用、依赖、戒断困难及药效后复发失眠的可能性， 并不鼓励持续服用此类镇静_安眠药超过4至6周。因此，需要有一种治疗失眠且较之目 前所使用的药物更有效与/或具有更低副作用的药剂。而且，苯并二氮平类虽然用于诱发 睡眠，但对维持睡眠状态、巩固睡眠或慢波睡眠无效或功效极低。因此，目前还无法较好地 治疗睡眠维持病症。对与本发明的化合物具有相似作用机制的药物所进行的临床研究显示，就正 常、健康的志愿者以及患睡眠病症和情绪病症的患者来说，无论主观还是客观上睡眠 指标都有了显著改善[SharpleyAL等人，《人类的慢波睡眠5HT2A和5HT2。受体的作 用》(Slow Wave Sleep in Humans :Role of 5HT2A and 5HT2c Receptors),《神经药 理学》(Neuropharmacology), 1994 年，33 (3/4)卷467-71 ；ffinokur A 等人，《米氮平 (Mirtazapine)对于抑郁患者睡眠连续和睡眠结构的急性作用初步研究》(AcuteEffects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients :A Pilot Study)，《生物精神病学会》(Soc of Biol Psych)，2000 年，48 卷 75-78 ；以及Landolt HP等人，《血清素_2受体与人类睡眠能量图谱上选择性拮抗剂 的作用》(Serotonin-2 Receptors and Human Sleep :Effect of Selective Antagonist onEEG Power Spectra)，《神经生理药理学》(Neuropsychopharmacology)，1999 年，21 (3) 卷455-66]。某些睡眠病症有时会与其它症状同时出现，因此所述症状可由式(I)的化合物治 疗。例如(且不限于)，患有情绪病症的患者通常会患有可由式(I)的化合物治疗的睡眠病 症。使用一种药物(如本发明的化合物)来治疗两种或两种以上现有或潜在症状会比使用 两种或两种以上药物治疗疾病成本更经济、更有效且副作用更低。本发明的目的是提供一种治疗睡眠病症地治疗剂。本发明的另一目的是提供一种可用于治疗两种或两种以上病症(其中所述病症之一为睡眠病症)的药剂。本文所描述的 本发明化合物可单独使用或与温和的睡眠引发剂(意即抗组胺药物)组合使用。睡眠结构睡眠包含两种生理状态非快速眼动(NREM)和快速眼动(REM)睡眠。NREM睡眠 由四个阶段组成，每一阶段的特征为脑波模式逐渐变慢，而较慢的脑波模式预示着较深的 睡眠。所谓的S睡眠，即第三和第四阶段NREM睡眠，是最深且最能振奋精神的睡眠类型。 许多患有睡眠病症的患者并不能充分的达到有助于振奋精神的第三及第四阶段睡眠。在临 床术语中，患者的睡眠模式被称作片段化睡眠，意谓所述患者睡眠时的大部分时间都在第1 和第2阶段(半清醒)与清醒之间交替，而且仅极少时间进入深睡眠。如本文使用的术语 “片断化睡眠结构”意谓个体(例如睡眠病症患者)的大部分睡眠时间都处于NREM睡眠的 第1和第2阶断，只需有限的外部刺激即可轻易地将患者自浅睡眠期唤醒而使其处于清醒 状态。因此，所述个体在整个睡眠周期中由于频繁的唤醒打断而频繁地出现浅睡眠阶段。许 多睡眠病症都呈现片断化睡眠结构的特征。例如，许多患有睡眠病症的老年患者很难达到 长期深度、振奋精神的睡眠阶段(NREM第3和第4阶段)，且反而大部分时间都处于NREM睡 眠的第1和第2阶段。与片断化睡眠结构相比，如本文使用的术语“睡眠巩固”意谓一种状 态，其中处于NREM睡眠阶段、特别是处于第3和第4阶段的次数与所述睡眠阶段的长度都 有所增加，而唤醒阶段的次数和长度都有所减少。事实上，睡眠病症患者的睡眠结构可巩固 于一种睡眠状态，即夜间睡眠时间增加而唤醒时间变短，且同时更多的时间是处于慢波睡 眠(第3和第4阶段)状态而较少往返于第1和第2睡眠阶段。所描述的本发明化合物有 效巩固睡眠模式，使得先前患有片断化睡眠的患者如今可在更长且更连贯的时间里达到振 奋精神的S波睡眠。当睡眠自第1阶段进入后续阶段时，心律和血压都降低，代谢率和葡萄糖消耗却 都增加，并且肌肉松弛。在正常的睡眠结构中，NREM睡眠占总睡眠时间的约75%;第1阶段 占总睡眠时间的5-10 %，第2阶段占约45-50 %，第3阶段占约12 %且第4阶段占13-15 %。 睡眠开始后约90分钟时，NREM睡眠即让位于晚间的第一次REM睡眠阶段。REM占总睡眠时 间的约25%。与NREM睡眠相比，REM睡眠的特征为高脉搏、呼吸和血压以及与活跃的清醒 阶段中所见到的那些模式类似的其它生理模式。因此，REM睡眠也被称为“异相睡眠”。睡 眠发作出现于NREM睡眠期间，且健康的年轻人需要10至20分钟。NREM睡眠的四个阶段与 REM相一起形成了一个完整的睡眠周期，在整个睡眠持续过程中，此睡眠周期不断重复通常 四或五次。睡眠的循环性质是规律且可靠的；REM阶段在夜间每隔90分钟出现。然而，第 一次REM阶段倾向于最短，通常持续不到10分钟，而后期REM阶段却可持续长达40分钟。 随着年龄的增长，由于睡眠结构的改变造成睡眠维持的削弱以及睡眠品质的降低，结束与 睡眠发作之间的时间将增加且晚间睡眠的总量将减少。NREM(特别是第3和第4阶段)与 REM睡眠都有所减少。然而，第1阶段的NREM睡眠，即最浅睡眠，会随着年龄的增长而增加。如本文所揭示，本发明的化合物也具有增加5强度(参见图28)的能力。如本文 所使用的术语“ S强度”意谓在NREM睡眠期间，在0.5至3. 5Hz范围内所测量的ER；活性 的持续时间，且可认为是对更深度、更振奋精神的睡眠的测量。假定S强度是对被称为过 程S的理论过程的测量，且可认为其与给定睡眠时间内个体所经历的睡眠量成负性相关。 睡眠是由体内平衡机制控制；因此，一个人睡眠越少，驱动睡眠的能力就越强。据信，过程S建立于清醒阶段且在8强度睡眠期间得到最有效释放。5强度是对睡眠期之前的过程S 大小的测量。一个人保持清醒的时间越长，过程S或对睡眠的驱动力越强，且因此NREM睡 眠期间的S强度越强。然而，患有睡眠病症的个体很难达到并维持5波睡眠且因此累积 了大量过程S，而于睡眠期间释放此累积的能力有限。5_HT2A反相激动剂在临床前和临床 测试中模拟了睡眠丧失对S强度的影响，建议患有睡眠病症的受试者使用5-HT2Ai相激动 剂治疗，将能达到更深度、更振奋精神的睡眠。当前市售的药物治疗剂中并未观察到相同的 功效。此外，当前市售的用于睡眠的药物治疗剂还具有副作用，例如宿醉效应或与GABA受 体相关联的成瘾。5-HT2A反相激动剂并不作用于GABA受体，且因此与所述副作用无关。睡眠病症的主观与客观判定有多种方式来判定睡眠的开始、持续时间或品质(例如，不振奋精神或振奋精神 的睡眠)究竟得到削弱或改善。一种方法是患者的主观判定，例如，患者在清醒时究竟感觉 困倦或精力充沛。其它方法涉及在睡眠期间由其它人进行观察，例如，患者需要多长时间才 能入睡、患者夜间醒来几次、患者在睡眠期间的不安定情况如何等等。另一方法是使用多导 睡眠图(polysomnography)客观地测量睡眠的阶段。多导睡眠图是在睡眠期间对多种电生理参数进行的监测，且通常包括对EEG活 性、眼电图活动和肌电图活动的测量与其它测量。所述结果连同观察不仅可以测量睡眠潜 伏期(入睡所要时间量)，还可以测量睡眠连续性(睡眠与清醒的总平衡)及睡眠巩固(S 波睡眠或振奋精神的睡眠占睡眠时间的百分比)，其都可以说明睡眠品质。五个截然不同的睡眠阶段可由多导睡眠图进行测量快速眼动(REM)睡眠和其它 四个非快速眼动(NREM)睡眠阶段(第1、2、3和4阶段)。第1阶段NREM睡眠是自清醒转入 睡眠的阶段且对于健康成人来说，此阶段占睡熟所耗时间的约5%。第2阶段NREM睡眠的 特征为特殊EEG波形(睡眠梭形波与K复合波)，占睡熟所耗时间的约50 %。第3与4阶段 NREM睡眠(也统称为慢波睡眠和5波睡眠)是最深度的睡眠且占睡眠时间的约10-20%。 REM睡眠，即大部分夜梦发生的时间，占总睡眠的约20-25%。所述睡眠阶段在夜间具有特有的时序组织。NREM第3与4阶段倾向于存在于夜间 的前三分之一至二分之一阶段，且会对睡眠丧失作出反应而增加持续时间。REM睡眠会于夜 间循环出现。约每隔80-100分钟就会与NREM交替出现。在接近早晨时，REM睡眠期的持 续时间会增加。人类睡眠也会随着寿命的增长而在特征上有所改变。继儿童期与青少年早 期相对稳定且具有大量慢波睡眠之后，成年期睡眠的持续性与深度会降低。此降低反映了 清醒与第1阶段睡眠的增加以及第3与第4阶段睡眠的减少。此外，本发明的化合物可用于治疗以日间过度嗜睡(例如猝睡症)为特征的睡眠 病症。血清素5111^受体的反相激动剂改善了夜间的睡眠品质，其可减少日间的过度嗜睡。 因此，本发明另一方面关于将本发明的化合物用于治疗睡眠病症的治疗用途。本发明的化 合物是血清素5HT2A受体的有效反相激动剂，并且通过发挥下列作用中的一种或一种以上 而有效治疗睡眠病症减少睡眠开始的潜伏期(睡眠诱导的测量)、减少夜间醒来的次数以 及延长S波睡眠的时间量(对睡眠品质增强与睡眠巩固的测量)而不会影响REM睡眠。而 且，本发明的化合物在单独治疗中或在与睡眠诱导剂(例如但不限于抗组织胺)组合治疗 时都有效。6.糖尿病相关的病理
尽管高血糖症是引起例如糖尿病周边神经病(DPN)、糖尿病肾病(DN)和糖尿病 视网膜病(DP)的糖尿病并发症的主要原因，糖尿病患者的血浆血清素浓度的增加也被认 为在疾病扩展中起到了重要作用(Pietraszek，M. H.等人的《血栓症的研究》(Thrombosis Res)，1992,66 (6)，765-74 ；和 Andrze jewska-Buczko J 等人的《科林眼科杂志(Klin Oczna.)》，1996年；98 (2)，101-4)。血清素被认为在血管痉挛和血小板凝集能力增加方面 起到了重要作用。改善微血管的血液循环能有益于糖尿病的并发症。Cameron 禾口 Cotter 在《Naunyn Schmi edebergs 药理学期干》 (NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.)，2003 年 6 月；367 (6) :607_14 的近期研究 中，使用一种抗剂实验药物AT-1015与其它5HT2A非特异性拮抗剂，包括利坦色林 (ritanserin)和沙格雷酯(sarpogrelate)。这些研究发现所有三种药物都能对19. 8%的 患糖尿病坐骨神经传导障碍的大鼠产生显著改善(82. 6-99. 7% )。同样，坐骨神经内膜血 流和隐神经传导速度的44. 7%和14. 9%减少都得到了完全改善。在一个独立患者研究中，评估沙格雷酯是否能避免糖尿病肾病的发展或扩展 (Takahashi，T.等人的《糖尿病的临床研究实践》(diabetes Res Clin Pract.)，2002年11 月，58 (2) 123-9)。在24个月的实验治疗期中，沙格雷酯显著降低了尿液白蛋白的排泄量。7.青光眼在眼睛局部投用5-HT2受体拮抗剂会导致猴子(Chang等人的《眼部药理学杂志》 (J. Ocul Pharmacol) 1 137-147 (1985 年))和人类(Mastropasqua 等人的《眼部扫描学报 增刊》(Acta Ophthalmol Scand Suppl)，224 :24_25 (1997 年))的眼内压(I0P)降低，说明 例如5-HT2A反相激动剂的类似化合物用于治疗与青光眼相关的高眼压的效用。5-HT2受体 拮抗剂酮色林(ketanserin) (Mastropasqua，上文)和沙格雷酯(Takenaka等人的《眼部可 视光科学调查》(Investig Ophthalmol Vis Sci)，36 :S734 (1995年))已在青光眼患者中 显示出显著降低的I0P。本发明的代表性方法本发明一方面通过使5HT2A血清素受体与根据本文所描述的任一实施例的化合物 或医药组合物接触来调节所述受体的活性的方法。本发明一方面涵盖预防或治疗个体血小板凝集的方法，所述方法包含向有需要 的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖预防或治疗个体中的选自由下列疾病组成的群组的适应症的 方法冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤维颤动，所述方 法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文描述的任一实施例的化合物或 医药组合物。本发明一方面涵盖降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成风险的 预防或治疗方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描 述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖降低患有心房纤维颤动的个体的血栓形成风险的预防或治疗 方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实 施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖预防或治疗个体哮喘的方法，所述方法包含向有需要的所述 个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。
本发明一方面涵盖预防或治疗个体哮喘症状的方法，所述方法包含向有需要的 所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。本发明一方面涵盖预防或治疗个体躁动或其症状的方法，所述方法包含向有需 要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物或医药组合物。 在某些实施例中，所述个体为一个认知力正常的老年个体。本发明一方面涵盖预防或治疗患有痴呆症的个体的躁动或其症状的方法，所述方 法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的根据本文所描述的任一实施例的化合物 或医药组合物。在某些实施例中，所述痴呆症是由于神经系统的退化性疾病而引起。在某 些实例中，所述痴呆症是阿尔兹海默氏病、莱维小体症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。在某些 实施例中，所述痴呆症是由于影响血管的疾病而引起。在某些实施例中，所述痴呆症是由于 中风或多发梗塞性痴呆症而引起。本发明一方面涵盖预防或治疗患有选自由下列疾病组成 的群组的至少一种适应症的个体的方法行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜 雷特氏症候群、情绪病症、器质性或N0S精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性 精神分裂症和N0S精神分裂症；所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量的 多巴胺D2受体拮抗剂和根据本文描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在某些实施 例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明一方面涵盖预防或治疗患有自闭症、亨廷顿氏舞蹈病或由化疗或化疗抗体 引起的恶心和呕吐的个体的方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用治疗有效剂量 的多巴胺D2受体和根据本文描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在某些实施例中， 所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明一方面涵盖预防或治疗患精神分裂症的个体的方法，所述方法包含向有 需要的所述个体投用治疗有效剂量的多巴胺D2受体和根据本文描述的任一实施例的化合 物或医药组合物。在某些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明一方面涵盖缓解通过向患有精神分裂症的个体投用氟哌啶醇而诱发的所 述精神分裂症的阴性症状的预防或治疗方法，所述方法包含向有需要的所述个体投用治 疗有效剂量的根据本文描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在某些实施例中，氟哌 啶醇和所述化合物或医药组合物以独立剂型投用。在某些实施例中，氟哌啶醇和所述化合 物或医药组合物以单一剂型投用。本发明一方面涵盖预防或治疗个体睡眠病症的方法，所述方法包含向有需要的 个体投用治疗有效剂量的根据本文描述的任一实施例的化合物或医药组合物。在某些实施 例中，睡眠病症为一种睡眠障碍。在某些实施例中，所述睡眠障碍选自由下列疾病组成的群 组心理生理性失眠、主观感觉型失眠、特发性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停症候群、中枢性睡 眠呼吸暂停症候群、中枢性肺泡换气不足症候群、周期性肢体活动病症、多动腿症候群、睡 眠卫生不良、环境性睡眠病症、高空性失眠、睡眠调节病症、睡眠不足症候群、设限性睡眠病 症、入睡相关性病症、夜食或夜饮症候群、催眠药物依赖性睡眠病症、兴奋剂依赖性睡眠病 症、酒精依赖性睡眠病症、毒素诱发性睡眠病症、时区改变(飞机时差)症候群、倒班工作睡 眠病症、不规律的睡眠_觉醒模式、睡眠相延迟症候群、睡眠相提前症候群和非24小时睡 眠-觉醒病症。在某些实施例中，所述睡眠病症是一种深度睡眠状态。在某些实施例中，所述深度睡眠状态选自由下列疾病组成的群组错乱性唤醒、梦游症和夜惊、节律性运动病症、睡惊、 梦呓和夜间腿部痛性痉挛。在某些实施例中，所述睡眠病症以日间过度嗜睡为特征，例如猝睡症。在某些实施例中，所述睡眠病症与内科或精神病症相关。在某些实施例中，所述内 科或精神病症选自由下列病症组成的群组精神病、情绪病症、焦虑症、恐慌症、酒精中毒、 脑退化病症、痴呆症、帕金森氏病、致死性家族性失眠症、睡眠相关性癫痫、睡眠的电癫痫持 续状态、睡眠相关性头痛、睡眠病、夜间心脏缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相关性哮喘、睡眠 相关性胃食道反流、消化性溃疡病、纤维织炎症候群、骨性关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌 痛和术后睡眠病症。本发明一方面涵盖预防或治疗个体的糖尿病相关病症的方法，所述方法包含向 有需要的个体投用治疗有效剂量的根据本文描述的任一实施例的化合物或医药组合物。
在某些实施例中，所述糖尿病相关病症是糖尿病性周边神经病。在某些实施例中，所述糖尿病相关病症是糖尿病性肾病。在某些实施例中，所述糖尿病相关病症是糖尿病视网膜病。本发明一方面涵盖预防或治疗青光眼或其它伴有不正常眼内压的眼疾病的方法。本发明一方面涵盖制备组合物的方法，所述方法包含将根据本文所描述的任何 实施例的化合物与医药上可接受的载剂混杂。本发明一方面是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的用途。 本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的用途，其 中所述病症为血小板凝集。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症选自由下列疾病组成的群组冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血 发作、心绞痛、中风和心房纤维颤动。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血栓形成。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为患有心房纤维颤动的个体的血栓形成。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为哮喘。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为哮喘症状。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为个体躁动或其症状。在某些实施例中，所述个体为一个认知力正常的 老年个体。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为患有痴呆症的个体的躁动或其症状。在某些实施例中，所述痴呆症是 由于神经系统的退化性疾病而引起。在某些实施例中，所述痴呆症是阿尔兹海默氏病、莱维 小体症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。在某些实施例中，所述痴呆症是由影响血管的疾病而引 起。在某些实施例中，所述痴呆症是由中风或多发梗塞性痴呆症而引起。
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本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中 的用途，所述药物进一步包含多巴胺D2受体拮抗剂，其中所述病症选自由下列病症组成的 群组行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏症候群、情绪病症、器质性或 N0S精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和N0S精神分裂症。在某 些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明的一个实施例是化合物在制备 用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的用途，所述药物进一步包含多巴胺D2受体拮抗 剂，其中所述病症为自闭症、亨廷顿氏舞蹈症或由化疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐。在某 些实施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，所述药物进一步包含多巴胺D2受体拮抗剂，其中所述病症为精神分裂症。在某些实 施例中，所述多巴胺D2受体拮抗剂为氟哌啶醇。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述病症为通过投用氟哌啶醇而诱发的精神分裂症的阴性症状或症状。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述氟哌啶醇和所述化合物或医药组合物以独立剂型投用。本发明的一个实施例是化合物在制备用以预防或治疗5HT2A调节病症的药物中的 用途，其中所述氟哌啶醇和所述化合物或医药组合物以单一剂型投用。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 治疗人体或动物体的方法中。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 预防或治疗人体或动物体中的如本文所述的5HT2A调节病症的方法中。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 预防或治疗如本文所述的睡眠病症的方法中。本发明一方面为根据本文所描述的任一实施例的化合物，其用于一种通过疗法来 预防或治疗人体或动物体中的血小板凝集的方法中。医药组合物本发明另一方面关于包含一种或一种以上如本文描述的化合物和一种或一种以 上医药上可接受的载剂的医药组合物。某些实施例关于包含本发明化合物和医药上可接 受的载剂的医药组合物。本发明的某些实施例包括一种制备医药组合物的方法，所述方法 包含将至少一种根据本文所揭示的任何化合物实施例的化合物与医药上可接受的载剂混
o配方可由任何适当的方法制备，通常将一种或一种以上活性化合物与液体或经精 细分离的固体载剂(或两者)按所需比例均勻混合，且接着必要时使所得混合物形成所要 形状。常用的赋形剂，例如黏合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂，都可 用于口服给药的片剂与胶囊中。用于口服给药的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性悬 浮液和糖浆的形式。另外，所述口服制剂可为干粉形式，其在使用前能再溶于水或另一适当 液体载剂中。其它的添加剂，例如悬浮液或乳化剂、非水性载剂(包括可食用油)、防腐剂和 调味剂以及着色剂，都可以加入所述液体制剂中。非经肠剂型可通过下列步骤制备将本发
89明化合物溶解于适当的液体载剂中，并在填充且封装至适当的瓶子或安瓿中之前经过滤灭 菌法处理所述溶液。这些仅为用于制备剂型的技术中熟知的诸多适当方法中的少数实例。本发明化合物可使用所属领域技术人员熟知的方法调配成医药组合物。除了本文 所提及的那些载剂外，此项技术中熟知适当的医药上可接受的载剂；例如，参见Remington 的《制药科学与实务》(The Science and Practice of Pharmacy)，第 20 版，2000 年， Lippincott Williams & Wilkins (编者Gennaro, A. R.等人)。尽管用于预防或治疗的本发明化合物可在其它用途中作为原料或纯化学材料直 接投用，但仍优选提供作为进一步包含医药上可接受的载剂的医药配方或者组合物的化合 物或活性成分。因此，本发明进一步提供包含下列各物的医药配方本发明的化合物或其医药上 可接受的盐或衍生物；以及一种或一种以上其医药上可接受的载剂与/或预防性成分。所 述一种或一种以上载剂必须为“可接受的”，意即能与所述配方的其它成分相容，并且不会 对其接受者造成过度伤害。医药配方包括那些适于经口、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经阴道或非 经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)用药的形式，或适于吸入、吹入或通过皮肤贴片投用的 形式。皮肤贴片使药物以受控速率分配，因而药物能以有效方式获得吸收，并使得药物的降 解最小化。通常，皮肤贴片包含一非渗透性的底层、单一压敏性黏著剂和一可移除的保护层 以及一释放衬垫。所属技术领域的普通技术人员将能理解并了解基于技术人员要求的适于 制造所需有效皮肤贴片的技术。因此，本发明的化合物以及常用助剂、载剂或稀释剂都可放置在医药配方与其单 位剂量的形式中，且在所述形式中可用作都用于口服使用的固体(例如片剂或填充胶囊) 或者液体(例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、明胶或用相同液体药剂填充的胶囊)，其呈现为 用于直肠给药的栓剂形式或者用于非经肠(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式。所述 医药组合物与其单位剂型可包含以常用比例调配的常用成分，含有或不含有其它活性化合 物或成分；且所述单位剂型可含有与待使用的每日所需剂量范围相应的任何适当有效剂量 的活性成分。就口服用药来说，所述医药组合物可为(例如)片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。 所述医药组合物优选制成含有特定剂量的活性成分的单位剂量形式。所述单位剂量的实例 为胶囊、片剂、粉剂、粒剂或悬浮液；例如，常用添加剂为乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或土豆淀 粉；例如，黏合剂为结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；例如，崩解 剂为玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；以及润滑剂为(例如)滑石粉或硬脂酸镁。活 性成分也可以组合物的形式通过注射来用药，其中可使用(例如)盐水、葡萄糖或水来作为 适当的医药上可接受的载剂。本发明的化合物或其溶剂化物或者具有生理功能的衍生物都可用作医药组合物 的活性成分，特定用作5_HT2A受体调节剂。术语“活性成分”已由上下文中的“医药组合物” 进行了定义，并且相对于通常被认为并不提供医药益处的“非活性成分”来说，其应意谓能 提供主要医药功效的医药组合物的组分。当使用本发明的化合物时，其剂量可在宽限制内变化，且根据医生的惯例和已知 情形，所述剂量可依每一独立病例的个体症状作相应调整。例如，其视下列情况而定待治疗的疾病的性质和严重性、患者的症状、所使用的化合物或者所治疗或进行预防的疾病是 急性或慢性或者是否投用除本发明的化合物以外的其它活性化合物。本发明的代表性剂量 包括(但不限于)约0. OOlmg至约5000mg、约0. OOlmg至约2500mg、约0. OOlmg至约lOOOmg、 0. OOlmg 至约 500mg、0. OOlmg 至约 250mg、约 0. OOlmg 至 lOOmg、约 0. OOlmg 至约 50mg 以及 约O.OOlmg至约25mg。一日之中可多次给药，尤其当认为所需剂量相对较大时，可分(例 如)2、3或4次给药。视个体与患者的医生或护理者认为适当的情形而定，需要对本文所描 述的剂量上调或下调。用于治疗所要活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅将随所选择的特定盐而变 化，而且会随投药途径、所治疗病症的性质以及患者的年龄和症状而变化，并且最终将依巡 诊医生或临床医生的判断而定。总的说来，所属领域的技术人员应理解如何将自模型系统 (通常为动物模型)中获得的体内数据推断到另一系统，例如人类。在某些情况下，这些推 断仅仅是基于所述动物模型与例如哺乳动物的另一系统(优选人类)的重量比较，然而，更 常见的是这些推断不是简单的基于重量，而是并入了多种因素。代表性因素包括患者的类 型、年龄、重量、性别、饮食和内科症状、疾病的严重性、投药途径、药理学考虑(例如所使用 的特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学方面)、是否利用了药物的输送系统、在急 性或慢性疾病状态下进行治疗或进行预防或者是否投用除本发明化合物以外的其它活性 化合物并作为药物组合的部分。用本发明的化合物与/或组合物来治疗疾病病症的用药方 式是根据上述多种因素而选择。因此，实际使用的用药方式可显著变化且因此可与优选的 用药方式不同，并且所属领域的技术人员将认识到，超出所述典型范围的剂量和用药方式 可经受测试且适当时可用于本发明的方法中。所需剂量随即可以单一剂量或以适当时间间隔进行的分次给药来出现，例如每日 二、三、四或更多的分剂量。例如，所述分剂量本身可进一步分成多次不连续松散分隔的投 药。每日剂量可分开，尤其当认为适当的投用剂量相对较大时，可分成若干(例如2、3或4) 部分给药。适当时，视个体的状态而定，需要上调或下调所指示的每日剂量。本发明的化合物可以多种经口和非经肠的剂型投药。所属领域的技术人员显然 了解，下列剂型可包含作为活性组分的本发明化合物或者本发明化合物的医药上可接受的
Trrt. o为由本发明化合物制备医药组合物，适当的医药上可接受的载剂可选择固体、液 体或二者的混合物。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂(cachet)、栓剂和 分散粒剂。固体载剂可为一种或一种以上的物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑 剂、悬浮剂、黏合剂、防腐剂、片剂崩解剂或形成胶囊的材料。在粉剂中，载剂为精细分开的固体，其是具有精细分开的活性组分的混合物。在片剂中，活性成分与具有适当比例的所需黏合容量的载剂混合，并压制成所要 形状和尺寸。所述粉剂和片剂可含有变化的百分含量的活性化合物。代表性剂量的粉剂或片剂 中可含有0. 5至约90%的活性化合物。然而，技术人员应了解必要时剂量可超出此范围。粉 剂和片剂的适当载剂为羧酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可油与其类似物。术语“制剂”意欲包括活性 组分与用作提供胶囊的载剂的封装材料的配方，其中含有或不含有载剂的所述活性组分由
91载剂包覆，因此其与所述载剂相关。同样地，其也包括扁囊剂和口含片。片剂、粉剂、胶囊、 丸剂、扁囊剂和口含片可用作适于口服用药的固体形式。为制备栓剂，首先熔解低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混杂物，并且通过 搅拌使得活性成分均勻分散于其中。随后将已熔化的均勻混合物倒入合宜尺寸的模子中， 使其冷却，并且藉此使其固化。适于阴道用药的配方可作为阴道栓剂、棉塞、乳剂、明胶、软膏、泡沫或喷雾出现， 其中除含有活性成分外，还含有此项技术中熟知的适当载剂。液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水_丙二醇溶液。举例来说， 非经肠注射的液体制剂可在聚乙二醇水溶液中调配成溶液。可注射制剂可根据已知技术使 用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮液来调配，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可 注射制剂也可为无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3_ 丁二醇溶液)中的无菌可 注射溶液或悬浮液。可使用的可接受的载体与溶剂为水、林格氏溶液(Ringer's solution) 和生理食盐水。此外，无菌、非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为达成此目的，可使用任 何温和的非挥发性油，其中包括合成的单或二甘油酯。而且，脂肪酸(例如油酸)也可用于 注射剂的制备中。因此，根据本发明的化合物可调配用于非经肠用药(例如，通过注射，例如弹丸式 注射或连续静脉输注)，并且可以单位剂型出现于安瓿、预填充的注射器、小量输注器或添 加有防腐剂的多剂量容器中。医药组合物可采用油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液 形式，并且可以含有调配剂，例如悬浮液、稳定剂与/或分散剂。或者，活性成分可为通过无 菌固体的无菌分离或溶液的冷冻干燥而获得的粉末形式，使用前与例如无菌、无热源水的 适当载体组合即可。适于口服使用的水性配方可通过将活性组分溶解或悬浮于水中且必要时添加适 当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可通过使精细分开的活性组分与粘性材料分散于水 中而制得，例如，所述粘性材料为天然或合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其 它熟知的悬浮剂。也包括意欲在使用前不久转换成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。 此等液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除含有活性组分外，还可含有着色剂、调 味齐IJ、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂与其类似物。就皮肤的局部用药来说，根据本发明的化合物可调配成油膏、乳膏或洗液或者皮 肤贴片。例如，油膏和乳膏可用水性或油性基质调配，并添加适当的增稠剂与/或胶凝剂。 洗液可用水性或油性基质调配，并且通常也含有乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮液、增稠剂或 着色剂中的一种或一种以上。适于口腔局部用药的配方包括口含片，其包含调味基质中的活性剂，所述调味基 质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂，其包含惰性基质中的活性成分，例如，所述惰性 基质为凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶；以及漱口剂，其包含适当液体载剂中的活性成分。溶液或悬浮液可以常用方式直接应用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。所述 配方可以单一剂型或多剂型的形式提供。在使用滴管或移液管的后一种情况下，其可通过向患者投用适当、预定量的溶液或悬浮液而达成。在使用喷雾器的情况下，此可(例如)借 助于定剂量雾化喷雾泵而达成。呼吸道的用药也可利用气雾剂配方而达成，其中将活性组分与适当的推进器提供 于加压罐中。如果本发明的化合物或包含其的医药组合物以气雾剂的方式投药，例如鼻气 雾剂或吸入剂，那么其可(例如)使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器、吸入装置、定剂量吸入 器或干粉吸入器来执行。用于投用本发明化合物的医药形式(如气雾剂)可由所属领域技 术人员熟知的方法来制备。就其制备来说，例如，本发明化合物在水、水/醇的混合液或适 当盐溶液中的溶液或分散液可使用(例如)苄基醇的常用添加剂、或者其它适当的防腐剂、 用于增加生物可用性的吸收促进剂、增溶剂、分散剂与其它物质而得到使用，并且适当时也 可使用常用的推进剂，例如包括二氧化碳、例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷 的CFC类(氯氟碳类化合物)与其类似物。气雾剂随即也可含有例如卵磷脂的表面活性剂。 药物的剂量可由定剂量阀门供应控制。在包括鼻内配方而意欲用于呼吸道用药的配方中，所述化合物通常具有较小的颗 粒尺寸，例如约10微米或更小的尺寸。所述颗粒尺寸可通过此项技术中已知的方式获得， 例如微粉化。必要时，可使用能得到持续释放的活性成分的经调适配方。另外，所述活性成分可以干粉的形式提供，例如所述化合物与例如乳糖、淀粉、淀 粉衍生物(例如羟丙基乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的适当粉末基质的粉末混合 物。所述粉末载剂随即将在鼻腔内形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型的形式呈现， 例如以例如明胶的胶囊或荚囊或者发泡包装的形式呈现，其中粉末可借助于吸入器投药。医药制剂优选单位剂型。在所述形式中，制剂被细分成含有适当活性组分量的单 位剂量。所述单位剂型可为经包装的制剂、含有分散量的制剂的所述包装(例如已包装的 片剂、胶囊)以及包装于瓶或安瓿中的粉末。所述单位剂型也可为胶囊、片剂、扁囊剂或口 含片本身，或者其可为适当数量的这些包装形式中的任何制剂。用于口服用药的片剂或胶囊以及静脉内用药的液体都是优选的组合物。根据本发明的化合物可视情况作为医药上可接受的盐存在，包括自医药上可接 受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括 (但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯 二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦 杏仁酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、双羟酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、亚磺酸、酒石酸、草酸、对甲 苯磺酸与其类似物，例如在《医药科学杂志》(Journal 0f Pharmaceutical Science)66, 2(1977)中所列的医药上可接受的盐；所述内容以全文引用的方式并入本文。所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物而获得。或者，可将游离碱溶于含有 适当酸的适当溶剂中，并且通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶液来分离盐。本发明的 化合物可使用所属领域技术人员已知的方法标准低分子质量溶剂形成溶剂化物。本发明的化合物可转变成“前药”。术语“前药”指的是已由此项技术中已知的 特定化学基团改质的化合物，并且在将其投药给个体时，这些基团会经历生物转化而生成 母体化合物。因此，可将前药视作含有一种或一种以上特定无毒的保护基团的本发明化合 物，所述保护基团以暂时方式使用以改变或消除化合物的一性质。一般来说，使用所述“前 药”方法以便于口服吸收。下列文献对此提供了全面讨论T. Higuchi和V. Stella，“作为新颖传送系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems) ”，A. C. S专题论文集系列 (A. C. S. Symposium Series)，第14期；以及《药物设计中的生物可逆载剂》(Bioreversible Carriers in Drug Design), Edward B. Roche 编辑，美国制药协会与 Pergamon 出版社 (American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press), 1978年；二者都以全文弓| 用的方式并入本文中。本发明的某些实施例包括一种制备用于“组合_疗法”的医药组合物的方法，所述 方法包含将根据本文所揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与至少一种本文所描 述的已知药剂以及医药上可接受的载剂混杂。应注意，当将5_HT2A受体调节剂用作医药组合物中的活性成分时，此等调节剂并 不意欲仅用于人类，而且也用于其它非人类的哺乳动物。确实，近来在动物保健方面的发展 使得需考虑将例如5-HT2A受体调节剂的活性剂用于家养动物(如猫和狗)与其它家养动物 (例如牛、鸡、鱼等等)的5-HT2A调节疾病或病症的治疗中。所属领域的技术人员将易于了 解所述化合物在此等状况中的效用。其它效用本发明的另一目的是关于本发明的放射性标记的化合物，其不仅用于放射造影， 而且还用于体内与体外测试以定位且测定包括人体在内的组织样本中的5-HT2A受体，并且 通过放射性标记化合物的抑制结合作用来辨识5-HT2A受体配体。本发明的另一目的是开发 包含此等放射性标记化合物的新颖的5-HT2A受体测试。本发明包括本发明的同位素标记化合物。除了其一个或一个以上的原子由具有与 自然界中常见(意即，天然存在的)原子的原子质量或原子序数不同的原子质量或原子序 数的原子替代或取代的事实外，“同位素”或“放射性标记”化合物与本文所揭示的化合物是 相同的。可并入本发明化合物中的适当放射性核素包括(但不限于)2H(也写成D，代表氘)、 3H(也写成 T，代表氚)."C.^C.^C.^N.^N.^O.^O.^O.^F.^S.^Cl.^Br.^Br.^Br.^Br,123!, 124I、125I和1311。并入所述放射性标记化合物中的放射性核素将视所述放射性标记化合物的 特定应用而定。举例来说，对于体外5-HT2A受体的标记和竞争性测试，并入3H、14C、82Br、125I、 mI、35S的化合物最常使用。对于放射造影应用来说，并入"C^F、125〗、123〗、124〗、131^、7^ 或77Br的化合物最常使用。应了解，“放射性标记”或“经标记的化合物”是已并入了至少一种放射性核的式 ⑴化合物；在某些实施例中，所述放射性核选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。本发明的某些经同位素标记的化合物用于化合物与/或基质组织分布测试。在某 些实施例中，在这些研究中使用的放射性核是3H与/或14c同位素。此外，具有较重同位素 的取代基，例如氘(意即2H)，可提供引起更高代谢稳定性(例如，增加药物在的半衰期或减 小所需剂量)的治疗优势且因此在某些情况下优选。本发明的同位素标记化合物通常可由 下列与上文的流程和下文的实例中所揭示的程序类似的程序来制备，其中用同位素标记的 试剂取代非同位素标记的试剂。其它有用的合成方法将于下文中讨论。而且，应了解本发 明化合物中所表示的所有原子可为此等原子最常见的同位素或者更稀有的放射性同位素 或者无放射活性的同位素。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法都能适用于本发明的化合物， 而且所述方法都为此项技术中熟知的方法。这些合成方法，例如将活性含量的氚并入靶分子中的合成方法如下A.氚气的催化还原一此程序通常得到高比活性的产物且需要卤化或不饱和前体。B.用硼氢[3H]化钠还原一此程序相当便宜且需要含有可还原官能团的前体，例如 醛、酮、内酯、酯以及类似物。C.用氢[3H]化铝锂还原一此程序提供了至少在理论上具有比活性的产物。其也 需要含有可还原官能团的前体，例如醛、酮、内酯、酯以及类似物。D.氚气的暴露标记一此程序涉及在适当催化剂的存在下，将含有可交换质子的前 体暴露于氚气中。E.使用碘化甲基[3H]进行N-甲基化一此程序通常用于通过利用高比活性的碘化 甲基[3H]处理适当前体来制备0-甲基或N-甲基(3H)产物。此方法大体上允许更高的比 活性，例如(例如)约70-90Ci/mmol。用于将活性含量的1251并入靶分子中的合成方法包括A. Sandmeyer反应和类似反应一此程序将芳基或杂芳基氨转化成重氮盐，例如四 氟硼酸盐，且随后使用Na125I将其转化成经1251标记的化合物。代表性步骤见Zhu，D.-G.和 同事在《有机化学杂志》(J. Org. Chem.)，2002年，67，943-948中所作的报导。B.酚类的邻碘[1251]化反应一此程序允许将1251并入酚类的邻位，如Collier， T. L.和同事在《放射性药物的标记化合物杂志》(J. Labeled Compd. Radiopharm.)，1999年， 42，S264-S266中所作的报导。C.用1251代换溴化芳基和杂芳基一此方法通常包括为两个步骤的方法。第一个 步骤为在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，使用例如Pd催 化的反应[意即，Pd(Pd(Ph3P)4)]或经由芳基或杂芳基锂来使芳基或杂芳基溴转化成相应 的三烷基锡中间体。代表性程序见Bas，M.-D.和同事在《放射性药物的标记化合物杂志》 (J. Labeled Compd Radiopharm)，2001，44，S280-S282 中所作的报导。式(I)的放射性标记5_HT2A受体化合物可用于筛检测试中以辨识/评估化合物。 在通用术语中，可评估新近合成或辨识的化合物(意即，测试化合物)降低“式(I)的放射 性标记化合物”与所述5-HT2A受体的结合能力。因此，测试化合物与“式(I)的放射性标记 化合物”竞争同5-HT2A受体结合的能力与其结合亲和力直接相关。本发明的经标记化合物结合至所述5_HT2A受体。在一个实施例中，所述经标记 的化合物具有少于约500i!M的IC5(1 ；在另一个实施例中，所述经标记的化合物具有少于约 100 i! M的IC5(1 ；在又一实施例中，所述经标记的化合物具有少于约10 i! M的IC5(1 ；在又一实 施例中，所述经标记的化合物具有少于约1 P M的IC5(I ；在又一实施例中，所述经标记的化合 物具有少于约0. 1 ii M的IC5Q。基于对本揭示内容的回顾，所揭示受体和方法的其它用途对所属领域的技术人员 来说将变得显而易见。应认识到，本发明方法的步骤无需执行任何特定次数或以任何特定顺序来执行。 本发明的其它目的、优势和新颖性质对于验证了下列实例的所属领域技术人员来说将变得 显而易见，所述实例意欲说明且不欲限定本发明。实例实例1本发明化合物的合成。
本发明所说明的化合物合成在图17至21以及图29至34中显示，其中的符号具 有与此揭示内容全文所用的定义相同的定义。通过以下实例进一步说明本发明的化合物与其合成。然而，提供以下实例以进一 步在不限制本发明于这些特殊实例的前提下详细说明本发明。根据CS Chem DrawUltra Version 7.0. LAutoNom version 2. 2，命名本文(上文与下文)所描述的化合物。在特定 情况下，使用普通名称并且应知道这些普通名称应当是所属领域技术人员所公认的。化学在配备有4核自动可转变探头和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或在配 备有 QNP(四方核探头，Quad Nucleus Probe)或 BBI (宽频倒转，Broad Band Inverse)和 z_梯度的Bruker Avance-400上记录质子核磁共振。以用作参照的残余溶剂信号来给出 化学位移，百万分率(ppm)。如下使用NMR缩写s=单峰、d= 二重峰、t=三重峰、q=四 重峰 、！II =多重峰、br =宽峰。使用 Emyrs Synthesizer (PersonalChemistry)进行微波照 射。在硅胶60F254 (Merck)上进行薄层层析(TLC)，在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进 行预备薄层层析，并且使用Kieselgel 60,0. 063-0. 200mm(Merck)在硅胶管柱上进行管柱 层析。真空中在Buchi旋转蒸发器上完成蒸发。在钯过滤期间使用Celite 545 。LCMS 规格1)PC :HPLC_ 泵LC_10AD VP, Shimadzu Inc. ；HPLC 系统控制器 SCL-10A VP, Shimadzu Inc ；UV_探测器SPD_10A VP, Shimadzu Inc ；自动取样器CTC HTS, PAL, Leap Scientific ；质谱仪具有 Turbo Ion Spray 源的 API 150EX,AB/MDS Sciex ；软 件Analyst 1.2。2)Mac :HPLC-泵LC-8A VP，Shimadzu Inc. ；HPLC 系统控制器SCL-10A VP, Shimadzu Inc.UV-探测器SPD_10A VP, Shimadzu Inc ；自动取样器215液体处理器， Gilsonlnc ；质谱仪具有 Turbo Ion Spray 源的 API 150EX, AB/MDS Sciex ；软件 Masschroml. 5. 2。实例1. 1 中间体3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯胺的制备。向经搅拌的4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)_1_甲基_1H_吡唑(1. 799g，
5.76mmol)的 Et0H(20mL)溶液中加入 SnCl2 2H20(5. 306g，23. 05mmol,4. 0 当量)， 将混合物回流搅拌2小时，并且在真空下去除EtOH。将所得固体溶解在EtOAc中，加 入IN Na0H(30mL)，并且过夜搅拌所述混合物。通过硅藻土过滤掉白色沉淀物，并且用 Et0Ac(3X80mL)萃取水相。用无水MgS04干燥所结合的有机相，过滤并蒸发。通过Si02管 柱层析(洗提液Et0Ac/己烷=1/3，然后1/1)来纯化粗反应混合物，以产生白色固体状 的 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(1. 430g,5. 07mmol,88% ) :LCMS m/z ( % ) = 282(M+H79Br，98)，284(M+H81Br，100)。屯 NMR(400MHz, CDC13) 8 :7.52(s，lH)，
6.86(d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 80(dd, J = 2. 8,8. 8Hz, 1H) ,6. 22(d, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 25(宽 s， 2H)，3. 72(s，3H)，3.71(s，3H)。以如下方式制备中间体4-溴-5_(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-1H-吡 唑A. 2-甲基-2H-吡唑_3_硼酸将N-甲基吡唑(25mL，0. 3mol)溶解在500mLTHF 中。然后在干冰/异丙醇浴中将所述溶液冷却至_78°C。一旦溶液达到_78°C时，用导管逐 滴加入正丁基锂(140mL，0.40mol)。将反应混合物在_78°C下搅拌1. 5小时。然后，经由 导管向上述混合物中加入硼酸三异丙酯(280mL，1. 2mol)。在过夜搅拌的同时，将反应温度从-78°C逐渐增加到0°C。用IN HC1将混合物的pH值调节至6。在减压下去除THF，并且 用Et0Ac(2X100mL)萃取水性残余物。然后过滤固体以产生108g(100% )黄色固体状的 2-甲基-2H-吡唑-3-硼酸。(最终产物含有约60%的无机盐)。B.三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯在0°C下向经搅拌的2-甲氧基_5_硝 基酚(5.092g，30mmol)在CH2Cl2(3mL)与吡啶(20mL)的混合物中的溶液中逐滴加入三氟甲 磺酸酐(16.478g，9.8mL，2.0当量)。将混合物温至室温并搅拌2小时。在真空下去除大 部分吡啶。使残余物经EtOAc稀释，用IN HC1与水洗涤，然后用Et0Ac(3X100mL)萃取水 相。用盐水洗涤所结合的有机相，用无水MgS04干燥，过滤并蒸发。通过3102管柱层析(洗 提液EtOAc/己烷=1/3，然后1/2)来纯化粗反应混合物，以产生黄色固体状的三氟-甲磺 酸 2-甲氧基-5-硝基-苯酯(8. 943g,30mmol, 100% ) :LCMS m/z(% ) = 302 (M+H，100)。
NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 30 (dd, J = 4. 0,8. 0Hz, 1H) ,8. 16 (d, J = 4. 0Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，4. 06(s,3H)。C. 5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)甲基_1H_吡唑将从步骤B获得的三氟-甲 磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯(2.561g，8.50mmol)、从步骤A获得的2-甲基-2H-吡 唑-3-硼酸(4. 283g,34. 01mmol,4. 0 当量)禾口 Na2C03(10. 816g, 102. 04mmol, 12. 0 当量) 溶解在THF(200mL) *H20(100mL)的混合物中。将所得混合物用N2脱气5分钟，接着加入 Pd(PPh3)4(0. 486g，0. 42mmol,0. 05当量)。在另外进行5分钟脱气之后，将其在70°C的Ar 下过夜搅拌。一旦反应完成，在减压下去除THF并用Et0Ac(4X100mL)萃取水相。用无水 1§304干燥所结合的有机相，过滤并蒸发。通过3102管柱层析(洗提液EtOAc/己烷=1/1) 来纯化粗反应混合物以提供白色固体状的化合物5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲 基-1H-吡唑(1. 799g,7. 71mmol,91% ) :LCMS m/z(% ) = 234 (M+H, 100) NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 34 (dd, J = 2. 8,9. 2Hz, 1H) ,8. 19 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 2. 0Hz, 1H)， 7. 08 (d, J = 9. 2Hz，lH)，6. 31(d，J = 1.6Hz，lH)，3. 96(s，3H)，3. 74(s，3H)。0.4-溴-5-(2_甲氧基_5_硝基-苯基)甲基_1H_吡唑在0°C下向经搅拌 的 5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(1. 787g, 7. 66mmol)的 DMF (20mL)溶 液中逐滴加入NBS(1.515g，8. 43mmol，l. 1当量)的DMF(5mL)溶液。在0°C下搅拌3小时 之后，TLC显示反应完成。将所述混合物以Et0Ac(300mL)稀释，用水(3X10mL)和盐水洗 涤。用无水MgS04干燥EtOAc相，过滤并蒸发。通过Si02管柱层析(洗提液Et0Ac/己烷 =1/3，然后1/1)来纯化粗反应混合物以产生淡黄色固体状的4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝 基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.214g，7.09mmol，93% ) :LCMS m/z(% ) = 312(M+H79Br, 100)，314(M+H81Br，100)。力 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 40 (dd，J = 2. 4，6. 9Hz，1H)，8. 22 (m， 1H), 7. 57 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，3. 98(s，3H)，3. 74(s，3H)。实例1. 2 1-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物9)的制备。脲合成(通用程序)在室温下向经搅拌的3_(4_溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 034g，0. 12mol,实例1. 1)的CH2C12 (lmL)溶液中加入 4-氯-2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0. 029g，20. 0iiL，0. 13mmol,1.05当量)。使白色 固体沉淀并过滤，并用冷CH2C12洗涤以提供白色固体状的化合物9(0. 037g，0. 074mmol, 60%)。LCMS m/z(% ) = 503 (M+H79Br, 77), 439 (M+H81Br, 100) NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 8. 82 (s，1H)，8· 22 (d, J = 9. 6Hz, 1Η)，7· 62-7. 72(m，4H)，7· 49 (s, 1Η)，7· 43 (d, J = 2. 6Ηζ, 1Η)，7. 15 (d, J = 9. OHz, 1Η)，3. 83 (s, 3Η)，3. 68 (s, 3Η)。实例1. 3 :1-[3-(4-溴-2-甲基-2!1-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯 基)_脲(化合物2)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(1. 601g, 1. 31mL， 11.6mmol,l. 1 当量)的 CH2Cl2 (20mL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(2. 965g，10. 5mmol)，以提供白色固体状的化合物2 (3. 755g，8. 94mmol,85% )。 LCMS m/z( % ) = 419(M+H79Br，99)，421(M+H81Br，100)。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ 8. 49 (宽 s，2Η)，7. 77 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 50-7. 58 (m, 2H)，7. 50 (s, 1H)，7. 43 (s, 1H)，
7.12 (d, J = 8. 9Ηζ，1Η)，6. 98-7. 06 (m，2H)，3. 81 (s，3H)，3. 68(s，3H)。实例1. 4 :l-[3-(4-溴-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (2，4_ 二 氯-苯基)-脲(化合物3)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用24- 二氯苯基异氰酸酯(0. 021g， 0. 1 Immo 1，1.0 当量)的 CH2Cl2 (2mL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0.031g，0. llmmol),以提供白色固体状的化合物3 (0. 036g，0. 076mmol， 69%)。LCMS m/z(% ) = 469 (M+H79Br35Cl35Cl, 60), 471 (M+H79Br35Cl37Cl&8IBr35Cl35Cl, 100), 473 (M+H81Br35Cl37Cl79Br37Cl37Cl, 54), 475 (M+H81Br37Cl37Cl, 4) 1H NMR(400MHz，丙酮 _d6) δ
8.81(s，lH)，8. 36 (d, J = 9. 0Hz，1H)，7. 91 (s，1H)，7. 69 (dd, J = 2. 7,9. 0Ηζ，1Η)，7. 50 (s, 1H) ,7. 48 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 45 (d, J = 2. 7Hz，1H)，7. 34 (dd，J = 2. 4，9. 0Hz，1H)， 7. 15 (d, J = 9. OHz, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 5 :l-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4-甲 氧基-苯基)-脲(化合物4)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-甲氧苯基异氰酸酯(0.016g， 14. 2μ L，0. llmmol, 1. 0 当量)的 CH2Cl2(2mL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-批 唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0.031g，0. llmmol)，以提供白色固体状的化合物4(0. 037g， 0. 086mmol,78% ) LCMS m/z(% ) = 431 (M+H79Br，89)，433 (M+H81Br，100)。1H NMR(400MHz, 丙酮-d6) δ ;8. 02 (s，1H), 7. 89 (s, 1H)，7. 67 (dd, J = 2. 7,9. OHz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 42(d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 12(d, J = 9. OHz, 1H)，6. 85(d, J = 9. 0Hz，2H)，3. 81(s，3H)， 3. 75(s，3H)，3. 68(s，3H)。实例1. 6 :1 - [3- (4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4_溴-苯 基)_脲(化合物5)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-溴苯基异氰酸酯(0.022g， 0. llmmol, 1.0 当量)的 CH2Cl2 (2mL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 032g，0. llmmol)，以提供白色固体状的化合物5 (0. 040g,0. 08mmol, 75 % ) ο LCMS m/z ( % ) = 479 (M+H79Br79Br, 51), 481 (M+H79Br81Br, 100), 483 (M+H81Br81Br, 50)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6) δ 8. 22 (s, 1H) ,8. 14 (s，1H)，7. 68 (dd，J = 2. 7,9. OHz, 1H), 7. 48-7. 54 (m, 3H)，7. 39-7. 46 (m, 3H)，7. 14 (d, J = 9. OHz, 1Η)，3. 82 (s, 3Η)，3. 68 (s, 3H)。实例1. 7 1- [3- (4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4 氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物6)的制备。
以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氯_3-(三氟甲基)苯基异氰酸 酯(0. 027g，0. 12mmol, 1. 0 当量)的 CH2C12 (2mL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0.035g，0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合物6(0.051g， 0.10mmol，81 % )。LCMS m/z ( % ) = 503 (M+H79Br35Cl, 78), 505 (M+H81Br35Cl, 100), 507(M+H81Br37Cl，28)。力匪R(400MHz，丙酮 _d6) S :8. 52 (s，1H)，8. 27 (s，1H)，8. 13 (s，1H)， 7. 74 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 68 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 53 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，
7.43 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，3. 82(s，3H)，3. 68(s，3H)。实例1. 8 :l-[3_(4-溴-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_ (3，5_ 二 氟-苯基)-脲(化合物7)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用3，5_ 二氟苯基异氰酸酯(0. 018g, 14uL,0. llmmoia.O 当量)的 CH2C12 (2mL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0. 032g,0. llmmol)，以提供白色固体状的化合物7(0.038g， 0. 09mmol,77% )。LCMS m/z(% ) = 437_79Br，100)，439 (M+H81Br，100)。NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 :8. 47 (s, 1H) ,8. 23 (s, 1H)，7. 68 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 42 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 18-7. 27 (m，2H)，7. 15(d, J = 9. 0Hz, 1H)，6. 59(ttt, J = 2. 3,9. 1,9. 1Hz, 1H)，3. 82(s，3H)，3. 68(s，3H)。实例1. 9 :l-[3_(4-溴-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_ (2，4_ 二 氟-苯基)-脲(化合物8)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用2，4_ 二氟苯基异氰酸酯(0. 015g, 11. 5u L,0. 095mmol, 1. 0 当量)的 CH2C12 (2mL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 027g, 0. 095mmol)，以提供白色固体状的化合物8 (0. 030g, 0. 069mmol,71% )。LCMS m/z(% ) = 437_79Br，100), 439 (M+H81Br, 91)。'HNMR(400MHz, 丙酮-d6) 8 8. 45 (s, 1H) ,8. 23 (dt, J = 6. 1,9. 2Hz, 1H)，7. 93 (s, 1H)，7. 68 (dd, J = 2. 6， 9. 0Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 44 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 14 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 07(ddd, J = 2. 7,8. 7，11. 3Hz, 1H)，6. 93-7. 02 (m, 1H)，3. 82(s，3H)，3. 69(s，3H)。实例1. 10 1-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(3-氯-苯基)-脲(化合物20)的制备。向经搅拌的3_(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯胺(0. 015g， 0. 051mmol)的 CH2Cl2(lmL)溶液中加入 3-氯苯基异氰酸酯(0. 008g,7uL,0. 054mol,1.05 当量)。在TLC显示起始材料的消耗之后，其通过预备薄层层析(TLC)(洗提液EtOAc/ 己烷=1/1)分离并且获得固体薄膜状的化合物20(0.02(^，0.047讓01，92%)。LCMS m/ z(% ) = 435(M+H79Br，68)，437(M+H81Br，100)。力匪R(400MHz，丙酮 _d6) S :8.29(s，lH)，
8.19 (s，1H), 7. 80 (t, J = 1. 9Hz, 1H)，7. 29 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 43 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 34 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 26 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 14 (d, J = 9. 0Hz, 1H)， 7. 00 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，3. 82 (s, 3H)，3. 68 (s, 3H)。实例1. 11 :l-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]_3_ (3_氰 基-苯基)-脲(化合物21)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用3-氰基苯基异氰酸酯(0.020g， 0. 14mol,1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 037g，0. 13mmol)，以提供白色粉末状的化合物21 (0. 032g，0. 08mmol,58%)o LCMS m/z(%) =426(M+H79Br，99)，428(M+H81Br，100)。1H 匪R(400MHz，丙酮_d6) 8 :8. 45 (s, 1H) ,8. 26 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 8. 05 (t, J = 1. 7Hz，1H)，7. 74 (dd，J = 1. 5，8. 2Hz，1H)， 7. 70 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 48 (t, J = 8. 1Hz, 1H)，7. 43 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 36 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 12 :l-[3_(4-溴-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_(3， 4_ 二氟-苯基)_脲(化合物10)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用3，4_ 二氟苯基异氰酸酯(0. 021g, 16. 0u L,0. 13mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 035g, 0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合物10 (0. 021g, 0. 047mmol,38% )。LCMS m/z(% ) = 437_79Br，100), 439 (M+H81Br, 99)。'HNMR(400MHz, 丙酮-d6) 8 8. 29 (s, 1H) ,8. 16 (s，1H)，7. 74(dddd, J = 2. 5,7. 4，13. 4Hz, 1H)，7. 68 (dd, J =2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 42 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 11-7. 26 (m，2H)，7. 13 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，3. 82 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 13 联苯-2-基-3-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-脲(化合物22)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用2-联苯基异氰酸酯(0.027g， 24. Ou L,0. 14mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 036g, 0. 13mmol)，以提供白色固体状的化合物22 (0. 031g, 0. 06mmol,51% )。LCMS m/z(% ) = 477(M+H79Br, 100)，479 (M+H81Br，100)。NMR(400MHz, 丙酮-d6) 8 8. 41 (s, 1H) ,8. 17 (d, J = 8. 3Hz，1H)，7. 60 (d, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)， 7. 43-7. 51 (m, 3H)，7. 37-7. 43 (m, 3H)，7. 29-7. 37 (m, 2H)，7. 24 (s, 1H)，7. 20 (dd, J = 1.6， 7.6Hz，lH)，7. 11 (dd, J = 1. 0，7. 4Hz，1H)，7. 08 (d，J = 9. 0Hz，1H)，3. 80 (s，3H)，3. 66 (s， 3H)。实例1. 14 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (3_三 氟甲基-苯基)-脲(化合物11)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用a，a, a，-三氟-间-甲苯基异氰 酸酯(0. 025g,18. 0uL,0. 13mmol,1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0.035g，0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合 物 11(0. 038g，0. 080mmol，65% )。LCMS m/z (% ) = 469 (M+H79Br，91)，471 (M+H81Br，100)。
NMR (400MHz,丙酮 _d6) S :8. 42 (s，1H)，8. 23 (s，1H)，8. 07 (s，1H)，7. 64-7. 73 (m，2H)， 7. 45-7. 53(m，2H)，7. 44 (s, 1H)，7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，3. 82 (s, 3H), 3. 69(s，3H)。实例1. 15 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4_三 氟甲基-苯基)-脲(化合物12)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用a，a，a，-三氟-对-甲苯基异氰 酸酯(0. 024g,19. 0uL,0. 13mmol,1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0.035g，0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合物 12(0. 048g,0. 102mmol,83% ) LCMS m/z (% ) = 469 (M+H79Br，92)，471 (M+H81Br，100)。NMR (400MHz，丙酮-d6) 8 8. 51(s，lH)，8. 27(s，lH)，7. 76 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 71 (dd, J =
2.3,9. 0Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 52 (s, 1H)，7. 46 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 16 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 70(s，3H)。实例1. 16 1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲(化合物1)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0. 144g， 0. 92mmol,1.0 当量)的 CH2C12 (5mL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 260g，0. 92mmol)，以提供白色固体状的化合物1(0. 340g，0. 78mmol,84% )0 LCMS m/z( % ) = 435 (M+H79Br35Cl, 77), 437 (M+H81Br35Cl, 100), 439 (M+H81Br37Cl, 25) NMR(400MHz, CDC13) 8 -J. 56 (s, 1H)，7. 44(dd, J = 2. 7,8. 9Hz, 1H)，7. 34(d, J = 9. 0Hz, 1H)， 7. 29 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 19 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，6. 59 (s, 1H)，6. 47 (s, 1H)，3. 84(s，3H)，
3.74(s，3H)。实例1. 17 (3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4_溴_2_甲基_2H_吡 唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-脲(化合物13)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用3，5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯 (0. 036g,24. 0u L,0. 14mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 037g, 0. 13mmol)，以提供白色固体状的化合物13 (0. 030g, 0. 06mmol,43% ) LCMS m/z(% ) = 537 (M+H79Br，99)，539 (M+H81Br，100)。NMR(400MHz, 丙酮-d6) 8 :8. 77 (s, 1H), 8. 42 (s, 1H), 8. 22 (s, 2H), 7. 73 (dd, J = 2.5,9. 0Hz, 1H), 7. 51 (s, 1H)，7. 46 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7. 18 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，3. 85 (s, 3H)，3. 71 (s, 3H)。实例1. 18 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4_异 丙基-苯基)-脲(化合物23)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用4-异丙基苯基异氰酸酯(0. 022g, 21. Ou L,0. 13mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 035g, 0. 12mmol)，以提供固体薄膜状的化合物23 (0. 028g,
0.06mmol,50% )。LCMS m/z(% ) = 443 (M+H79Br, 100), 445 (M+H81Br, 99)。NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 8. 08 (s，1H) ,8. 00 (s，1H)，7. 68 (dd, J = 2. 6,8. 9Hz, 1H) ,7. 49 (s，1H)，
7.40-7. 46 (m, 3H)，7. 09-7. 17 (m, 3H)，3. 81 (s，3H)，3. 68 (s, 3H)，2. 78-2. 92 (m, 1H)，1. 21 (s， 3H)，1. 20(s，3H)。实例1. 19 1-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-萘-2-基-脲(化合物14)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用2-萘异氰酸酯(0.023g，0. 13mmol,
1.05当量)的CH2C12 (lmL)溶液处理3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯 胺(0. 035g，0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合物 14(0. 040g，0. 09mmol,70% )。LCMS m/ z(% ) = 451(M+H79Br，95)，453(M+H81Br，100)。力匪R(400MHz，丙酮 _d6) S :8.30(s，lH)，
8.20 (s, 1H) ,8. 19 (d, J = 1. 8Hz，1H)，7. 56-7. 84 (m，3H)，7. 72 (dd，J = 2. 7，9. 0Hz，1H)， 7. 56 (dd, J = 2. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 48 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 44 (t, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 14 (t，J = 8. 0Hz, 1H), 3. 83(s，3H)，3. 70(s，3H)。实例1. 20 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]-3-萘-1-基-脲(化合物24)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用1-萘基异氰酸酯(0.023g，0. 14mmol, 1. 05当量)的CH2C12 (lmL)溶液处理3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯 胺(0. 036g,0. 13mmol)，以提供白色粉末状的化合物 24(0. 039g，0. 09mmol，68%)。LCMS m/ z(% ) = 451(M+H79Br，95)，453(M+H81Br，100)。力匪R(400MHz，丙酮 _d6) S :8.58(s，lH)，
8.32 (s, 1H) ,8. 16 (d, J = 7. 0Hz，lH)，8. 10 (d, J = 7. 3Hz，1H)，7. 91 (d，J = 9. 4Hz，lH)， 7. 75 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H), 7. 65 (d, J = 8. 2Hz，1H)，7. 44-7. 57 (m，5H)，7. 14 (d，J =
9.0Hz, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 21 1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(4-氯-苯基)-硫脲(化合物71)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异硫氰酸酯(0. 024g, 0. 14mmol,1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 037g,0. 13mmol)，以提供固体薄膜状的化合物l(0.048g，0. 10mmol,80% )0 LCMS m/z( % ) = 451 (M+H79Br35Cl, 85), 453 (M+H81Br35Cl, 100), 455 (M+H81Br37Cl, 35) NMR (400MHz, CDC13) 8 :8. 00 (s，1H)，7. 85 (s，1H)，7. 53 (s，1H)，7. 48 (dd，J = 2. 7,8. 8Hz, 1H), 7. 37(s，4H)，7. 30 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，3. 87(s，3H)，3. 75 (s, 3H)。实例1. 22 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (3_硝 基-苯基)-脲(化合物15)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用3-硝基苯基异氰酸酯(0.023g， 0. 13mmol，1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 036g，0. 13mmol)，以提供黄色固体状的化合物15(0. 040g，0. 09mmol,70%)o LCMS m/z(%) = 446 (M+H79Br, 100), 448 (M+H81Br, 89) o'H NMR(400MHz，丙酮_d6) 8 :8. 63 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H)，8. 28 (s, 1H)，7. 80-7. 86 (m，2H)，7. 72 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 55 (t, J =8. 2Hz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 45 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 16 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，3. 83 (s, 3H)， 3. 69(s，3H)。实例1. 23 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-脲(化合物16)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯(0. 025g, 0. 14mmol，1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 037g，0. 13mmol)，以提供黄色固体状的化合物16(0. 042g，0. 09mmol,69%)o LCMS m/z(%) = 464 (M+H79Br, 100), 466 (M+H81Br, 96) o'H 匪R(400MHz，丙酮_d6) 8 :8. 55 (s, 1H) ,8. 44-8. 50 (m, 1H) ,8. 29 (s，1H) ,7. 77-7. 83 (s，1H)，7. 70 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)， 7. 49 (s, 1H)，7. 37-7. 46 (m, 2H)，7. 16 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 24 1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲 氧基-苯基]-脲(化合物17)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用3-乙酰基苯基异氰酸酯(0. 019g, 15. 8u L,0. llmmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 031g, 0. llmmol)，以提供白色固体状的化合物17 (0. 038g,
1020. 09mmol，79%)。LCMS m/z(% ) = 443 (M+H79Br, 99), 466 (M+H81Br, 100) NMR(400MHz，丙 酮-d6) 8 8. 30 (s, 1H) ,8. 19(s，lH)，8. 13(t，J= 1. 8Hz，1H)，7. 80 (dd，J = 1. 4,8. 1Hz，1H)， 7. 70 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 44 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 41 (t, J = 7. 9Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 9. OHz, 1H)。实例1. 25 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (3_甲 氧基-苯基)-脲(化合物72)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.018g， 16. 0u L,0. 14mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 032g, 0. 12mmol)，以提供固体薄膜状的化合物72 (0. 047g, 0. llmmol,94% ) LCMS m/z(% ) = 431 (M+H79Br，100)，433 (M+H81Br，93)。NMR(400MHz, 丙酮-d6) 8 8. 13 (s, 2H)，7. 68 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 30 (s, 1H)， 7. 16 (d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 12 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 98 (d, J = 8. 0Hz，1H)，3. 81 (s，3H)， 3. 76(s，3H)。3. 68(s，3H)。实例1. 26 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物18)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用3-氟苯基异氰酸酯(0. 017g，14. 3 u L， 0. 12mmol，1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 033g，0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合物18(0. 040g，0. 09mmol,82%)。 LCMS m/z(%) =419 (M+H79Br, 100), 421 (M+H81Br, 91) o'H NMR(400MHz，丙酮-d6) 8 :8. 31 (s, 1H)，8. 17 (s，1H)，7. 69 (dd, J = 2. 7,9. OHz, 1H)，7. 59 (dt, J = 2. 2，12. OHz, 1H)，7. 50 (s, 1H)，7. 43 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 27 (dd, J = 8. 1，15. OHz, 1H)，7. 11-7. 19(m，2H)，6. 73(ddd, J = 2. 4,8. 4Hz, 1H), 3. 82 (s, 1H)，3. 69 (s, 1H)。实例1. 27 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物25)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用2-氟苯基异氰酸酯(0.018g， 14. 4u L,0. 12mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 034g, 0. 12mmol)，以提供固体薄膜状的化合物25 (0. 045g, 0. llmmol,91% ) LCMS m/z(% ) = 419 (M+H79Br，99)，421 (M+H81Br，100)。NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 08 (t, J = 8. 1Hz, 1H) ,7. 59 (s, 1H) ,7. 54 (s, 1H), 7. 53-7. 59 (m, 1H), 7. 40 (s, 1H)，7. 12(d，J = 1. 5Hz，1H)，6. 95-7. 12(m，3H)，6. 94(d，J = 5. 7Hz，1H)，3. 77 (s，3H)， 3. 70(s，3H)。实例1. 28 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4_三 氟甲氧基-苯基)-脲(化合物19)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4_(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯 (0. 025g, 18. 4u L,0. 12mmol, 1. 05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 032g, 0. 1 lmmol)，以提供白色固体状的化合物19 (0. 032g, 0. 07mmol,58% )。LCMS m/z(% ) = 485 (M+H79Br, 92), 487 (M+H81Br, 100)。屯 NMR(400MHz, 丙酮-d6) 8 :8. 31(s，lH)，8. 19 (s, 1H), 7. 70 (d, J = 9. OHz, 1H), 7. 66 (d, J = 8.4Hz，2H)， 7. 51 (s, 1H)，7. 45 (s, 1H)，7. 25 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 15 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 70(s，3H)。实例1. 29 苯甲酰基-3-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-脲(化合物73)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用苯甲酰基异氰酸酯(0.020g， 0. 12mmol,1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 033g，0. 12mmol)，以提供白色固体状的化合物73 (0. 036g，0. 08mmol,72%)o LCMS m/z( % ) = 429(M+H79Br，99)，431(M+H81Br，100)。力 NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 10. 92 (s, 1H) ,9. 85 (s, 1H) ,8. 12 (d, J = 7. 4Hz，2H)，7. 76 (dd, J = 2. 6,9. 0Hz, 1H)，7. 68 (t, J = 7. 3Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 57 (t, J = 7. 8Hz，2H)，7. 51 (s, 1H)，7. 21 (d，J = 9. 0Hz, 1H)，3. 86 (s, 3H)，3. 71 (s, 3H)。实例1. 30 苄基-3-[3_(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-脲 (化合物74)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用苄基异氰酸酯(0.017g，16.0i!L，
0.13mmol,1.05 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲 氧基-苯胺(0. 034g，0. 12mmol)，以提供固体薄膜状的化合物74(0. 031g，0. 08mmol,62%)。 LCMS m/z(%) =415(M+H79Br，86)，417(M+H81Br，100)。1H 匪R(400MHz，丙酮_d6) 8 :8. 05 (s, 1H), 7. 64(dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 40(d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 27-7. 37(m，4H)，
7.22 (t, J = 7. 0Hz, 1H) ,7. 07 (d, J = 9. 0Hz，1H)，6. 21 (s，1H)，4. 41 (d，J = 4. 0Hz，2H)， 3. 79(s，3H)，3. 66(s，3H)。实例1. 31 中间体3- (4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_乙氧基-苯胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，使用4-溴-5-(2_乙氧基-5-硝 基-苯基)-1_甲基-1H-吡唑、SnCl2. 2H20的Et0H[通过三个步骤从2_(2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-4_硝基-苯酚获得，0. 225g，0. 76mmol,81 % ]溶液来制备3_(4_溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-苯胺。LCMS m/z(% ) = 296 _79Br，100)，298 _81Br， 98)。^NMR(400MHz，CDC13) 8 :7. 52 (s，1H)，6. 86 (d，J = 8. 7Hz, 1H) ,6. 77 (dd, J = 2. 2，
8.5Hz, 1H) ,6. 62 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，3. 82-4. 00 (m，2H)，3. 73(s，3H)，3. 24-3. 58 (宽 s，2H)，
1.24 (t, J = 6. 8Hz，3H)。以如下方式制备中间体4-溴-5_(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基_1H_吡 唑A. 2-(2-甲基-2H-吡唑_3_基)_4_硝基-苯酚在70°C下，经由注射泵向甲 胼(1. 106g，1.3mL，23.5mmol，4.0 当量)中逐滴加入 4-硝基色酮的 DMS0(1. 159g/40mL, 5. 88mmol, 1. 0当量)溶液，通过HPLC分离粗反应混合物以提供白色固体状的2_(2_甲 基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0. 567g, 2. 59mmol,44% )。LCMS m/z = 220 (M+H)。
NMR (400MHz，丙酮-d6) 8 :8. 24 (dd，J = 2. 9，9. 0Hz，1H)，8. 13 (d，J = 2. 8Hz，1H)，7. 46 (d， J = 1. 8Hz, 1H)，7. 26 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，6. 36 (d, J = 1. 8Hz, 1H)，3. 77(s，3H)。B. 5- (2-乙氧基-5-硝基-苯基)甲基_1H_吡唑(普通碱性化程序)在0°C下，向经搅拌的2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_硝基-苯酚(0. 206g, 0. 94mmol)在 DMF/THF(lmL/5mL)的混合物中的溶液中加入 NaH(60%,0. 082g, 1. 88mmol,
2.0当量)。将其搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(0. 444g，0. 23mL，3. 0当量)，将所述混合物温至70°C且搅拌，直至起始材料已消耗。用饱和NH4C1使其骤冷，用EtOAc稀释，用水洗涤并 且用Et0Ac(3X50mL)萃取水相。用盐水洗涤所结合的有机相，用MgS04干燥，过滤并蒸发。 使粗反应混合物经历溴化作用，而不经历任何纯化。LCMS m/z = 248(M+H)。屯NMR(400MHz, CDCI3) 6 8. 33 (dd, J = 2. 5,9. 1Hz, 1H)，8. 21 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 1. 3Hz, 1H)， 7. 07 (d, J = 9. 1Hz, 1H)，6. 34 (s，1H)，4. 22 (dd, J = 7. 0，13. 9Hz，2H)，3. 78(s，3H)，1. 44 (t, J = 6. 8Hz，3H)。C.4-溴-5_(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-l_甲基_1H_吡唑以与实例1. 1步骤 D所描述的方式相似的方式，用NBS的DMF溶液处理5- (2-乙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲 基-1H-吡唑的粗反应混合物，此步骤提供溴化化合物4-溴-5-(2-乙氧基-5-硝基-苯 基)-1_甲基-1H-吡唑。如本实例在上文所述，直接将其还原成苯胺。LCMS m/z(% )= 326 (M+H79Br, 88), 328 (M+H81Br, 100)。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 38 (dd, J = 2. 7,9. 2Hz, 1H) ,8. 22 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ,7. 59 (s, 1H) ,7. 11 (d, J = 9. 2Hz，1H)，4. 14—4. 32 (m，2H)， 3. 76 (s, 3H)，1. 43 (t, J = 6. 8Hz,3H)。实例1. 32 1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-批唑_3_基)_4_乙氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物67)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0. 023g，0. 15mmo, 1. 1当量)的CH2Cl2(lmL)溶液处理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_乙氧基-苯 胺(0. 040g，0. 13mmol)，以提供白色固体状的化合物 67 (0. 034g，0. 08mmol,56% )。LCMS m/ z(%) =449 (M+H79Br35Cl，72)，451 (M+H81Br35Cl，100)，453 _81Br37Cl，26)。NMR(400MHz， 丙酮 _d6) 8 8. 22 (s, 1H) ,8. 14 (s，1H)，7. 66 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 49 (s, 1H), 7. 43(d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 28(d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 12(d, J = 9. 0Hz, 1H)， 3. 98-4. 18 (m, 2H)，3. 71 (s, 3H)，1. 28 (t, J = 7. 1Hz，3H)。实例1. 33 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_乙氧基-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物68)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0. 020g, 16. 6 u L， 0. 14mmol,l. 1 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-乙 氧基-苯胺(0. 039g，0. 13mmol)，以提供白色固体状的化合物68 (0. 034g，0. 08mmol,59%)o LCMS m/z(%) = 433 (M+H79Br, 100), 435 (M+H81Br, 99) o'H 匪R(400MHz，丙酮_d6) 8 :8. 13 (s， 1H)，8. ll(s，lH)，7. 66(dd，J = 2. 7，8. 9Hz，1H)，7. 50-7. 57 (m，2H)，7. 49 (s，1H)，7. 42 (d，J =2. 7Hz，lH)，7. 11 (d，J = 8. 9Hz，lH)，7. 04 (t, J = 8. 8Hz，2H)，3. 96-4. 18 (m，2H)，3. 71 (s， 3H)，1. 28 (t, J = 7. lHz，3H)。实例1. 34 中间体3- (4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_异丙氧基_苯胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，在SnCl2 2H20存在下还原 4-溴-5- (2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗反应混合物(如下所述)， 提供3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_异丙氧基-苯胺(通过三个步骤，0. 043g, 0. 14mmol,50% ) LCMS m/z(% ) = 310 (M+H79Br，99)，312 (M+H81Br，100)。NMR(400MHz, CDCI3) 8 :7. 51(s，lH)，6. 89(d，J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 76 (dd, J = 2. 7，8. 6Hz，1H)，6. 62 (d，J =2. 7Hz, 1H)，4. 08(ddd, J = 6. 1,6. 1，12，2Hz，1H)，3. 74(s，3H)，1. 21 (d, J = 6. lHz，3H)，1. 01 (d, J = 6. lHz，3H)。以如下方式制备中间体4-溴-5- (2-异丙氧基-5-硝基-苯基)甲基_1H_吡 唑A. 5-(2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基_111-吡唑在室温(r. t.)下，向经搅 拌的2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_硝基-苯酚(0. 061g，0. 28mmol)的DMF(3mL)溶液 中加入K2C03(0 . 0 7 7g，0. 56mmol,2. 0当量)，将其搅拌30分钟并加入溴化异丙烷(llOuL, 0. 146g，1. 16mmol，4. 0当量)。在50°C下搅拌所述混合物，直至起始材料完全耗尽。用EtOAc 稀释反应混合物，用水洗涤并用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤所结合的有机相，用MgS04干 燥，过滤并蒸发。LCMS m/z = 262 (M+H) 1HNMR(400MHz, CDC13) 6 :8. 31 (dd，J = 2. 8，9. 2Hz， 1H)，8. 20 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 56 (s, 1H)，7. 06 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，6. 3(s，1H)，4. 74(ddd, J =6. 1,6. 1，12. 1Hz, 1H)，1. 37(s，3H)，1. 36(s，3H)。B. 4-溴-5-(2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-l_甲基_1H_吡唑以与实例1. 1步骤 D所描述的方式相似的方式，溴化5- (2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗 反应混合物，提供溴化化合物4-溴-5- (2-异丙氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑。 LCMSm/z(% ) = 340 (M+H79Br, 100)，342 (M+H81Br, 99)。咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 36 (dd, J =2. 8，9. 2Hz, 1H)，8. 20 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 57 (s, 1H)，7. 10 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，4. 73 (ddd, J = 6. 1,6. 1，12. 1Hz, 1H)，1. 39 (d, J = 6. lHz，3H)，1. 32 (d, J = 6. 0Hz，3H)。实例1. 35 1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-批唑-3-基)_4_异丙氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物59)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0.014g， 0. 09mmol, 1. 1当量)的CH2Cl2(lmL)溶液处理3_(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4异 丙氧基-苯胺(0.024g，0.08mmol)，以提供白色固体状的化合物59 (0. 034g，0. 07mmol， 91 % ) o LCMS m/z ( % ) = 463 (M+H79Br35Cl, 82), 465 (M+H81Br35Cl, 100), 467 (M+H81Br37Cl, 29)。NMR (400MHz，丙酮-d6) 8 :8. 24 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，7. 65 (dd，J = 2. 5，8. 9Hz，1H)， 7. 55 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 49 (s, 1H)，7. 42 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7. 28 (d, J = 8. 6Hz,2H)， 4. 42-4. 52 (m, 1H)，3. 70(s，3H)，1. 26 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 11 (d, J = 6. 0Hz，3H)。实例1. 36 1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-批唑-3-基)_4_异丙氧基-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物60)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0. 013g, ll.OuL, 0. 10mmol,l. 1当量)的CH2Cl2(lmL)溶液处理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-异丙 氧基-苯胺(0. 027g，0. 09mmol)，以提供白色固体状的化合物60 (0. 015g，0. 03mmol,38%)。 LCMS m/z(%) =447(M+H79Br，98)，449(M+H81Br，100)。1H 匪R(400MHz，丙酮_d6) 8 :8. 11 (s， 2H) ,7. 65 (dd, J = 2. 4，8. 9Hz，1H)，7. 54 (dd，J = 4. 9，8. 7Hz，2H)，7. 49 (s，1H)，7. 41 (d，J =2. 6Hz, 1H)，7. 12(d, J = 8. 9Hz, 1H)，7. 04 (t, J = 8. 8Hz，2H)，4. 40-4. 52 (m, 1H)，3. 70 (s, 3H), 1. 26 (d, J = 6. 0Hz，3H)，l. 11 (d, .7 = 6. 0Hz，3H)。实例1. 37 4-苄氧基-3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_苯胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，在SnCl2 2H20存在下还原5_(2_苄氧 基-5-硝基-苯基)-4_溴-1-甲基-1H-吡唑的反应混合物，提供4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(通过三个步骤，0.079§，0.22讓01，39%)。LCMS m/z(% )=358(M+H79Br，98)，360(M+H81Br，100)。屯 NMR(400MHz, CDC13) 6 :7. 45 (s，1H)，7. 15-7. 26 (m， 3H) ,7. 10 (d, J = 6. 6Hz，2H)，6. 83(d，J = 8. 7Hz，1H)，6. 66 (dd，J = 2. 8，8. 6Hz，1H)，
6.55 (d, J = 2. 8Hz, 1H), 4. 83 (AB quartet, J = 12. 0，17. 2Hz，2H)，3. 62(s，3H)。以如下方式制备中间体5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)_4_溴-1-甲基-1H-吡 唑A. 5-(2-苄氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-1H-吡唑以与实例1.31步骤B所 描述的方式相似的方式，用NaH(0. 049g，l. 13mmol,2. 0当量)和苄基溴(0. 297g,0. 21mL, 1 70mmo 1，3. 0当量)在DMF/THF (2mL/4mL)的混合物中的溶液处理2- (2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0. 124g，0. 57mmol)，以提供5- (2-苄氧基-5-硝基-苯基)-1-甲 基-1H-吡唑。LCMS m/z = 310 (M+H)。NMR(400MHz, CDC13) 6 :8. 32(dd，J = 2. 8,9. 1Hz, 1H) ,8. 24 (d, J = 2. 8Hz, 1H), 7. 59 (d, J = 1. 7Hz，1H)，7. 22-7. 45 (m，5H)，7. 16 (d，J = 9. 1Hz, 1H) ,6. 37 (d, J = 1. 7Hz, 1H)，5. 25(s，2H)，3. 77(s，3H)。B. 5-(2_苄氧基-5-硝基-苯基)-4_溴-1-甲基_1H_吡唑以与实例1. 1步 骤D所描述的方式相似的方式，用NBS (0. 113g，0. 63mmol, 1. 1当量)处理5- (2-苄氧 基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑的粗反应混合物，提供5-(2-苄氧基-5-硝基-苯 基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑。LCMS m/z ( % ) = 388 (M+H79Br, 100)，390 _81Br，94)。 'HNMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 36 (dd, J = 2. 8,9. 2Hz, 1H) ,8. 23 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 59 (s, 1H)，7. 25-7. 42 (m, 5H)，7. 19 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，5. 24 (s, 2H)，3. 73 (s, 3H)。实例1. 38 :l-[4-苄氧基-3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑-3-基)-苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲(化合物61)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0.016g， 0. lOmmol, 1. 1当量)的CH2C12 (lmL)溶液处理4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯胺(0. 023g，0. 09mmol)，以提供白色固体状的化合物61 (0. 019g，0. 04mmol, 42%)。LCMS m/z(% ) = 511 (M+H79Br，82)，513 (M+H81Br35Cl，100)，515 (M+H81Br37Cl，33)。 NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 22 (s, 1H)，8. 16 (s，1H)，7. 66 (dd, J = 2. 4,8. 9Hz, 1H)，7. 55 (d, J = 8. 7Hz,2H) ,7. 50 (s, 1H), 7. 46 (d, J = 2. 5Hz，1H)，7. 28-7. 35 (m，5H)，7. 28 (d，J = 8. 7Hz,2H)，7. 22 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，5. 13 (AB 四重峰，J = 12. 0，24. 3Hz,2H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 39 :l-[4-苄氧基-3-(4-溴_2_甲基-2H-批唑-3-基)-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物62)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0. 013g, ll.OuL, 0. lOmmol, 1. 1当量)的CH2C12 (lmL)溶液处理4-苄氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯胺(0. 031g，0. 09mmol)，以提供白色固体状的化合物62 (0. Ollg，0. 02mmol, 26%)。LCMS m/z(% ) = 511 (M+H79Br，82)，513 (M+H81Br，100)。NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 12(s，2H)，7. 66(dd，J = 2. 6，8. 9Hz，1H)，7. 54 (dd，J = 4. 8，9. 0Hz，2H)，7. 50 (s，1H)，
7.47 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 25-7. 36 (m，5H)，7. 22 (d, J = 8. 9Hz, 1H)，7. 04 (t, J = 8. 8Hz, 2H)，5. 13 (AB 四重峰，J = 12. 0，24. 4Hz,2H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 40 中间体3- (4-溴-2-甲基_2H_吡唑-3-基)_4_ (4_氯-苄氧基)-苯 胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，用SnCl2 2H20(0. 378g, 1. 64mmol,4. 0当量)的EtOH溶液(5mL)处理4-溴-5_[2-(4_氯-苄氧基)_5_硝基-苯基]-1-甲 基-1H-吡唑的粗反应混合物(如下所述)，提供苯胺3-(4_溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(4_氯-苄氧基)-苯胺(通过两个步骤，0. 114g，0. 29mmol,71% )0 LCMS m/ z(%) = 392 (M+H79Br35Cl，70)，394 (M+H81Br35Cl，100)，396 _81Br37Cl，23)。NMR(400MHz， CDC13) 8 :7. 54(s，lH)，7. 28(d，J = 8. 2Hz，2H)，7. ll(d，J = 8. 2Hz，2H)，6. 90 (d，J = 8. 7Hz, 1H)，6. 76 (dd, J = 2. 7,8. 7Hz，1H)，6. 63 (d，J = 2. 7Hz，1H)，4. 86 (AB 四重峰，J = 12. 1， 20. 9Hz，2H)，3.71(s，3H)。以如下方式制备中间体4-溴-5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲 基-1H-吡唑A. 5- [2- (4-氯-苄氧基)_5_硝基-苯基]甲基_1H_吡唑以与实例1. 31步骤 B所描述的方式相似的方式，用NaH(0. 057g，1.30mmOl，2.0当量)和4-氯苄基溴(0. 332g， 1 96mmo 1，3. 0当量)在DMF/THF (2mL/4mL)的混合物中的溶液处理2- (2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0. 143g，0. 65mmol)，提供油状5-[2-(4-氯-苄氧基)-5-硝 基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑(0. 142g，0.41mmol，63% )。LCMS m/z(% ) = 344(M+H35C1， 100) ,346 (M+H37C1,39)。力 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 33 (dd, J = 2. 8,9. 1Hz, 1H) ,8. 23 (d, J = 9. 1Hz, 1H)，7. 58 (d. J = 1. 7Hz, 1H)，7. 36 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 21 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，
7.13 (d, J = 9. 1Hz, 1H) ,6. 36 (d, J = 1. 7Hz, 1H)，5. 20(s，2H)，3. 75(s，3H)。B.4-溴-5-[2_(4-氯-苄氧基)-5_硝基-苯基]-1-甲基-1H_吡唑以与 实例1. 1步骤D所描述的方式相似的方式，用NBS(0.082g，0.45mmOl，1.05当量)处理 5- [2- (4-氯-苄氧基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑，提供4-溴-5- [2- (4-氯-苄 氧基)-5_ 硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑。LCMS m/z ( % ) = 422 (M+H79Br35Cl,85)， 424(M+H81Br35Cl, 100), 426 (M+H81Br37Cl, 26)。屯 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 37 (dd, J = 2. 7， 9. 2Hz, 1H) ,8. 22 (d, J = 2. 7Hz，1H)，7. 59 (s，1H)，7. 34 (d，J = 8. 3Hz，2H)，7. 21 (d，J =
8.3Hz，2H)，7. 16 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，5. 20 (AB 四重峰，J = 12. 1，15. 2Hz，2H)，3. 72(s，3H)。实例1.41 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (4_氯-苄氧基)-苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲(化合物63)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0.014g， 0. 09mmol,1.2 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4(4_氯-苄氧基)-苯胺(0. 029g，0. OSmmol)，以提供白色固体状 的化合物 63(0. 027g，0. 05mmol，65 % )。LCMS m/z ( % ) = 545 (M+H79Br35Cl35Cl, 65) , 547 (M+H79Br35Cl37Cl81Br35Cl35Cl, 100) , 549 (M+H81Br35Cl37Cl79Br37Cl37Cl, 45)， 551_81Br37Cl37Cl，6)。NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 23 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，7. 66 (dd，J =2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 9Hz，2H)，7. 50 (s, 1H)，7. 46 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 33 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 28 (d, J = 8. 9Hz,2H)，7. 22 (d, J = 9. 0Hz, 1H)， 5. 14 (AB 四重峰，J = 12. 3,24. 8Hz，2H)，3. 69(s，3H)。实例1. 42 :1-[3- (4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (4_氯-苄氧基)-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物64)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0.014g， 11. 1 u L,0. lOmmol, 1. 2 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(4_氯-苄氧基)_苯胺(0. 032g，0. OSmmol)，以提供白色固体状的化合物 64(0. 023g,0. 04mmol,54 % )。LCMS m/z ( % ) = 545 (M+H79Br35Cl, 65), 547 (M+H81Br35Cl, 100)，549(M+H81Br37Cl，25)。力匪R (400MHz，丙酮 _d6) S :8. 13 (s，2H)，7. 66 (dd，J = 2. 7， 9. 0Hz, 1H)，7. 51-7. 56 (m, 3H)，7. 50 (s, 1H)，7. 46 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，7. 33 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 21 (d，J = 9. 0Hz，lH)，7. 05-7. 75 (m，2H)，5. 14 (AB 四重峰， J = 12. 3，24. 8Hz,2H)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 43 中间体3- (4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_苯乙氧基_苯胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，用SnCl2 -2H20(0. 387g，1. 68mmol,4. 0当 量)的EtOH溶液处理4-溴-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-lH-吡唑的粗反 应混合物(如下所述)，提供油状的苯胺3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_苯乙氧 基-苯胺(通过两个步骤，0. 124g，0.33mmol，80% )。LCMS m/z(% ) = 372 (M+H79Br, 94), 394(M+H81Br，100)。力 NMR(400MHz, CDC13) 8 :7. 54 (s，1H)，7. 18-7. 33 (m，3H)，7. 08 (d，J = 7. 7Hz，2H)，6. 85(d, J = 8. 7Hz, 1H)，6. 77(dd, J = 2. 7,8. 7Hz, 1H)，6. 61(d，J = 2. 6Hz, 1H)， 3. 99-4. 15 (m, 2H)，3. 53 (s, 3H)，3. 10-3. 40 (宽 s，2H)，2. 83-3. 00 (m, 2H)。以如下方式制备中间体4-溴-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-lH_吡 唑A. 1-甲基-5- (5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)_1H_吡唑以与实例1. 31步骤B所 描述的方式相似的方式，用NaH(0.049g，l. 14mmol，2.0当量)和(2-溴乙基)苯(0. 323g， 0. 24mL, 1. 71mmol,3. 0 当量)在 DMF/THF 混合物(0. 9mL/2. 5mL)中的溶液处理 2_(2_ 甲 基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯酚(0. 125g，0. 57mmol)，提供油状1-甲基_5-(5_硝 基-2-苯乙氧基-苯基)-lH-吡唑(0. 137g，0. 42mmol，74% )。LCMS m/z = 324 (M+H)。 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 31 (dd，J = 2. 8，9. 1Hz，1H)，8. 17 (d，J = 2. 8Hz，1H)，7. 59 (s，1H)， 7. 20-7. 36 (m, 3H)，7. 09 (d, J = 7. 1Hz，2H)，7. 05 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，6. 26 (s, 1H)，4. 33 (t，J =6. 6Hz,2H)，3. 55 (s, 3H)，3. 05 (t, J = 6. 6Hz,2H)。8.4-溴-1_甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-lH_吡唑以与实例1. 1步骤 0所描述的方式相似的方式，用肌3(0.084§，0.46讓01，1.05当量)的DMF(5mL)溶液处理 1-甲基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-lH-吡唑(0. 137g，0. 42mmol)，提供4-溴-1-甲 基-5-(5-硝基-2-苯乙氧基-苯基)-lH-吡唑。LCMS m/z ( % ) = 402 (M+H79Br, 100), 404(M+H81Br，97)。力 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 27 (dd, J = 2. 8,9. 2Hz, 1H) ,8. 10 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 52 (s, 1H)，7. 16-7. 24 (m, 3H)，6. 94-7. 03 (m, 3H)，4. 18-4. 28 (m, 2H)，3. 37 (s, 3H)，2. 88-3. 02 (m, 2H)。实例1. 44 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑-3-基)_4_苯乙氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物66)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异硫氰酸酯(0. 014g, 0. 09mmol,l. 2当量)的CH2Cl2(lmL)溶液处理3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯乙 氧基-苯胺(0. 028g，0. 07mmol)，以提供固体薄膜状的化合物66 (0. 025g，0. 05mmol,66%)。 LCMS m/z( % ) = 525(M+H79Br3SCl,85) ,527(M+H81Br35Cl, 100), 529 (M+H81Br37Cl, 31) NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 34 (s，1H) ,8. 26 (s, 1H)，7. 65 (dd, J = 2. 7,8. 9Hz, 1H)，7. 56 (d,
109J = 8. 9Hz,2H)，7. 53 (s, 1H)，7. 43 (d, 7 = 2. 7Hz, 1H)，7. 16-7. 31 (m, 5H)，7. 09-7. 16 (m, 3H)， 4. 11-4. 30 (m, 2H)，3. 51 (s，3H)，2. 86-3. 06 (m, 2H)。实例1. 45 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑-3-基)_4_苯乙氧基基-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物65)的制备。以与实例1. 10所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0.013g， 11. 0u L,0. 09mmol, 1. 2 当量)的 CH2Cl2(lmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-苯乙氧基-苯胺(0. 029g, 0. OSmmol)，以提供固体薄膜状的化合物 65(0. 030g,0. 06mmol,74 % ) LCMS m/z ( % ) = 509 (M+H79Br，100)，511 (M+H81Br，97)。 NMR (400MHz，丙酮-d6) 8 :8. 22 (s，2H)，7. 63 (d，J = 8. 9Hz，1H)，7. 48-7. 56 (m，3H)，7. 41 (s， 1H)，7. 15-7. 28 (m, 3H)，7. 08-7. 16 (m, 3H)，7. 03 (t，J = 8. 7Hz,2H)，4. 08-4. 30 (m, 2H)， 3. 50(s，3H)，2. 86-3. 06 (m, 2H)。实例1.46 中间体3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (2_ 二甲氨基-乙氧 基)_苯胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，用SnCl2 2H20(0. 319g, 1. 39mmol,4. 0 当量)的EtOH (20mL)溶液处理{2- [2- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯 氧基]-乙基}- 二甲基-胺(0. 128g，0. 35mmol)，提供油状的3-(4-溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-苯胺(0.067g，0.20mmol，56% )。LCMS m/z (% ) =339 (M+H79Br, 78)，341 (M+H81Br, 100)。屯 NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 :7. 68 (dd, J = 2. 5，
8.9Hz, 1H)，7. 55 (s, 1H)，7. 45-7. 51 (m, 2H)，4. 62-4. 82 (m, 2H)，3. 76 (s,3H)，3. 65-3. 76 (m, 2H), 2. 87(s，6H)。以如下方式制备中间体{2-[2-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_硝基-苯氧 基]-乙基}-二甲基-胺A. 二甲基-{2-[2-(2-甲基-211-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基}-胺以 与实例1. 31步骤B所描述的方式相似的方式，用NaH(0. 252g，6. 29mmol,4. 0当量)和氯化 2_( 二甲氨基)乙基盐酸盐(0. 458g，3. 14mmol,2. 0 当量)在 DMF/THF 混合物(2mL/10mL) 中的溶液处理2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_硝基-苯酚(0. 344g，1. 57mmol)，提供油 状的二甲基-{2- [2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-乙基} _胺(0. 280g, 0. 96mmol,62% )。LCMS m/z = 291 (M+H)。屯 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 31 (dd, J = 2. 8，
9.1Hz, 1H) ,8. 18 (d, J = 2. 8Hz, 1H), 7. 52 (d, J = 1. 9Hz，1H)，7. 08 (d，J = 9. 1Hz, 1H), 6. 30 (d, J = 1. 9Hz, 1H)，4. 20 (t, J = 5. 7Hz，2H)，3. 76(s，3H)，2. 69 (t, J = 5. 7Hz，2H)， 2. 22(s，6H)。B. {2-[2_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_硝基-苯氧基]-乙基}-二甲 基-胺在0°C下将二甲基-{2-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_硝基-苯氧基]-乙 基}-胺(0. 239g，0. 82mmol)逐滴力卩入 Br2 (47 ii L，0. 145g，0. 91mmol，1. 1 当量)的 CH2C12(3. 5mL)溶液中，将所述混合物在此温度下搅拌3小时。为了消耗剩余的起始材料，加 入更多的Br2(40i!L)并且将所述混合物进一步搅拌2小时。用饱和Na2S203 H其骤冷，用饱 和NaHC03洗涤并且用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤所结合的有机相，用MgS04干燥，过滤并 蒸发。使粗反应混合物经HPLC纯化，以提供{2-[2-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_硝 基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺(0. 128g，0. 35mmol,42%) oLCMS m/z(%) = 369 (M+H79Br,100)，371(M+H81Br，97)。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 45 (dd, J = 2. 6，9. 2Hz，1H)，8. 21 (d， J = 2. 6Hz, 1H), 7. 59 (s, 1H), 7. 19 (d, J = 9. 2Hz，1H)，4. 34-4. 56 (m，2H)，3. 60 (s，3H)， 3. 23-3. 50(m，2H)，2. 59(s，6H)。实例1. 47 :1- [3- (4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (2- 二甲基胺-乙氧基)-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物69)的制备。向经搅拌的3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑_3_基)_4_ (2_ 二甲基胺-乙氧基)_苯胺 (0. 033g，0. lOmmol)的 CH2C12 (2. OmL)溶液中加入 4-氯苯基异氰酸酯(0. 017g,0. llmmol, 1. 1当量)。反应完成后去除溶剂，并且使其通过HPLC纯化。收集纯馏份，并且在真空下蒸 发CH3CN。使残余物经EtOAc稀释并用饱和NaHC03中和，使EtOAc相以盐水洗涤，用MgS04 干燥，过滤并蒸发。获得产率为85%的化合物69。LCMS m/z ( % ) = 492 (M+H79Br35Cl, 78), 494 (M+H81Br35Cl, 100), 496 (M+H81Br37Cl, 28) iHNMRQOOMHz，丙酮 _d6) 8 :8. 27(s，lH)，
8.20(1H) ,7. 66 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 9Hz，2H)，7. 48 (s, 1H)，7. 43 (d, J =2. 7Hz, 1H), 7. 29 (d, J = 8. 9Hz，2H)，7. 14 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，3. 98-4. 20 (m，2H)，3. 73 (s, 1H)，2. 48-2. 68 (m, 2H)，2. 16 (s,6H)。实例1. 48 :1- [3- (4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (2- 二甲基胺-乙氧基)-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物70)的制备。以与实例1.47所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0.015g， 12. 5u L,0. llmmol, 1. 1 当量)的 CH2Cl2(2mL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(2_ 二甲基胺-乙氧基)-苯胺(0. 034g，0. lOmmol)，以提供化合物 70(0. 020g,0. 04mmol,42 % ) LCMS m/z ( % ) = 476 (M+H79Br，100)，478 (M+H81Br，87)。 NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 :8. 17(s，2H)，7. 66 (dd, J = 2. 7,9. 0Hz, 1H)，7. 50-7. 58 (m, 2H)， 7. 48 (s, 1H)，7. 43 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 04 (t, J = 8. 8Hz，2H)， 3. 98-4. 20 (m, 2H)，3. 73 (s, 3H)，2. 49-2. 66 (m, 2H)，2. 16 (s,6H)。实例1. 49 :l-[3_(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_羟基-苯基]_3_(4_氯-苯 基)_脲(化合物58)的制备。在0°C下，缓慢向化合物1(参看实例1. 16)的CH2C12(1. 170g，2. 68mmol)溶液中 加入无水A1C13(1. 432g，10. 74mmol,4. 0当量)，使其在回流下搅拌过夜，并且接着用饱和 NaHC03使其骤冷。用EtOAc萃取混合物，用水和盐水洗涤所结合的有机相，用MgS04干燥， 过滤并蒸发。首先使其通过Si02管柱层析(洗提液Et0Ac/己烷=1/3至1/1)纯化，并 且然后通过HPLC纯化含有化合物58的主要馏份。用饱和NaHC03中和纯馏份，用EtOAc萃 取，并且用无水MgS04干燥。过滤18504并且在真空下去除溶剂以提供白色固体状的化合物 58。LCMS m/z(% ) = 421 (M+H79Br35Cl，69)，423 (M+H81Br35Cl，100)，425 (M+H81Br37Cl，21)。 NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 :8. 47 (s, 1H) ,8. 16 (s，1H) ,8. 04 (s，1H)，7. 44 (d, J = 8. 9Hz，2H)， 7. 38-7. 43 (m, 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 26 (d, J = 2. 6Hz, 1H)，7. 15 (d, J = 8. 9Hz,2H)，6. 87 (d, J =8. 8Hz, 1H)，3. 62(s，3H)。实例1. 50 中间体4-甲氧基-3-(2-甲基_2H_吡唑_3_基)_苯胺的制备。以与实例1. 1所描述的方式相似的方式，用SnCl2 2H20(8. 341g，36. 22mmol,4. 0 当量)的Et0H(50mL)溶液处理5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2. llg，
9.06mmol)，提供油状的4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(1. 592g，7. 83mmol,87%)。LCMS m/z = 204 (M+H)。屮 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 51(d,J= 1. 8Hz, 1H) ,6. 83 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，6. 76(dd, J = 2. 8,8. 7Hz, 1H)，6. 62(d, J = 2. 8Hz, 1H)，6. 22(d, J = 1. 8Hz, 1H)，3. 74 (s, 3H)，3. 73 (s, 3H)，3. 24-3. 55 (宽 s，2H)。实例1.51 :l-(4-氯-苯基)-3_[4-甲氧基-3_(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-脲(化合物75)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0.247g，
1.57mmol,l. 1当量)的CH2Cl2(5mL)溶液处理4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 胺(0. 291g，1.43mmol)，以提供白色固体状的化合物 75 (0. 415g，1. 16mmol,81% )。LCMS m/z = 357 (M+H)。NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 :8. 21 (s，1H)，8. 07 (s，1H)，7. 58 (dd，J =
2.8,8. 9Hz, 1H), 7. 56 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 44 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 1. 8Hz, 1H)， 7. 28 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 08(d，J = 8. 9Hz, 1H) ,6. 20 (d, J = 1. 8Hz，1H)，3. 81 (s，3H)，
3.68(s，3H)。实例1. 52 中间体3- (4-氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯胺的制备。将4-氯-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)甲基_1H_吡唑(2. 27g, 8. 5mmol)溶 解在无水Et0H(150mL)中并加热至75°C。然后用二水合氯化Sn(II) (9. 6g，42. 5mmol)处 理所加热的溶液并在75 °C下搅拌。3小时之后，TLC和LCMS发现反应完成。在减压下去除 溶剂。然后用EtOAc(lOOmL)和IN NaOH稀释残余物，将反应中和至约6或7的pH值。然 后通过硅藻土过滤混合物。分离有机相，并且用Et0Ac(2X50mL)萃取含水层。使有机层 结合，用Na2S04干燥、过滤并且在减压下去除溶剂。然后通过快速层析(Biotage，Si02，己 烷/EtOAc梯度洗提)纯化残余物以提供1. 73g(86% )淡黄色固体状的3-(4-氯-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺。LCMSm/z (% ) = 240 (M+H37C1, 37), 238 (M+H35C1, 100)。咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 :7. 48 (s，1H)，6. 87 (d，J = 8,1H), 6. 81 (dd, = 8, J2 = 4， 1H)，6. 63 (d, J = 4，1H)，3. 72 (s, 3H)，3. 70 (s, 3H)。以如下方式制备中间体4-氯-5_(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基_1H_吡 唑将5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-1H-吡唑(2. 37g，10. 17mmol)溶解 在DMF(lOOmL)中。然后将所述溶液加热至80°C。在80°C下，在氩气下加入N-氯代丁二 酰亚胺(1. 49g，11. lmmol)。在两小时的连续搅拌之后，通过TLC和LCMS检测反应，并发现 其未完成。加入NCS的等分试样(0.5g，3.7mmol)，使反应在1.5小时之后完成。在搅拌的 同时，加入一部分水(200mL)以使产物在溶液中沉淀出来。在沉淀完成之后，将含有固体的 烧瓶在冰水浴中冷却10分钟。然后使固体在真空下过滤并用水漂洗，产生2. 4g(89%)的 4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-1H-吡唑。此物质用于随后步骤而无需纯 化。LCMS m/z(% ) = 267 (M+H, 100) NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 41 (dd，= 8Hz, J2 = 4Hz, 1H) ,8. 22 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 53 (s, 1H)，7. 14 (d, J = 12Hz, 1H)，3. 97(s，3H)，3. 72 (s, 3H)。实例1. 53 1-[3-(4-氯_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物28)的制备。将3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(20mg，0. 08mmol)溶解 在无水CH2Cl2(150mL)中，并用4-氟苯基异氰酸酯处理，立即开始沉淀出白色固体状的化合物28。在室温下将反应搅拌3小时。然后，将含有固体的烧瓶在冰水浴中冷却20分钟。然 后使固体在真空下过滤并用CH2C12洗涤，产生17. 7mg(26% )的化合物28。LCMS m/z(% ) =377(M+H37C1，39)，375(M+H35C1，100)。屯匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 95 (s, 1H) ,8. 93 (s, 1H)，7. 86 (s, 1H)，7. 81 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 71 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz,2H)， 7. 62 (d, J = 2，1H)，7. 41(d，J = 12Hz，1H)，7. 38 (t，J = 12Hz，2H)，4. 01 (s，3H)，3. 86 (s， 3H)。实例1. 54 1-[3-(4-氯_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物36)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3-氟苯基异氰酸酯处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供0. 5mg (1 % )化合物36 :LCMS m/z(% ) = 377 (M+H37C1,40), 375 (M+H35C1,100) NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8.23(s，lH)， 7. 45 (dt, = 12，J2 = 4，J3 = 2Hz, 1H)，7. 37 (s, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 17 (d, J = 24Hz, 1H)，
7.15(dd, J, = 8Hz, J2 = 2Hz, 1H)，7. 03(dd, J, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H) ,6. 77 (d, J = 2Hz, 1H)，
6.63 (td, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 52 (s, 3H)。实例1.55 :l-[3_(4-氯-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_(2， 4_ 二氟-苯基)_脲(化合物29)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用2，4_ 二氟苯基异氰酸酯处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供26. 7mg (36 % )化合物29 :LCMS m/z(% ) = 395 (M+H37C1, 35), 393 (M+H35C1,100) NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :9.00(s，lH)，
8.43 (s, 1H) ,8. 03 (m, = 12Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 56 (s, 1H)，7. 50 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H), 7. 34(d, J = 4Hz, 1H)，7. 28 (m, = 12Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 12(d, J = 8Hz, 1H)，7. 01 (m,
= 8Hz, J2 = 2Hz, 1H)，3. 72 (s, 3H)，3. 56 (s, 3H)。实例1. 56 1-[3- (4-氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯基]_3_ (3_甲 氧基-苯基)-脲(化合物30)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3-甲氧基苯基异氰酸酯处理 3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供7. 5mg(27% )化合物30 (注 意未沉淀出化合物30。因此，在减压下去除CH2C12，使残余物溶解在5mL DMS0中，并通过 预备 HPLC 纯化):LCMS m/z(% ) = 389 (M+H37C1，39)，387 (M+H35C1，100)。NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 7. 99 (s, 1H), 7. 49 (dd,^ = 8Hz, J2 = 2Hz, 1H)，7. 29 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 28 (s, 1H)，7. 12 (t，J = 2Hz，lH)，6. 95 (d, J = 2Hz，lH)，6. 93 (d, J = 4Hz, 1H), 6. 81 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H) ,6. 37 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H)，3. 63(s，3H)，3. 57(s，3H)，3. 47(s，3H)。实例1.57:1- [3- (4-氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯基]_3_ (2_三 氟甲氧基-苯基)-脲(化合物34)的制备。以与实例1. 53所描述的方式相似的方式，用2-三氟甲氧基苯基异氰酸酯处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供1. 5mg(3%)化合物34 LCMSm/ z( % ) = 440(M+H37C1，14)，438(M+H35C1，14)。力匪 R (400MHz，丙酮 _d6) S 8. 19 (s, 1H),
7.90 (s, 1H)，7. 43 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 04 (t, J = 12Hz，2H)，6. 99 (dd,^ = 8Hz, J2 = 2Hz, 1H) ,6. 75 (d, J = 4Hz, 1H) ,6. 72 (d, J = 4Hz, 1H) ,6. 66 (d, J = 2Hz, 1H)，3. 63 (s, 3H), 3. 45(s，3H)。
实例1. 58 1- (3-乙酰基-苯基)-3- [3_ (4_氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲 氧基-苯基]-脲(化合物35)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3-乙酰基苯基异氰酸酯处理 3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供3. 7mg(6% )化合物35 (注 意未沉淀出化合物35。因此，在减压下去除CH2C12，使残余物溶解在5mL DMS0中，并通过 预备 HPLC 纯化):LCMS m/z(% ) = 401 (M+H37C1，27)，399 (M+H35C1，100)。NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 8. 91 (s, 1H) ,8. 80 (s, 1H) ,8. 23 (s, 1H)，7. 84 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 75 (dd, = 12Hz, J2 = 3Hz, 1H)，7. 62 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 43 (t, J = 8Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 8Hz, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 69(s，3H)，3. 42(s，3H)。实例1. 59 1-[3-(4-氯_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物26)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯处理 3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供12mg(30% )化合物26 :LCMS m/z(% ) = 393(M+H37C1，60)，391(M+H35C1，100)。咕匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 80 (s, 1H), 8. 71 (s, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 57 (dd, J, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 49 (dd, = 8Hz, J2 = 2Hz, 2H), 7. 39(d, J = 4Hz, 1H)，7. 33 (dd,^ = 8Hz, J2 = 2Hz，2H)，7. 17(d, J = 8Hz, 1H)，3. 77 (s, 3H), 3. 62(s，3H)。实例1. 60 1-[3- (4-氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯基]_3_ (4_异 丙基-苯基)-脲(化合物76)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用4-异丙基苯基异氰酸酯处理 3-(4_氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供1.3mg(2% )化合物76(注 意未沉淀出化合物76。因此，在减压下去除CH2C12，使残余物溶解在5mL DMS0中，并通过 预备 HPLC 纯化):LCMS m/z(% ) = 401 (M+H37C1，31)，399 (M+H35C1，100)。NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 8. 63 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 7. 59 (dd, = 8Hz，J2 = 4Hz，1H)，7. 41 (d，J = 2Hz, 1H)，7. 37 (dd, = 12Hz, J2 = 2Hz,2H)，7. 33 (s, 1H)，7. 17 (dd, = 8Hz, J2 = 2Hz,2H)， 7. 00 (d, J = 12Hz, 1H)，3. 68(s，3H)，3. 54(s，3H)。实例1.61 :l-[3_(4-氯-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_(2， 4_ 二氯-苯基)_脲(化合物77)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用2，4_ 二氯苯基异氰酸酯处理 3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供16. 4mg(24% )化合物77 (注 意未沉淀出化合物77。因此，在减压下去除CH2C12，使残余物溶解在中5mL DMS0,并通过 预备 HPLC 纯化)LCMS m/z(% ) = 427 (M+H37C1，72)，425 (M+H35C1，100)。屯 NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 8. 85 (s, 1H) ,8. 26 (dd, = 12Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 90 (s, 1H)，7. 59 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H), 7. 38 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 36 (s, 1H)，7. 36 (s, 1H)，7. 24 (dd, = 12Hz, J2 =4Hz, 1H)，7. 05 (d, J = 8Hz, 1H)，3. 72 (s, 3H)，3. 56 (s, 3H)。实例1. 62 :1-[3- (4-氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_萘 基-1-基-脲(化合物78)的制备。以与实例1. 53所描述的方式相似的方式，用1-萘基异氰酸酯处理3-(4-氯-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供21. lmg(60% )化合物78 :LCMS m/z(% )=
114409(M+H37C1，38)，407(M+H35C1，100)。力 NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 :9. 02 (s，1H)，8. 71 (s， 1H) ,8. 10 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 96 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 91 (d, J = 8Hz，1H)，7. 61 (s，1H)， 7. 59(t, J = 4Hz, 1H), 7. 58 (s, 1H)，7. 56(t, J = 2Hz, 1H)，7. 54 (dd,^ = 4Hz, J2 = 2Hz, 1H)， 7. 45 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 41 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 16 (d, J = 8Hz, 1H)，3. 75 (s, 3H)，3. 60 (s, 3H)。实例1.63 1-[3-(4-氯_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲(化合物79)的制备。以与实例1. 53所描述的方式相似的方式，用4-氯-2-三氟甲基苯基异氰酸酯处 理3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供4. 4mg (8 % )化合物79 (注 意未沉淀出化合物79。因此，在减压下去除CH2C12，使残余物溶解在5mL DMS0中，并通过 预备 HPLC 纯化):LCMS m/z(% ) = 461 (M+H37C1，60)，459 (M+H35C1，100)。NMR(400MHz, 丙酮 _d6) 8 8. 99 (s, 1H) ,8. 30 (s, 1H) ,8. 16(dd, = 8Hz，J2 = 2Hz，1H)，8. 01 (d，J = 8Hz, 1H), 7. 66 (s, 1H), 7. 64 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 45 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 12 (d, J = 8Hz, 1H)，3. 79 (s, 3H)，3. 63 (s, 3H)。实例1. 64 1-[3- (4-氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯基]_3_ (4_三 氟甲基-苯基)-脲(化合物80)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯处理 3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供8mg(15% )化合物80 (注意: 未沉淀出化合物80。因此，在减压下去除CH2C12，使残余物溶解在5mL DMS0中，并通过预 备 HPLC 纯化)LCMS m/z(% ) = 427 (M+H37C1，22)，425 (M+H35C1，100)。屯 NMR(400MHz，丙 酮 _d6) 8 8. 48 (s, 1H) ,8. 24 (s，1H)，7. 56 (d, J = 8Hz，2H)，7. 50 (dd, = 8Hz, J2 = 2Hz, 1H) ,7. 40 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 4Hz，1H)，7. 27 (s，1H)，6. 96 (d，J = 12Hz，lH)， 3. 62(s，3H)，3. 46(s，3H)。实例1.65 :1-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧 基-苯基]-脲(化合物81)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用4-溴苯基异氰酸酯处理 3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供2. 3mg(6% )化合物81 :LCMS m/z(% ) = 437(M+H37C1，100)，435(M+H35C1，82)。力匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 :8. 97(d, J = 2Hz，2H)，8. 80 (s, 1H) ,8. 70 (s, 1H)，7. 61 (s, 1H)，7. 53 (dd,^ = 12Hz, J2 = 8Hz, 1H)，7. 44 (t, J = 4Hz，2H)，7. 35 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 13 (d, J = 8Hz, 1H)，3. 74(s，3H)，3. 58(s，3H)。实例1. 66 :l-(3，5-双-三氟甲基-苯基)_3-[3-(4_氯_2_甲基_2H_吡 唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-脲(化合物82)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3，5_双(三氟甲基)苯基异氰酸酯处 理3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供21. 5mg (32% )化合物82 LCMS m/z(%) =495(M+H37C1，41)，493(M+H35C1，100)。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 9. 58 (s, 1H)，9. 18(s，lH)，8. 31(s，2H)，7. 80(s，lH)，7. 79(s，lH)，7. 79 (dd, = 8Hz, J2 = 4Hz，lH)， 7. 59 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 36 (d, = 8Hz, 1H)，3. 96 (s, 3H)，3. 80 (s, 3H)。实例1.67 中间体3-(4-氟-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯胺的制备。3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯胺的制备采用了两种还原方法，如下所示还原方法A:用二水合氯化Sn(II) (626. 3mg，2. 45mmol)处理4-氟-5_(2_甲氧 基-5-硝基-苯基)-l-甲基-1H-吡唑(205mg,0. 817mmol)的Et0H(25mL)溶液，并且 将其加热至50°C历经12小时。使此反应冷却至室温，并加入10% NaOH(lOOml)。加入 Et0Ac(50ml)，并且分离有机相。用EtOAc (2 X 50mL)萃取含水层并结合有机相，用Na2S04干 燥、过滤，并且在减压下去除溶剂。使残余物溶解在DMS0(5ml)中，并通过预备HPLC进行纯 化以提供85mg(47% )淡褐色油状的3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯 胺。LCMS m/z(% ) = 222 (M+H，100)。1HNMR(400MHz, CDC13) 6 :7. 38 (d，JH,F = 4. 8Hz，1H)，
6.86 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 79 (dd, = 8. 8Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H) ,6. 64 (d, J = 2. 8Hz, 1H)， 3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.21(s，2H)。咕 NMR(376MHz, CDC13) 8 :-175. 50 (d，JH,F = 5. 3Hz， IF)。还原方法B 用Pd_C(10重量％，DeguSSa)处理4_氟_5_ (2_甲氧基_5_硝基-苯 基)-l-甲基-1H-吡唑(109mg，0. 434mmol)的EtOH(lOmL)溶液，并且使H2气球在所述 浆液中起泡。使反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下去除溶剂，以提供93mg(97%)淡 褐色油状的3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺。LCMS m/z ( % )= 222 (M+H, 100)。屯 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 38 (d, JH,F = 4. 4Hz, 1H) ,6. 86 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,6. 78 (dd, = 8. 8Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H) ,6. 63 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，3. 74(s，3H)，3. 68 (s, 3H)，3. 53(s，2H)。NMR(376MHz，CDC13) S :-175. 50 (d，JH,F = 5. 3Hz，IF)。以如下方式制备用于还原方法A与B的中间体4-氟-5-(2-甲氧基_5_硝基-苯 基)-1_甲基-1H-吡唑将5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(300. Omg, 1. 29mmol)溶解在 聚丙烯20mL闪烁瓶内的ACN (15ml)中。向此溶液中加入Selectf luor (913. 9mg, 2. 58mmol)， 并且使所述混合物以氩气脱气并加热至80°C历经6小时。在减压下去除溶剂，并且使残余 物溶解在50mL EtOAc和30mL 3N HC1中。分离有机层，并且用EtOAc (2 X 50mL)萃取含水 层。使有机层结合、用Na2S04干燥、过滤并且在减压下去除溶剂。然后使残余物通过快速层 析(Biotage Si02，己烷(0. 01 % TEA)/EtOAc梯度洗提)以提供108mg(33% )白色固体状的 4-氟-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-卩比唑。LCMS m/z(% ) = 252 (M+H, 100)。
NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 39 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,8. 22 (s, 1H)，7. 44(d，JH,F = 4. 4Hz, 1H)，
7.12 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 3. 98(s，3H)，3. 77(s，3H)。屯匪R(376MHz，CDC13) 8 :-175. 50 (d, JH,F = 5. 3Hz, IF) 0实例1.68 :1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧 基-苯基]-脲(化合物27)的制备。将3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)_4_ 甲氧基-苯胺(49mg，0. 22mmol)溶 解在3mLCH2Cl2中，用4-氯苯基异氰酸酯(40mg，0. 27mmol)处理，并且在室温下搅拌过夜。 在减压下去除溶剂，使其溶解在DMS0(5ml)中，并通过预备HPLC纯化以提供41mg(49%产 率)白色固体状的化合物 27 :LCMS m/z ( % ) = 377 (M+H37C1，31)，375 (M+H35C1，100)。咕 NMR(400MHz，丙酮-d6) 8 8. 77 (s, 1H) ,8. 67 (s, 1H)，7. 66(ddd, = 9. 0Hz, J2 = 2. 6Hz, 1H)， 7. 60 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 54 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 38 (d, JH, F = 4. 4Hz, 1H) ,7. 27 (d, J = 8.8Hz，2H)，7. 12 (d, J = 8. 8Hz，1H)，3. 83 (s，3H)，3. 65 (s，3H)。力匪R(376MHz，丙酮 _d6)8 -177. 39 (d, JH,F = 5. 3Hz, IF)。实例1.69 1-[3-(4-氟_2_甲基_2H_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲(化合物31)的制备。将3- (4-氟-2-甲基-2H-吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯胺(45mg, 0. 20mmol)溶解 在3mLCH2Cl2中，用4-氟苯基异氰酸酯(28iiL，0. 24mmol)处理，并且在室温下搅拌过夜。使 所关注的化合物从溶液中沉淀出，过滤并用CH2C12洗涤以提供56mg(77%产率)白色固体状 的化合物 31:LCMS m/z(% ) = 359 (M+H，100)。NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 12(s，lH)，
8.08(s，lH)，7. 63(ddd, = 9. 0Hz, J2 = 2. 6Hz，lH)，7. 54(m，2H)，7. 48 (d, J = 2. 8Hz，lH)， 7. 38(d，JH,F = 4. 8Hz, 1H) ,7. 13 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 05 (dd,^ = 9. 0Hz, J2 = 9. 0Hz，2H)，
3.83(s，3H)，3. 65(s，3H)。NMR (376MHz，丙酮-d6) 8 :-123. 08 (m，IF)，-177. 41 (d，JH,F = 5. 3Hz,IF)。实例1. 70 :1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲 氧基-苯基]-脲(化合物32)的制备。以与实例1.69所描述的方式相似的方式，用3，4_ 二氟苯基异氰酸酯处理 3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供27mg(63% )化合物32 LCMS m/z (% ) = 377 (M+H, 100) 匪R(400MHz，丙酮 _d6) S :8. 28 (s，1H)，8. 12 (s，1H)， 7. 74(ddd, = 13. 5Hz, J2 = 7. 3Hz, J3 = 2. 5Hz, 1H)，7. 63(ddd, = 8. 8Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H), 7. 47 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 38 (d, JH,F = 4. 4Hz, 1H)，7. 16(m，3H)，3. 84(s，3H)，3. 65 (s, 3H)。屯匪R (376MHz，丙酮 _d6) 8 :-138. 89 (m，IF)，-148. 38 (m, IF), -177. 40 (d, JH, F =
5.3Hz,IF)。实例1. 71 1-[3-(4-氟-2-甲基-2H-批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物33)的制备。以与实例1.68所描述的方式相似的方式，用3-氟苯基异氰酸酯处理 3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供15mg(55%产率)化合物33 LCMS m/z( % ) = 359 (M+H, 100) NMR(400MHz, J 丙酮 _d6) 8 :8. 38 (s，1H)，8. 21 (s， 1H), 7. 64 (dd, = 9. 0Hz, J2 = 2. 6Hz, 1H)，7. 59 (d, J = 12. 0Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 39 (d，JH, F = 4. 8Hz, 1H), 7. 27 (dd, = 14. 8Hz, J2 = 8. 0Hz，1H)，7. 15 (d，J =
9.6Hz, 1H), 7. 12 (s，1H) ,6. 72 (dd, = 9. 6Hz, J2 = 7. 2Hz, 1H)，3. 83(s，3H)，3. 65(s，3H)。 ^NMR (376MHz，丙酮-d6) 8 :-114. 00 (m，IF)，-177. 35 (d，JH,F = 3. 8Hz，IF)。实例1. 72 :1-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲 氧基-苯基]-脲(化合物37)的制备。以与实例1.68所描述的方式相似的方式，用2，4_ 二氟苯基异氰酸酯处理 3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供21mg (58%产率)化合物37 LCMSm/z ( % ) = 377 (M+H, 100) NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 :8. 50 (s，1H)，8. 24 (m，1H)， 7. 98 (s, 1H), 7. 64(dd，J! = 9. 0Hz, J2 = 2. 6Hz, 1H)，7. 51 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 38(d，JH,F =
4.8Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 06(ddd, = 11. 4Hz, J2 = 8. 6Hz, J3 = 2. 8Hz, 1H)，
6.99(dd，J! = 9. 6Hz, J2 = 9. 6Hz, 1H)，3. 83(s，3H)，3. 65(s，3H)。力 NMR(376MHz，丙酮 _d6) 8 :-119. 93 (m, IF)，-127. 63 (m, IF)，-177. 41 (d, JH,F = 4. 1Hz, IF)。实例1.73 :1-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]-脲(化合物83)的制备。以与实例1.68所描述的方式相似的方式，用3-氯苯基异氰酸酯处理 3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺。有必要通过快速层析(Si02，己 烷/EtOAc梯度洗提)进行额外纯化，提供10mg(27%产率)化合物83 :LCMS m/z(% )= 377(M+H37C1，14)，375(M+H35C1，14)。咕匪R (400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 28 (s，1H)，8. 16 (s，1H)， 7. 80 (s, 1H), 7. 64 (dd, = 8. 8Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 38 (d, JH, F =4. 8Hz, 1H), 7. 34 (dd, = 9. 2Hz, J2 = 0. 8Hz, 1H)，7. 26 (dd, Jt = 8. 2，J2 = 8. 2Hz, 1H)，
7.13 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 00 (dd, = 8. 8Hz, J2 = 0. 8Hz, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 65 (s, 3H)。 NMR (376MHz，丙酮-d6) 8 :-177. 35 (d，JH,F = 4. 1Hz，IF)。实例1. 74:1-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧 基-苯基]-脲(化合物85)的制备。以与实例1.68所描述的方式相似的方式，用4-溴苯基异氰酸酯处理 3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供27mg(60 %产率)化合物 85 :LCMS m/z(% ) = 421 (M+H81Br，100)，419 (M+H79Br，100)。力匪R(400MHz，丙酮 _d6) S
8.24(s，lH)，8. 13 (s, 1H), 7. 63 (dd, = 9.0Hz，J2 = 2. 6Hz，1H)，7. 51 (d，J = 8. 8Hz，2H)， 7. 48 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 38 (d, JH, F = 4. 4Hz, 1H)，7. 13 (d, J =
9.2Hz，1H)，3. 83(s，3H)，3. 65(s，3H)。19H NMR(376MHz,丙酮 _d6) S :-177. 39 (d，JH, F = 5. 3Hz,IF)。实例1.75:1- [3- (4-氟_2_甲基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯基]_3_ (4_三 氟甲基-苯基)-硫脲(化合物86)的制备。以与实例1. 69所描述的方式相似的方式，用4-三氟甲基苯基硫代异氰酸酯处理 3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺。有必要通过快速层析(Si02，己 烷/EtOAc梯度洗提)进行额外纯化，提供38mg(68%产率)化合物86 :LCMS m/z(% )= 425 (M+H, 100) o NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :9.32(d，J = 20. 0Hz，2H)，7. 83 (d，J = 8. 4Hz， 2H)，7. 67 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 61 (dd, = 8. 8Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H)，7. 45 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 38(d，JH,F = 4. 8Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 8Hz，1H)，3. 88 (s，3H)，3. 67 (s，3H)。19F NMR (376MHz，丙酮-d6) 8 :-63. 10 (m，IF)，-176. 49 (d，JH, F = 4. 1Hz，IF)。实例1. 76 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4_氟_2_甲基_2H_吡 唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-脲(化合物84)的制备。以与实例1. 68所描述的方式相似的方式，用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯处 理3- (4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供15mg (29 %产率)化合物84 LCMS m/z(%) =445(M+H37C1，34)，443(M+H35C1，100)。1H 匪R(400MHz，丙酮_d6) 8 8. 69 (s, 1H) ,8. 39 (s, 1H) ,8. 15 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 74 (dd, = 8. 6Hz, J2 = 2. 2HzlH) ,7. 65 (dd,
= 9. 0Hz, J2 = 2. 6Hz, 1H)，7. 53 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 38 (d, JH,F =4. 4Hz, 1H)，7. 14(d, J = 9. 2Hz, 1H)，3. 83(s，3H)，3. 65(s，3H)。19HNMR(376MHz，丙酮 _d6) 8 :-63. 75 (m, IF)，-177. 40 (d, JH,F = 5. 3Hz, IF)。实例1. 77 :l-[3_(4-氟-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4-甲 氧基-苯基)-脲(化合物87)的制备。以与实例1.68所描述的方式相似的方式，用4-甲氧基苯基异氰酸酯处理
1183-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺。此外，用CH2C12洗涤残余物以 提供 18mg(29%产率)的化合物 87:LCMS m/z(% ) = 371 (M+H，100)。NMR(400MHz，丙 酮 _d6) 8 8. 06 (s, 1H)，7. 95 (s, 1H)，7. 63 (dd, = 8. 8Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 2. 8Hz，lH)，7. 42 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 37 (d, JH, F = 4. 4Hz，lH)，7. 11 (d, J = 9. 2Hz，lH)，
6.85 (d, J = 9. 2Hz，2H)，3. 82(s，3H)，3. 75(s，3H)，3. 65(s，3H)。19H NMR(376MHz，丙酮 _d6) 6 :-177. 41 (d, JHjF = 4. 1HZ，1F)。实例1. 78 1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲 氧基-苯基]-脲(化合物88)的制备。以与实例1.68所描述的方式相似的方式，用3-乙酰基苯基异氰酸酯处理 3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺。有必要通过快速层析(Si02，己 烷/EtOAc梯度洗提)进行额外纯化，提供36mg(53%产率)化合物88 :LCMS m/z ( % ) =383 (M+H, 100) o NMR(400MHz,丙酮 _d6) S :8. 31 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，8. 13 (s，1H)，
7.79 (dd, = 9. 0Hz, J2 = 2. 2Hz, 1H)，7. 63 (d, = 15. 5Hz, J2 = 8. 3Hz, J3 = 2. 7Hz, 1H)，
7.50 (d, J = 2. 4Hz，lH)，7. 41(m，3H)，7. 14 (d, J = 9. 2Hz，1H)，3. 84 (s，3H)，3. 65 (s，3H)， 2.56(s，3H)。19H NMR (376MHz，丙酮-d6) S :-177. 39 (d，JH, F = 4. 1Hz，IF)。实例1. 79 :1- [3- (4-氟-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (4-三 氟甲基-苯基)-脲(化合物89)的制备。以与实例1.69所描述的方式相似的方式，用4-三氟甲基苯基异氰酸酯处理 3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺，提供24mg(49% )化合物89 :LCMS m/z(% ) = 409 (M+H, 100)。屮 NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 8. 56 (s, 1H) ,8. 29 (s, 1H)，7. 75 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 65 (dd, = 9. 0Hz, J2 = 2. 6Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 50 (d, J =2. 4Hz, 1H)，7. 38 (d, JH,F = 4. 4Hz, 1H)，7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，3. 84 (s, 3H)，3. 65 (s, 3H)。 19H NMR (376MHz，丙酮 _d6) 8 :_62. 80(s，3F)，-177. 39 (d, JH,F = 4. 1Hz, IF)。实例1. 80 1-[3- (4-氟-2-甲基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯基]_3_ (3_三 氟甲基-苯基)-脲(化合物90)的制备。以与实例1.69所描述的方式相似的方式，用3-三氟甲基苯基异氰酸酯处理 3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺，提供37mg (48%产率)化合物90 LCMSm/z ( % ) = 409 (M+H, 100)。力 NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 8. 50 (s, 1H) ,8. 27 (s, 1H)，
8.07 (s, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 64 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 49 (m，2H)，7. 38 (d, JH,F = 4. 8Hz, 1H)，7. 30 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 65(s，3H)。19H NMR (376MHz，丙酮-d6) 8 :-63. 85 (s，3F)，-177. 42 (d，JH, F = 4. 1Hz，IF)。实例1. 81 中间体3- (4-溴-2-异丙基_2H_吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯胺的制 备。 向4-溴-1-异丙基-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡唑(0. 50g, 1. 47mmol) 的乙醇(5. OmL)溶液中加入SnCl2 2H20(1. 3g，5. 88mmol)，并且将所述混合物加热至 55°C过夜。蒸发乙醇且使残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并用10 % NaOH(lOmL)洗 涤。用MgS04干燥有机层，并使其蒸发以生成淡黄色固体。通过Biotage 二氧化硅层 析(己烷/EtOAc，3/1)来纯化粗物质以生成浅黄色固体状3-(4_溴-2-异丙基-2H-吡 唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(0. 38g，85% )。LCMS m/z(% ) = 311M+H", (79Br, 100), (81Br,96. 5) /H NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 47 (s, 1H) ,6. 78 (d, J = 8. 08Hz, 1H) ,6. 72 (dd, =
8.01Hz, J2 = 2. 78Hz, 1H) ,6. 54 (d, J = 2. 78Hz, 1H), 4. 14 (m, 1H)，3. 63(s，3H)，1. 4(d，J = 6. 57Hz,3H)，1. 23 (d, J = 6. 57Hz,3H)。以如下方式制备中间体4-溴-1-异丙基-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)_1H_吡 唑A. 1-异丙基-1H-吡唑向卩比唑(50. 0g，735. 3mmol)的氢氧化钠 (123. 5gNa0H/200mL水)水溶液中加入溴化异丙烷(180. Og, 1470. lmmol)，并且然后将所述 混合物加热至回流历经6-7天。使反应混合物冷却并用乙酸乙酯(3X300ml)萃取。用MgS04 干燥所结合的有机层。在真空内去除挥发物以提供淡黄色油状物质，使其经由Kugelrohr 在140°C与10托下蒸馏以提供无色油状1-异丙基-1H-吡唑(43g，53%)。LCMS m/z(%)= 111M+H+，(100)。咕匪R (400MHz，DMS0-d6) 8 :7. 72 (d，J = 2. 3Hz，1H)，7. 41 (t，1H)，6. 21 (t， 1H) ,4. 5(q, 1H)，1. 41-1. 37 (d, J = 11. 1Hz)。B. 2-异丙基-2H-吡唑_3_硼酸在_78°C下，经30分钟向1_异丙基_1H_吡唑 (25. 0g,227mmol)的THF溶液中缓慢加入正丁基锂(己烷中，17. 46g，110mL,273mM)。使所 述反应混合物在_78°C下搅拌2小时。经45分钟，经由导管缓慢加入冷却的硼酸三异丙酯 (170. 0g,909mmol)溶液。使反应混合物温至室温并搅拌过夜。用HC1 (1M，170mL)调节反应 混合物的PH值至6-7。蒸发溶剂至干燥并将所得残余物与1 1的乙酸乙酯二氯甲烷研 磨成粉，过滤悬浮液并在真空下蒸发溶剂以产生无色固体状的2-异丙基-2H-吡唑-3-硼 酸(20. 0g,58% )。LCMS m/z(% ) = 154M+H+，(100)。NMR(400MHz，DMS0_d6) 8 :8. 14(s, 2H)，7. 2(s，1H)，6. 5(s，1H)，5. 05 (m, 1H)，1. 2(d，J = 9. 0Hz，6H)。C. 1-异丙基-5_(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-lH_吡唑在氩气下，向三氟-甲磺酸 2-甲氧基-5-硝基-苯酯(4. lg，13. 6mmol ；参看实例1. 1，制备步骤B)、2_异丙基-2H-吡 唑-3-硼酸(5. 2g，34. lmmol)和无水Cs2C03(17. 7g，54.4mmol)在DME中的混合物中加入 Pd(PPh3)4(0. 79g，0. 68mmol)，并且将所述混合物在80°C下加热16小时。冷却反应混合物， 通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用水洗涤溶液。用MgS04 干燥无机层并蒸发以提供褐色固体状的粗产物。通过Biotage二氧化硅层析(己烷/EtOAc， 3/1)来纯化粗物质以生成无色固体1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-lH-吡唑 (1. 88g,52% )。LCMS m/z(% ) = 261M+H+(100), 1HNMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 36 (dd，=
9.09Hz, J2 = 2. 5Hz, 1H) ,8. 18 (d, J = 8. 18Hz, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 09 (d, J = 8. 08Hz, 1H)， 6. 25 (s, 1H), 4. 16 (dd, = 13. 14Hz, J2 = 6. 57Hz, 1H)，3. 95(s，3H)，1. 45 (d, J = 6. 82Hz, 6H)。D. 4-溴-1-异丙基-5-(2-甲氧基_5_硝基-苯基)_1H_吡唑经10分钟时期， 向经搅拌的冰冷1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-lH-吡唑(1.0g，3. 83mmol) 的DMF(lOmL)溶液中缓慢加入NBS(0. 75g，4. 22mmol)。将反应混合物温至周围温度并搅拌 2小时。将所述反应在剧烈搅拌的同时倾倒至冰水混合物中以形成白色固体，对其进行过 滤并用冷水洗涤直至无DMF。在真空下干燥所述固体以产生无色固体状的4-溴-1-异丙 基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-111-吡唑(1.258，96%)。LCMSm/z ( % ) = 340M+H+， (79Br，100)，342(81Br，96. 5)。屯 NMR(400MHz,CDC13) 6 :8. 4(dd, = 9. 09Hz, J2 = 2. 78Hz, 1H)，8. 19 (d, J = 2. 78)，7. 6(s，1H)，7. 14 (d, J = 9. 35Hz，1H)，4. 11 (m，1H)，3. 96 (s，3H)，1.49 (d, J = 6. 52Hz，3H)，1. 36 (d, J = 6. 52Hz，3H)。实例1. 82 中间体3- (4-氯_2_异丙基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯胺的制备。向4-氯-1-异丙基-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-lH_吡唑(0. 18g，0. 61mmol) 的乙醇(5. OmL)溶液中加入SnCl2 -2H20(0. 56g，2. 44mmol)，并且将所述混合物加热至55°C 过夜。蒸发乙醇，残余物在乙酸乙酯(50mL)中吸收，并用10% NaOH(lOmL)洗涤。MgS04干 燥有机层，并蒸发以生成淡黄色固体状。通过Biotage 二氧化硅层析(己烷/Et0Ac，3/l)来 纯化粗物质以生成浅黄色固体状3- (4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺 (0. 116g,75% ) o LCMS m/z(% ) = 267M+H+，(35C1，100)，269 (37C1，28. 5)) /H NMR(400MHz， CDC13) 8 7. 47 (s, 1H) ,6. 78 (d, J = 8. 08Hz, 1H) ,6. 72 (dd, = 8. 01Hz, J2 = 2. 78Hz, 1H)， 6. 54 (d, J = 2. 78Hz, 1H), 4. 14 (m, 1H)，3. 63(s，3H)，1. 4(d，J = 6. 57Hz，3H)，1. 23 (d, J =
6.57Hz，3H)。以如下方式制备中间体4-氯-1-异丙基-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)_1H_吡 唑经10分钟时期，向经搅拌、冰冷的实例1.81、步骤(的1-异丙基-5-(2_甲氧 基-5-硝基-苯基)-lH-吡唑(1.0g,3. 83mmol)的DMF(lOmL)溶液中缓慢加入NBS (0. 56g， 4. 22mmol)。将所述反应混合物温至周围温度并在55°C下搅拌6小时。将反应混合物冷却并 在剧烈搅拌的同时倾倒至冰水混合物中以形成白色固体，对其进行过滤并用冷水洗涤直至 无DMF。在真空下干燥固体以产生4-氯-1-异丙基-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1H-吡 唑(1. lg,97% ) o LCMS m/z(% ) = 296M+H+，(33C1，100)，298 (37C1，28. 5)。NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 4 (dd, = 9. 09Hz, J2 = 2. 78Hz, 1H)，8. 19 (d, J = 2. 8Hz)，7. 6 (s，1H)，7. 14 (d, J = 9. 18Hz, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 94(s，3H)，1. 49 (d, J = 6. 62Hz，3H)，1. 36 (d, J = 6. 62Hz, 3H)。实例1. 83 中间体3-(2-异丙基-2H-吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯胺的制备。向实例1. 81步骤C的1-异丙基-5- (2-甲氧基_5_硝基-苯基)_1H_吡唑(0. 57g，
2.18mmol)的乙醇(5. OmL)溶液中加入SnCl2 2H20(1. 97g，8. 74mmol)，并且将所述混合物 加热至55°C过夜。蒸发乙醇并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并用10% NaOH(lOmL) 洗涤。用MgS04干燥有机层，并蒸发以生成淡黄色固体。通过Biotage 二氧化硅层析(己烷 /Et0Ac,3/l)来纯化粗物质以生成浅黄色固体状的3-(2_异丙基-2H-吡唑-3-基)_4_甲 氧基-苯胺(0. 465g,94% ) o LCMS m/z(% ) = 232M+H+(100), NMR(400MHz, CDC13) 8
7.47 (s, 1H) ,6. 78 (d, J = 8. 08Hz, 1H) ,6. 72 (dd, = 8. 01Hz, J2 = 2. 78Hz, 1H) ,6. 54 (d, J =2. 78Hz, 1H) ,6. 25 (s, 1H), 4. 14 (m, 1H)，3. 63(s，3H)，1. 4(d，J = 6. 57Hz，3H)，1. 23(d, J = 6. 57Hz，3H)。实例1. 84 :1- (4-氯-苯基)-3- [3_ (2_异丙基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-脲(化合物43)的制备。向3- (2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. lg，0. 433mmol)的 CH2C12 溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(0.0733g，0.476mmOl)并且搅拌过夜。过滤所得沉淀物并 用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物43(0. 050g， 30%)。LCMS m/z(% ) = 386 (M+H37C1，26)，385M+H35C1，94)。力匪R(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 84 (bs, 1H) ,8. 77 (bs, 1H)，7. 48 (d, J = 1. 91Hz, 1H)，7. 46 (d, J = 1. 84Hz, 1H)，7. 44 (d, J =3. 65Hz, 1H), 7. 33 (t, 1H) ,7. 3(s, 1H)，7. 29 (d, J = 7. 68Hz，2H)，7. 07 (d, J = 8. 9Hz，2H)， 6. 13 (d, J = 1. 83Hz, 1H)，4. 25 (m, 1H)，3. 7 (s，3H)，1. 3(d，J = 6. 76Hz，6H)。实例1. 85 :1- (4-氟-苯基)-3- [3_ (2_异丙基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-脲(化合物44)的制备。向3- (2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. lg，0. 433mmol)的 CH2C12 溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(0.0652g，0.476mmOl)并且搅拌过夜。过滤所得沉淀物并 用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物44(0. 050g， 30%)。LCMS m/z(% ) = 369M+H+(100)，咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 59 (bs, 1H) ,8. 52 (bs, 1H)，7. 42-7. 35 (m, 4H)，7. 28-7. 27 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7. 057 (m, 3H)，6. 07 (d, J = 1. 76Hz, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 66(s，3H)，1. 24 (d, J = 6. 56Hz，6H)。实例1.86 :l-(3，4_ 二氟-苯基)-3-[3_(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧 基-苯基]-脲(化合物46)的制备。向3- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)_4_甲氧基-苯胺(0. lg, 0. 433mmol)的 CH2C12溶液中加入3，4_ 二氟苯基异氰酸酯(0.067g，0.476mmol)并且搅拌过夜。过滤所 得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 46(0. 078g,42% ) LCMS m/z(% ) = 387M+H" (100), NMR(400MHz，丙酮 _d6) 8 :8. 45 (bs, 1H)，8. 27 (bs, 1H)，7. 65-7. 59 (m, 3H)，7. 485 (d, J = 2. 56Hz, 1H)，7. 228-7. 009 (m, 4H)，
6.245 (d, J = 1. 73Hz, 1H)，4. 36 (m, 1H)，3. 82(s，3H)，1. 418 (d, J = 6. 61Hz，6H)。实例1.87 :1-(3-氯4-氟-苯基)-3-[3-(2-异丙基-211-吡唑-3-基)-4-甲氧 基-苯基]-脲(化合物47)的制备。向3- (2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. lg, 0. 433mmol)的 CH2C12 溶液中加入3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(0.075g，0.476mmOl)并且搅拌过夜。过滤所得 沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 47(0. 090g,52 % ) o LCMS m/z ( % ) = 405M+H(37C1，23)，403M+H35C1，60)。'HNMR (400MHz, 丙酮 _d6) 8 8. 3(bs, 1H) ,8. 1 (bs，1H)，7. 82-7. 796 (dd，= 6. 75Hz, J2 = 2. 58Hz, 1H),
7.536 (d, J = 2. 67Hz，2H)，7. 514 (d，J = 2. 67Hz，2H)，7. 43 (d, J = 1. 57Hz, 1H)，7. 368 (d, J = 2. 65Hz, 1H) ,7. 299 (d, J = 1. 23Hz, 1H) ,7. 136 (t, 1H) ,6. 079 (d, J = 1. 69Hz, 1H), 4. 224 (m, 1H) ,3. 73 (s，3H)，1. 308 (d，/ = 6. 61Hz，6H)。实例1. 88 1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(2_异丙基_2H_吡 唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-脲(化合物48)的制备。向3- (2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. lg, 0. 433mmol)的 CH2C12 溶液中加入2-氯-4-三氟甲基苯基异氰酸酯(0. 106g，0.476mmol)并且搅拌过夜。过 滤所得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的 化合物 48(0. 109g，56 % )。LCMS m/z ( % ) = 455M+H(37C1,453),453M+H+ (35C1,100) NMR(400MHz,丙酮 _d6) 8 :8. 78 (bs, 1H)，8. 48 (d, J = 8. 97Hz, 1H)，7. 99 (bs, 1H)，7. 615 (s， 1H)，7. 52-7. 46 (m, 1H)，7. 375 (d, J = 1. 41Hz, 1H)，7. 337 (d, J = 2. 64Hz, 1H)，6. 973 (d, J =
8.92Hz, 1H)，6. 027 (d, J = 1. 63Hz, 1H)，4. 151 (m, 1H)，3. 676(s，3H)，1. 244 (d, J = 6. 61Hz, 6H)。
122
实例1. 89 1-[3-(4-溴_2_异丙基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物49)的制备。向 3- (4-溴-2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. 08g, 0. 258mmol) 的CH2Cl2溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(0.041g，0.263mmol)并且搅拌过夜。过滤所得 沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 49 (0. 052g,42 % )。LCMS m/z ( % ) = 463 (M+H+79Br, 35C1,41), 465Μ+Η+ (81Br 35Cl 88)， 467Η+ (8IBr 37C1,21) ,1H NMR(400MHz，丙酮 _d6) δ :8. 30 (bs，1H)，8. 24 (bs，1H)，7. 685 (d，J =2. 66Hz, 1H)，7. 577 (d, J=L 92Hz,2H)，7. 74 (d, J = 2. 65，1H)，7. 292 (d, J=L 9Hz,2H)， 7. 280 (d, J=L 6Hz, 1H)，7. 135 (d, J = 9. 01Hz, 1H)，4. 256 (m, 1H)，3. 811 (s，3H)，1. 447 (d, J = 6. 61Hz,3H)，1. 288 (d, J = 6. 61Hz,3H)。实例1. 90 1-[3-(4-溴_2_异丙基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物50)的制备。向 3- (4-溴-2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. 08g, 0. 258mmol) 的CH2Cl2溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(0.036g，0.263mmol)并且搅拌过夜。过滤所得 沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 50(0. 037g,32%) oLCMS m/z(%) = 449M+H+ (81Br, 58), 447Μ+Η+ (79Br, 63), 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :7· 5(s，1H)，7· 346(d，1· 95Hz，2H)，7· 3269bs，1H)，7· 151 (d，7 = 4·77Ηζ，1Η)， 7. 124 (t，1Η)，6· 995 (d, 7 = 1. 87Ηζ，2Η)，6· 869 (d, 7 = 5. 42Hz, 1Η)，6· 847 (d，J = 4. 71Ηζ, 1Η)，4· 045 (m，1Η)，3· 651(s，3H)，1. 333 (d，J = 6. 61Ηζ，3Η)，1. 160 (d，J = 6. 61Hz，3H)。实例1.91 :1-[3-(4-溴-2-异丙基-2!1-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]_3_ (3， 4_ 二氟-苯基)_脲(化合物51)的制备。向 3- (4-溴-2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. 08g, 0. 258mmol) 的CH2Cl2溶液中加入3，4_ 二氟苯基异氰酸酯(0.041g，0.263mmol)并且搅拌过夜。过 滤所得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的 化合物 51(0. 096g，80 。LCMS m/z ( % ) = 467M+H+(81Br, 88), 465, M+H+(79Br, 95), 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :8· 816 (bs，1Η)，8· 681 (bs，1Η)，7· 5 (s，1Η)，7· 412 (d，7 = 2. 51Hz, 2Η)，7. 389 (d, 7 = 2. 51Ηζ,2Η)，7. 199 (t, 1Η)，7. 167 (s, 1H)，6. 983 (t, 1H)，3. 989 (m, 1H)， 3. 596 (s，3H)，1. 225 (d, J = 6. 61Hz,3H)，1. 078 (d, J = 6. 61Hz,3H)。实例1. 92 1-[3-(4-溴_2_异丙基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲(化合物52)的制备。向 3- (4-溴-2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. 08g, 0. 258mmol) 的CH2Cl2溶液中加入3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(0. 045g，0. 263mmol)并且搅拌过夜。过 滤所得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的 化合物 52(0. 067g，54% )。LCMS m/z ( % ) = 485M+H+(81Br 37Cl，30)，483M+H+(81Br 35Cl, 100)，481M+H+(79Br 35Cl, 72) ,1H NMR(400MHz，CDCl3) δ :7· 7 (s，1Η)，7· 4 (d，7 = 1·8Ηζ，1Η)， 7.3(d，7 = 1. 8Hz，1Η)，7. 25(s，1Η)，7. 1-6. 8(m，3H)，4. 2(m，1Η)，3. 8(s，3H)，1. 5(d，7 = 6. 61Hz,3H)，1. 3 (d，7 = 6. 61Hz,3H)。实例1. 93 1-[3-(4-溴_2_异丙基_2Η_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物53)的制备。
向 3- (4-溴-2-异丙基-2H-吡唑 _3_ 基)~4~ 甲氧基-苯胺(0. 08g, 0. 258mmol) 的CH2Cl2溶液中加入3-氯-4-三氟甲基-苯基异氰酸酯(0. 059g, 0. 263mmol)并且搅拌过 夜。过滤所得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体 状的化合物 53(0. lg，73% )。LCMS m/z(% ) = 535M+H+(81Br 37C1, 39), 533M+H+(81Br 35C1, 100)，531M+H+(79Br 35Cl, 63) ,1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ :8. 582 (bs，1H)，8. 456 (bs，1H)，
7.864 (s，1H)，7. 654 (d, 7 = 8. 28Hz, 1H)，7. 557 (d, J = 2. 76Hz, 1H)，7. 536 (d, J = 2. 76Hz, 1H) ,7. 369 (d, J = 9. 13Hz, 1H) ,4. 133 (m, 1H), 3. 752(s,3H), 1. 375 (d, J = 6.61Hz，3H)， 1. 217 (d，7 = 6. 61Hz，3H)。实例1. 94 1-[3-(4-氯_2_异丙基_2Η_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物45)的制备。向3-(4_ 氯-2-异丙基-2Η-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(0. Ig,0. 433mmol) 的CH2Cl2溶液中加入4-氯-苯基异氰酸酯(0. 073g，0. 476mmol)并且搅拌过夜。过滤所 得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 45(0. 097g,54% ) LCMS m/z(% ) = 421M+H(37C1，53)，419M+H(35C1，77)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 689 (bs, 2H)，7. 617 (s, 1H)，7. 460 (d, J = 2. 62Hz, 1H)，7. 438 (d, J = 2. 52Hz, 1H)，7. 22-7. 28 (m, 3H)，6. 947 (d, J = 8. 93Hz, 1H)，4. 245 (m, 1H)，3. 808 (s, 3H)，1. 575 (d, J =6. 35Hz,3H)，1381(d, J = 6. 35Hz,3H)。实例1. 95 1-[3-(4-氯_2_异丙基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物54)的制备。向3-(4_ 氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(0. Ig,0. 433mmol) 的CH2Cl2溶液中加入4-氟-苯基异氰酸酯(0. 065g，0. 476mmol)并且搅拌过夜。过滤所 得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 54 (0. 055g, 33% ) ο LCMS m/z (% ) = 405M+H (37Cl，20)，404M+H+ (35Cl，50)，1HNMR (400MHz， 丙酮-d6) δ 8. 62 (bs, 1H) ,8. 101 (s，1H)，8. 081 (d，J = 2. 3Hz，2H)，7· 967 (t，1H)，7· 885 (d， J = 2. 21Hz，2H)，7. 558(d，J = 8. 91Hz，1H)，7. 473 (t，1H)，4. 67 (m，1H)，4. 238 (s，3H)， 1. 873 (d, J = 6. 61Hz,3H)，1. 713 (d, J = 6. 61Hz,3H)。实例1.96 :1-[3-(4-氯-2-异丙基-2!1-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]_3_ (3， 4_ 二氟-苯基)_脲(化合物55)的制备。向3- (4-氯-2-异丙基-2H-吡唑_3_基)~4~甲氧基-苯胺(0. Ig, 0. 433mmol)的 CH2Cl2溶液中加入3，4-二氟-苯基异氰酸酯(0.075g，0.476mmol)并且搅拌过夜。过滤所 得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色固体状的化合物 55(0. 062g,35% ) LCMS m/z(% ) = 423M+H(37Cl, 23), 421Μ+Η(35Cl, 67), 1HNMR(400ΜΗζ, ^ 酮-d6) δ ;8. 199 (d, J = 2. 44Hz, 1Η) ,8. 181 (d，J = 2. 42Hz，1Η)，8. 166 (d，J = 2. 37Hz，1Η)，
8.147 (d, J = 2. 08Hz, 1Η)，8. 106 (d, J = 2. 65Hz, 1Η)，8. 085 (d, J = 2. 68Hz, 1Η)，7. 967 (s, 1Η) ,7. 880 (d, J = 2. 61Hz, 1Η), 7. 627 (t, 1 Η), 7. 594 (d, J = 3. 86Hz，1Η)，7. 563 (d，J = 8. 96Hz, 1Η)，4· 669 (m，1Η)，4· 242(s，3H)，1. 874 (d，J = 6. 61Ηζ，3Η)，1. 713 (d，J = 6. 61Hz, 3H)。实例1.97 1-(3-氯 _4_ 氟-苯基)_3-[3_(4-氯 _2_ 异丙基-2H- 口比 唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-脲(化合物56)的制备。
向3-(4_ 氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(0. Ig,0. 433mmol) 的CH2Cl2溶液中加入3-氯-苯基异氰酸酯(0.082g，0.476mmol)并且搅拌过夜。过滤所得 沉淀物并用二氯乙烷/己烷洗涤(1 1)，并且在真空下干燥以生成无色固体状的化合物 56(0. 052g,28% ) LCMS m/z(% ) = 439M+H(37Cl, 29), 437Μ+Η(35Cl, 46), 1H NMR(400MHz, 丙酮-d6) δ :8· 764(bs，1Η)，8· 673(bs，1Η)，8· 31-8. 28(m，1Η)，8· 110 (d，J = 2·72Ηζ，1Η)， 8. 088 (d, J = 2. 71Hz, 1Η)，7. 974 (s, 1Η)，7. 878 (d, J = 2. 68Hz, 1Η)，7. 828-7. 788 (m, 1Η)，
7.68-7. 64 (m, 1Η)，7. 635-7. 563 (m, 1H)，4. 668 (m, 1H)，4. 246 (s, 3H)，1. 874 (d, J = 6. 61Hz, 3H)，1. 713 (d，J = 6. 61Hz，3H)。
实例1. 98 1-[3-(4-氯_2_异丙基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物57)的制备。向3-(4_ 氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(0. Ig,0. 433mmol) 的CH2Cl2溶液中加入2-氯-4-三氟甲基-苯基异氰酸酯(0. 107g,0. 476mmol)并且搅拌 过夜。过滤所得沉淀物并用二氯甲烷/己烷(1 1)洗涤，且在真空下干燥以产生无色 固体状的化合物 57 (0. 085g, 40 % )。LCMS m/z ( % ) = 489M+H+ (37Cl，25)，488M+H+ (35Cl 37Cl, 25), 487M+H+ (35Cl, 100), 1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ :8. 88 (bs，1Η)，8. 544 (bs，1Η)，
8.063 (s，1H)，7. 669 (d, J=L 54Hz, 1H)，7. 606 (d, J = 2. 69Hz, 1H)，7. 58 (t, 1H)，7. 549 (d, J=L 51Hz, 1H)，7· 385 (d，J = 2. 68Hz, 1H)，7. 68-7. 64 (m, 1H)，7. 080 (d，J = 8. 98Hz, 1H)， 4. 145 (m, 1H)，3. 742 (s, 3H)，1. 345 (d, J = 6. 61Hz,3H)，1. 188 (d, J = 6. 61Hz,3H)。实例1. 99 中间体3- (4_溴_2_甲基_5_三氟甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧 基-苯胺的制备。向经搅拌的4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基_3_三氟甲基-IH-吡 唑(0. 08g，0. 20mmol)的 EtOH(0. 7mL)溶液中加入 SnCl2 · 2H20(0. 18g，0. 80mmol,4. 0 当 量)，使所述混合物在回流下搅拌2小时，接着在真空下去除EtOH。将所得固体溶解在EtOAc 中并且加入IN NaOH直至将pH值调节至6。过夜搅拌所述混合物并通过硅藻土过滤。用 Et0Ac(3X50mL)萃取水相。用无水MgSO4干燥所结合的有机相，过滤并蒸发以产生白色固 体状的3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(在两个步骤 之后，0. 06g，0. 17mmol，99%产率)。LCMS m/z(% ) = 350 (M+H79Br，95)，352 (M+H81Br，100)。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :6· 78 (dd, J = 14. 0,6. OHz, 1Η)，6· 76 (dd, J = 8. 0,4. OHz, 1Η)， 6. 54 (d, J = 4. OHz, 1Η)，3· 67(s，3H)，3· 66(s，3H)，3· 36 (宽 s，2H)。以如下方式制备中间体4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基_3_三氟 甲基-IH-吡唑A. 2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑_3_硼酸将1_甲基_3_三氟甲基_1Η_吡唑 (1.00g,6. 66mmol)溶解在烘干的圆底烧瓶内的THF (25mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷却 至-78°C。向搅拌的溶液中逐滴加入2. 5M正丁基锂/己烷(3. 196mL，7.99mmol)，接着逐 滴加入硼酸三异丙酯(5.01g，26.64mmol)。将所述混合物温至室温并搅拌3小时。用IN HCl溶液调节反应混合物的pH值至6，接着在真空下去除THF。用EtOAc (3X IOOmL)萃取 水相。用盐水洗涤所结合的有机相并用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发以产生白色固体状的 2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-硼酸(1. 12g，5. 80mmol，87%产率)。LCMS m/z(% )= 195 (M+H, 100)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :8· 37-8. 40 (m, 2H)，7. 57 (dd, J = 4. OHz，1H)，4. 06(s，3H)。B. 5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)甲基_3_三氟甲基_1H_吡唑在充满氩气的 圆底烧瓶中，将三氟-甲磺酸2-甲氧基-5-硝基-苯酯(0. 10g，0. 34mmol)、2-甲基-5-三 氟甲基-2H-吡唑-3-硼酸(0. 10g, 0. 52mmol, 1. 5 当量)和 Na2C03(0 . 04g, 0. 41mmol, 1. 2 当 量)溶解在DME(6mL) *H20(0.6mL)的混合物中。将混合物以氩气脱气5分钟，接着加入 Pd(PPh3)4(0. 04g,0. 03mmol,0. 01当量)。在氩气下再对反应混合物脱气5分钟并在70°C下 搅拌过夜。一旦反应完成后，在真空下去除DME并且通过Si02管柱层析(洗提液EtOAc/己 烷=5%至30%)来纯化粗反应混合物。经由反相C-18HPLC达成最终纯化以提供5-(2_甲 氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0. 05g，0. 17讓01，49%产率)。 LCMS m/z(% ) = 302 (M+H，100)。咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 :8. 38 (dd，J = 10. 0，2. 0Hz，1H)， 8. 19 (d, J = 4. 0Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，6. 57 (s, 1H)，3. 98 (s, 3H)，3. 78 (s, 3H)。C.4-溴-5_(2-甲氧基_5_硝基-苯基)甲基_3_三氟甲基_1H_吡唑向 0°C的经搅拌5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0. 05g,
0.17mmol)的 DMF(2/3mL)溶液中逐滴加入 NBS (0. 03g，0. 18mmol, 1. 1 当量)的 DMF(l/3mL) 溶液。在0°C下将反应混合物搅拌4小时并且TLC指示无产物。加入额外的等量NBS并且 在70°C下将反应混合物搅拌过夜。第二天加入第二和第三等量的NBS，引起反应完成。在 真空下去除DMF并且用Et0Ac(50mL)稀释粗混合物，用盐水(3X10mL)洗涤。用无水MgS04 干燥EtOAc相，过滤并蒸发以产生淡黄色固体状的部分纯化产物4-溴-5-(2-甲氧基-5-硝 基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(0. 08g) :LCMS m/z(% ) = 380 (M+H79Br, 80), 382(M+H81Br，100)。力 NMR(400MHz, CDC13) 8 :8. 44 (dd，J = 8. 0，4. 0Hz，1H)，8. 22 (d，1H)， 7. 15 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，3. 98 (s, 3H)，3. 78 (s, 3H)。实例1. 100 中间体3-(4-氯-2-甲基_5_三氟甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧 基-苯胺的制备。向经搅拌的4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基_3_三氟甲基_1H_吡 唑(0. llg,0. 33mmol)的 EtOH(l.OmL)溶液中加入 SnCl2 2H20(0. 30g，1. 31mmol，4. 0 当 量)，并且在回流下将混合物搅拌2小时，接着在真空下去除EtOH。将所得固体溶解在EtOAc 中并且加入IN NaOH直至将pH值调节至6。将混合物搅拌过夜并通过硅藻土过滤。用 Et0Ac(3X50mL)萃取水相。用无水MgS04干燥所结合的有机相，过滤并蒸发以产生白色固 体状的3-(4-氯-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(两个步骤之 后，0. 067g，0. 22mmol，66%产率)。LCMS m/z(% ) = 306 (M+H35C1，100)，308 (M+H37C1，33)。
NMR(400MHz, CDC13) 8 :6. 86 (dd, J = 14. 0,6. 0Hz, 1H) ,6. 84 (dd, J = 8. 0,4. 0Hz, 1H)， 6. 63 (d, J = 4. 0Hz, 1H)，3. 74(s，3H)，3. 72(s，3H)。以如下方式制备中间体4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1_甲基-3-三氟 甲基-1H-吡唑参看实例1. 99，在0°C下向经搅拌的5- (2_甲氧基_5_硝基-苯基)-1-甲基_3_三 氟甲基-1H-吡唑(0. lg，0. 33mmol)的 DMF(ll/3mL)溶液中逐滴加入 NBS (0. 05g，0. 37mmol,
1.1当量)溶解在DMF(2/3mL)中的溶液。在0°C下搅拌反应混合物且TLC指示无产物。加 入额外等量的NCS，并且在80°C下将反应混合物搅拌过夜，此操作使得反应完成。在真空下 去除DMF并且用EtOAc (50mL)稀释粗混合物，并用盐水(3X 10mL)洗涤。用无水MgS04干燥EtOAc相，过滤并蒸发以产生淡黄色固体状的部分纯化产物4-氯-5-(2-甲氧基-5-硝 基-苯基)-1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑(0. 13g) =LCMS m/z(% ) = 336 (M+H35C1，100)， 382(M+H37C1，33)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 37 (dd, J = 8. 0,4. OHz, 1H) ,8. 16 (d, J = 4. OHz, 1Η)，7. 09 (d, J = 8. OHz, 1Η)，3. 92 (s, 3Η)，3. 69 (s, 3H)。实例1. 101 中间体4-甲氧基-3-(2-甲基_5_三氟甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 胺的制备。参看实例1.99，向经搅拌的5-(2_甲氧基_5_硝基-苯基)甲基_3_三氟甲 基-IH-吡唑(0. 05g,0. 16mmol)的 EtOH(2. OmL)溶液中加入 SnCl2 ·2Η20(0. 15g,0. 66mmol, 4. 0当量)。在回流下将所述混合物搅拌4小时，并在真空下去除EtOH。将所得固体溶解在 EtOAc中并且加入IN NaOH直至将pH值调节至6。将混合物搅拌过夜并通过硅藻土过滤。 用Et0Ac(3X50mL)萃取水相。用无水MgSO4干燥所结合的有机相，过滤并蒸发以产生4-甲 氧基-3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0. 04g,0. 15mmol，97 %产率)。 LCMS m/z(% ) = 272 (M+H，100)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :6· 82 (dd，J = 16. 0，4. 0Hz，1H)，
6.79 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1Η)，6. 61 (d, 1H)，6. 46 (s, 1H)，3. 76 (s, 3H)，3. 74 (s, 3H)。 实例1. 102 :1-[3-(4-溴-2-甲基_5_三氟甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物38)的制备。化合物38的脲合成(实例1. 103-1. 106的通用程序)在室温下，向经搅拌的苯 胺3- (4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)~4~甲氧基-苯胺(0. 03g, 0. 08mmol) 的CH2Cl2 (ImL)溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(0. Olg，0. OSmmol，1. 0当量)。白色固体沉 淀出并过滤，并用冷CH2Cl2洗涤以提供白色固体状的化合物38(0. 02g，0. 04mmol，50%产 率)。LCMS m/z(% ) = 503 (M+H79Br, 67), 505 (M+H81Br, 100) 1H NMR(400MHz，MeOH_d4) δ
7.59 (dd, J = 6. 0，2. OHz, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 38 (d, J = 4. OHz, 1H)，7. 27 (d, J =8. 0Ηζ，2Η)，7· 16 (d, J = 8. OHz, 1Η)，3· 84(s，3H)，3· 75(s，3H)。实例1. 103 :1-[3-(4-溴-2-甲基_5_三氟甲基_2Η_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3- (4-氟-苯基)-脲(化合物39)。以与实例1. 102所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0. 01g，
8.99μ L，0. 08mmol,l. 1 当量)的 CH2Cl2 (2. OmL)溶液处理 3_(4_ 溴-2-甲基 _5_ 三氟 甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0.03g，0.08mmol)，以提供白色固体状的化合 物 39(0. 03g,0. 05mmol,64 % )。LCMS m/z ( % ) = 487 (M+H79Br，100)，489 (M+H81Br，93)。 1HNMR(400MHz, Me0H-d4) δ :7. 58 (dd, J = 10. 0,2. 0Hz, 1H), 7. 42 (dd, J = 4. 0Hz,2H), 7. 38 (dd, J = 10. 0,2. OHz, 1H)，7. 16 (d, J = 12. OHz, 1H)，7. 03 (dd, J = 12. 0,8. 0Hz，2H)， 3. 84(s，3H)，3· 75(s，3H)。实例1. 104 :l-[3-(4-氯-2-甲基_5_三氟甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3- (4-氟-苯基)-脲(化合物40)。以与实例1. 102所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(0.02g， 14. 6yL,0. 13mmol,l. 2 当量)的 CH2Cl2(4. OmL)溶液处理 3-(4-氯-2-甲基 _5_ 三氟甲 基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺(0.03g，0. Ilmmol)。进一步经由反向C-18HPLC 纯化产物以提供白色固体状的化合物40(0.038，0.07讓01，63%产率)。LCMS m/z ( % ) =443(M+H37C1，100)，445(M+H35C1，36)。1H NMR(400MHz, Me0H_d4) δ 7. 58 (dd, J= 10. 0,2. OHz, 1Η)，7· 42 (dd, J = 4. 0Ηζ，2Η)，7· 40 (dd, J = 8. 0,4. OHz, 1Η)，7. 16 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7· 03 (dd, J = 10. 0,6. 0Ηζ，2Η)，3· 84(s，3H)，3· 74(s，3H)。实例1. 105 :1-[3-(4-氯-2-甲基_5_三氟甲基_2Η_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲(化合物41)的制备。以与实例1. 102所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0. 02g， 0. 13mmol, 1. 2当量)的CH2Cl2 (4. OmL)溶液处理3_(4_氯_2_甲基-5-三氟甲基-2H- 口比 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(0. 03g，0. llmmol)。进一步经由反向C-18HPLC纯化产物以提 供白色固体状的化合物 41(0. 03g，0. 06mmol，56%产率)。LCMS m/z(% ) = 459 (M+H35C1， 100)，461 (M+H35C137C1，84)，463(M+H37C1，10)。1H 匪R(400MHz，MeOH_d4) δ 7. 59 (dd, J = 8.0，4. 0Hz，lH)，7. 41(dd，J = 8.0，8. 0Hz，2H)，7. 40 (dd, J = 8. 0，1H)，7. 27 (d, J = 8. OHz, 2H), 7. 17 (d, J = 12. OHz, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 74(s，3H)。实例1. 106 :l-(4-氯-苯基)-3_[4-甲氧基_3_(2_甲基_5_三氟甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-脲(化合物42)。以与实例1. 102所描述的方式相似的方式，用4-氯苯基异氰酸酯(0. Olg， 10. 45yL,0. 093mmol,1.2 当量)的 CH2Cl2 (3. OmL)溶液处理 4-甲氧基-3-(2-甲基-5-三 氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(0. 02g，0. 08mmol)。进一步经由反向C-18HPLC纯化产物以 提供白色固体状的化合物 42(0. 03g，0. 07mmol，88%产率)。LCMS m/z(% ) = 425(M+H37C1, 100)，427(M+H35C1，34)。1H NMR(400MHz，MeOH_d4) δ -J. 50 (dd, J = 10. 0，2. 0Hz，1H)， 7. 42 (dd, J = 8. 0Hz，3H)，7. 27 (dd, J = 6. 0,2. 0Hz，2H)，7. 12 (d, J = 8. OHz, 1H)，3. 84 (s， 3H), 3. 76(s，3H)。实例1. 107 中间体l-(4-氯-苯基)-3_(4-酮基-4H-色烯-6-基)_脲的制备。步骤1 製備6-氨基-色烯-4-酮。在6-硝基色酮(2. Og, 10. 5mmol)的甲醇/乙酸乙酯(100mL/20mL)溶液中通入 氩气，加入5%的Pd/C(DegUSSa-wet，0.5g)催化剂。使氢气在所述浆液中鼓泡并搅拌(2 小时)，直至LCMS与TLC都显示无起始材料。以硅藻土过滤用过的钯催化剂，并用甲醇洗 涤所得固体。将所结合的滤液与洗涤液蒸发以产生黄色固体状的6-氨基-色烯-4-酮 (1.58g，94%)。LCMS m/z(% ) = 162 (M+H，100)，1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :7· 79-7. 81 (d， J = 5. 96Hz, 1Η)，7· 38 (d, J = 2. 86Hz, 1Η)，7. 29-7. 31 (d, J = 8. 88Hz, 1Η)，7. 01-7. 04 (dd, J = 8. 80，2. 8Hz, 1Η)，6· 26-6. 28 (d, J = 5. 96Hz, 1Η)，5. 299(s，2H)。步骤2 中间体1- (4-氯-苯基)-3- (4-酮基_4H_色烯_6_基)-脲的制备。向搅拌并加热到80°C的6-氨色酮(3. 0g，18. 6mmol)在甲苯(200mL)中的浆液 中加入4-氯苯基异氰酸酯(3.2g，20.5mmol)，并将所述混合物回流18小时。使反应混合 物冷却，并将沉淀物过滤并以甲醇洗涤。在真空下干燥残余物以获得黄色粉末状(5.8g， 99% )的 l-(4-氯-苯基)-3-(4_ 酮基-4H-色烯-6-基)-脲。LCMS m/z(% ) = 315 (M+H, 35Cl 100) ,317 (M+H, 37Cl 32. 2), 1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ 9. 098 (bs, 1H) ,8. 94 (bs, 1H)，8. 28-8. 30 (d, J = 5. 99Hz, 1H)，8. 20-8. 21 (d, J = 2. 69Hz, 1H)，7. 81-7. 84 (dd, J = 9. 0,2. 75Hz, 1H)，7. 62-7. 64 (d, J = 9. 07Hz, 1H)，7. 52-7. 55 (dd, J = 6. 84，2. 16Hz,2H)， 7. 35-7. 37 (dd, J = 6. 85，2. 11Ηζ，2Η)，6· 33-6. 34 (d, J = 5. 98Hz, 1H)。 实例1· 108 1- (4-氯-苯基)_3_ [4_ 羟基 _3_ (2_ 甲基 _2H_ 吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物119)的制备。在冷却并搅拌过的甲胼(1.46g，31.6mm0l)的吡啶溶液中，经10分钟时期加入 1-(4-氯-苯基)-3-(4_酮基-4H-色烯-6-基)_脲(2. 5g，7. 9mmol)在吡啶中的浆液。 使反应混合物在此温度下另外维持2小时，且然后缓慢将其温至室温。6小时之后，反应混 合物变澄清。在此温度下将所述反应搅拌18小时并蒸发吡啶。将暗色残余物溶解在DMSO 中并用Varian预备HPLC系统纯化。(分离两种区域异构物)。在真空下干燥含有化合物 119的馏份以产生无色粉末状(1.78g，47% )的1-(4-氯-苯基)-3-[4-羟基-3-(2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲。LCMS m/z(%) = 343 (M+H, 35Cl 100)，345 (M+H, 37Cl，32. 5)。 1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ :9. 59 (bs，1Η)，8. 72 (bs，1Η)，8. 48 (bs，1Η)，7. 43-7. 46 (dd，J = 6. 8，2. 07Hz,2H)，7. 41 (d, J=L 83Hz, 1H)，7. 28-7. 30 (dd, J = 7. 13，2. 09Hz,2H)，7. 26 (d, J = 2. 72Hz, 1H)，6· 88-6. 90 (d, J = 9. 36Hz, 1H)，6· 21 (d, J=L 84Hz, 1H)，3. 67(s，3H)。实例1. 109 :l-(4-氯-苯基)-3_[4-羟基-3-(l-甲基-1H_ 吡唑 _3_ 基)-苯 基]-脲(化合物154)的制备。
在冷却并搅拌过的甲胼(1. 46g，31. 6mmol)的吡啶溶液中，经10分钟时期加入化 合物119(2. 5g，7. 9mmol)在吡啶中的浆液。使反应混合物在此温度下另外维持2小时，且 然后缓慢将其温至室温。6小时之后，反应混合物变澄清。在此温度下将所述反应搅拌18 小时。然后蒸发吡啶。将暗色的残余物溶解在DMSO中，并用Varian预备HPLC系统纯化， 流速为60mL/Min且λ = 240。分离区域异构物。在真空下干燥含有化合物154的馏份 以产生灰白色固体状(0.3g，12% )的1-(4-氯-苯基)-3-[4-羟基-3-(1-甲基-IH-吡 P坐-3-基)-苯基]-脲。LCMS m/z ( % ) = 343 (M+H,35Cl 100), 345 (M+H,37Cl, 32. 5) 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :10· 26 (bs, 1H)，8· 73 (bs, 1H)，8· 46 (bs, 1Η)，7· 82 (d, J = 2. 32Hz, 1Η)，7. 77 (d, J = 3. 62Hz, 1Η)，7. 44-7. 49 (m, 2Η)，7. 16-7. 19 (dd, J = 8. 74，2. 62Hz, 1Η)， 6. 83-6. 85 (d, J = 8. 72Hz, 1Η)，6· 71-6. 72 (d, J = 2. 36Hz, 1Η)，3. 91(s，3H)。实例1. 110 :1-[3-(4-氯-2-甲基-2Η-吡唑-3-基)-4_羟基-苯基]-3_(4-氯-苯 基)_脲(化合物121)的制备。在冷却并搅拌过的化合物119(0. 22g，0.63mmol)的DMF(2. OmL)溶液中，加入 N-氯代丁二酰亚胺(0. 168，1. 26mmol)。搅拌所述反应，直至LCMS显示已无起始材料(2. 5 小时)。将反应混合物倾倒至含有Na2S2O3与NaHCO3的冰冷水中，并过滤所得固体，以冰冷水 洗涤并在真空下干燥以获得灰白色固体状的1- [3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羟 基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(0. 14g，58% )。LCMS m/z ( % ) = 377 (M+H，35Cl，35Cl， 100)，379 (M+H，35C1，37Cl, 59. 4)，381 (M+H，37C1，37Cl, 10. 0)。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 9. 76 (bs, 1H)，8· 73 (bs, 1H)，8· 56 (bs, 1Η)，7· 58 (s，1Η)，7· 44-7. 46 (dd, J = 8. 6,2. 03Hz, 2H)，7. 34-7. 37 (dd, J = 8. 79,2. 7Hz, 1H)，7. 29 (dd, J = 8. 85,2. 07Hz,3H)，6. 92-6. 94 (d, J =6. 78Hz, 1H)，3. 64(s，3H)。实例1. Ill :1-[3-(4-氯-2-甲基-2!1-吡唑-3-基)-4-(二甲氨基-丙氧基)-苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲(化合物128)的制备。在冷却并搅拌过的化合物119、1-(4-氯-苯基)-3-[4-羟基-3-(2-甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-脲，(0. Ig,0. 2923mmol)、三苯膦(0. 291g，1. 1078mmol)以及 3-二甲氨 基丙醇(0. 114g，1. 099mmol)的THF(25mL)溶液中，经10分钟缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(0. 224g，1. 104mmol)。使反应混合物温至室温并在此温度下搅拌4小时。使THF蒸发 且将浆体溶解在DMSO中，并用预备HPLC纯化(流速60mL/min，λ = 240)。蒸发含有产物 的馏份。使粉红色残余物经历使用SiO2快速色层析进行的二次纯化(洗提液甲醇的 DCM溶液至15%甲醇的DCM溶液)。蒸发含有产物的馏份以提供无色固体。在此固体的甲 醇冷却溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(0. 044g，0. 3215mmol)的甲醇溶液。将反应混合物搅 拌60分钟。然后，蒸发甲醇并且使用二氧化硅以及15%甲醇的DCM溶液作为洗提液来纯化 残余物。蒸发含有产物的馏份并在真空下干燥，以产生灰白色固体状的1-[3-(4_氯-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4- (3- 二甲氨基-丙氧基)_苯基]-3- (4-氯-苯基)-脲(0. 015g, 12% ) ο LCMS m/z (% ) = 462 _35C1，35Cl 100)，464 (M+H, 35Cl，37Cl，70. 2)，466 (M+H, 37Cl， 37Cl, 11. 2) ,1H NMR (400MHz,丙酮 _d6) δ :8. 29 (bs，1Η)，8. 21 (bs，1Η)，7. 61-7. 64 (dd，J =8. 94，2. 73Hz，1H)，7. 53-7. 56(dd，J = 7. 09，2. 09Hz，2H)，7. 46 (s，1H)，7. 43-7. 46 (d， J = 2. 7Hz, 1H) ,7. 26-7. 28 (dd, J = 7. 09，2. 07Hz，2H)，7. 11-7. 13 (d，J = 8. 98Hz，lH)， 3. 98-4. 1 (m, 2H)，3. 67 (s, 3H)，2. 21-2. 25 (m, 2H)，2. 09 (s,6H)，1. 75-1. 79 (m, 2H)。实例1. 112 :l-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (3_ 二甲氨基-丙氧 基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(化合物148)的制备。 在冷却并搅拌过的化合物136(0. 03g，0. 0698mmol)的甲醇溶液中，加入N-氯代丁 二酰亚胺(0. 014g，0. 077mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌10分钟并温至周围温度。 蒸发甲醇，并且使用MeOH/DCM至15% MeOH/DCM作为洗提液对残余物进行二氧化硅纯 化。在真空下蒸发含有产物的馏份，产生灰白色固体状的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(0.014g， 40% )。LCMS m/z(% ) = 508 (M+H, 79Br, 100), 510 (M+H, 81Br, 82. 6)，1HnmrGOOMHz,丙酮 _d6) δ 8. 69 (bs, 1Η)，8. 53 (bs, 1Η)，7. 70-7. 76 (m, 1H)，7. 59-7. 62 (dd, J = 8. 95,2. 74Hz, 1H)， 7. 46 (s，1H)，7· 44 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7· 08-7. 16(m，3H)，3· 98-4. l(m，2H)，3· 67(s，3H)， 2. 43-2. 47 (m, 2H)，2. 25 (s,6H)，1. 85-1. 91 (m, 2H)。实例1. 113 :l-[3-(4-溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (3_ 二甲氨基-丙氧 基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-脲(化合物149)的制备。在冷却并搅拌过的化合物140(0. 04g，0.0936mmol)的甲醇溶液中，加入N-氯 代丁二酰亚胺(0. 018g，0. 102mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌10分钟并温至周围 温度。蒸发甲醇，并且使用MeOH/DCM至15% MeOH/DCM作为洗提液对残余物进行二 氧化硅纯化。在真空下蒸发含有产物的馏份，产生灰白色固体状的1-[3-(4_溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3- (2-氯-苯基)-脲(0. 02g, 42%)。LCMS m/z(% ) = 506 (M+H79Br, 35Cl, 83. 9), 508 (M+H,81Br, 35Cl, 100), 510 (M+H,81Br, 37Cl, 30) ,1H NMR(400MHz，丙酮 _d6) δ :8· 59 (bs, 1Η)，8· 09-9. 12 (dd, J = 9· 3，1. 51Hz, 1Η)，
7.63 (bs, 1Η)，7. 43-7. 46 (dd, J1 = 8. 95Hz, J2 = 2. 75Hz, 1Η)，7. 27 (s, 1Η)，7. 22-7. 29 (d, J =2. 72Hz, 1Η)，7. 16-7. 18 (dd, J = 8. 63，1. 4Hz, 1Η)，7. 05-7. 08 (m, 1Η)，6. 91-6. 93 (d, J =
8.98Hz, 1Η)，6. 77-6. 81 (m, 1Η)，3. 48-3. 91 (m, 2H)，3. 48 (s, 3H)，2. 01-2. 05 (m, 2H)，1. 89 (s, 6H)，1.56-1. 61 (m，2H)。实例1. 114 1- [3- (4_溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (3_ 二甲氨基-丙氧 基)-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物150)的制备。
在冷却并搅拌过的化合物138(0. 04g，0. 0972mmol)的甲醇溶液中，加入N-氯代丁二酰亚胺(0. 019g，0. 107mmol)。在此温度下将反应混合物搅拌10分钟并温至周围温度。 蒸发甲醇，并且使用MeOH/DCM至15% MeOH/DCM作为洗提液对残余物进行二氧化硅纯 化。在真空下蒸发含有产物的馏份，产生灰白色固体状的1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯基]-3-(2_氟-苯基)_脲(0. 02g，42 % )。 LCMS m/z(% ) = 490 (M+H 79Br, 100), 492 (Μ+Η, 81Br, 99. 9) 1H NMR(400MHz，丙酮 _d6) δ 8. 59 (bs, 1Η)，8. 37 (d, J=L 57Hz, 1H)，8. 1 (bs, 1H)，7. 72-7. 75 (dd, J = 8. 95,2. 75,1H)，
7.57 (s，1H)，7. 52-7. 53 (d, J = 2. 72Hz, 1H)，7. 18-7. 22 (m, 3H)，7. 07 (m, 1H)，4. 07-4. 19 (m, 2H)，3. 78 (s，3H)，2. 3-2. 35 (m, 2H)，2. 19 (s,6H)，1. 85-1. 88 (m, 2H)。实例1. 115 :1-[3-(4_ 溴-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 羟基-苯基]_3_ (2，4_ 二 氟-苯基)-脲(化合物103)的制备。将1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-3-(2，4_ 二氟-苯 基)_脲(化合物8，1. 44g，3. 30mmol)溶解在无水CH2Cl2 (30mL)中。搅拌溶液，同时在冰 水浴中将温度冷却至0°C。另外将其搅拌10分钟后，缓慢加入AlCl3(1. 76g，13. 20mmol)。 此操作之后，接着另外将反应搅拌20分钟，且随后将温度增加至80°C。1小时之后，TLC 和LC/MS显示反应完成。以Et0Ac(2X50mL)和10%酒石酸钠钾(2X50mL)对其进行处 理。在以此操作处理之后，随即从溶液中去除铝。然后将有机层用Na2SO4干燥、过滤并且 在减压下去除溶剂。然后使残余物通过HPLC纯化，产生1.43g(100% )化合物103。LCMS m/z(% ) = 425 (M+H81Br, 100)，423 (M+H79Br, 88)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 9. 74 (s, 1H)，
8.87 (s，1H)，8· 40 (s，1Η)，8· 08-8. 03 (m, 1Η)，7· 58 (s, 1Η)，7· 36(dd, J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1Η)， 7. 33-7. 27 (m, 1Η)，7. 28 (d, J = 2Hz, 1Η)，7. 04-7. 01 (m, 1Η)，6. 95 (d, J = 8Hz, 1Η)，3. 67 (s, 3Η)。实例1. 116 :1- [3- (4_溴_2_甲基_2Η_吡唑_3_基)_4_ (2_ 二甲氨基-乙氧 基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物123)的制备。将化合物103(73. 7mg,0. 17mmol)溶解在无水THF(5mL)中。然后向溶液中加入 PPh3(173mg,0. 64mmol)和2-二甲氨基乙醇(65. 5 μ L，0. 63mmol)，并且在室温下搅拌所述 反应。搅拌5分钟之后，向反应中逐滴加入DIAD(127yL，0.64mmol)。30分钟之后，TLC和 LC/MS发现反应完成。在减压下去除溶剂。使残余物通过二次快速层析(Biotage，SiO2, 二氯甲烷/甲醇梯度洗提)且通过二次HPLC进行纯化，以获得26.4mg(31%)淡褐色油 状的化合物 123 :LCMS m/z (% ) = 496 (M+H81Br，100)，494 (M+H79Br，94)。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 8. 99 (s, 1H), 8. 44 (s, 1Η), 8. 07-8. 01 (m, 1Η), 7. 59(s，lH)，7. 52 (dd, J1 = 8Hz, J2 =4Hz, 1Η)，7. 35 (d, J = 4，1Η)，7. 32-7. 26 (m, 1Η)，7. 17 (d, J = 12Hz, 1Η)，7. 05-7. 00 (m, 1Η)，4· 11 (dm, 2Η)，3· 65 (s，3Η)，2· 58 (dm, 2Η)，2· 11 (s，6Η)。实例1· 117 (2-{2-(4-溴 _2_ 甲基 _2Η_ 吡唑 _3_ 基)_4-[3-(2，4_ 二 氟-苯 基)-脲基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸-第三丁酯(化合物147)的制备。以与实例1. 116所描述的方式相似的方式，使用N-第三丁氧羰基-氨基乙醇和 DEAD 制备化合物 147，提供 25mg (39% )的化合物 147。LCMS m/z(% ) = 566 (M+H79Br，21)， 568(M+H81Br，12)。1H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ 9· 00 (s，1H)，8· 45 (s，1H)，8· 07-8. 00 (m，1H)， 7. 59 (s，1H)，7. 51 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 2Hz, 1H)，7. 35 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 32 (m, 1H)，7. 16 (d,J = 8Hz，1H)，7. 05-7. 00 (m, 1H)，6. 89-6. 87 (m, 1H)，4. 03-3. 98 (m, 1H)，3. 98-3. 92 (m, 1H)， 3. 64 (s，3H)，3. 34-3. 29 (m, 1H)，3. 22-3. 17 (m, 1H)，1. 36 (s,9H)。实例1. 118 :1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_羟基-苯基]-3-(4_氯-苯 基)_脲(化合物58)的制备。将化合物1 (1. 56g，3. 58mmol)溶解在无水CH2Cl2 (50mL)中。搅拌溶液，同时在冰水 浴中将其冷却至0°C。在使其另外搅拌10分钟后，缓慢加入Aici3(1.91g，14.32mm0l)。此 操作之后，接着另外将反应搅拌20分钟，并接着将温度增加至80°C。1小时之后，TLC和LC/ MS显示反应完成。以Et0Ac(2X50mL)和10%酒石酸钠钾(2X50mL)对其进行处理。在以 此操作处理之后，从溶液中去除铝。然后将有机层用Na2SO4干燥、过滤并且在减压下去除溶 剂。通过HPLC纯化残余物以提供化合物58 (402mg，27% ) =LCMS m/z(% ) = 423_37C1， 100)，421(M+H35C1，98)。1H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ 9· 74 (s，1H)，8· 76 (s，1H)，8· 59 (s，1H)， 7. 60 (s，1H)，7· 48(d, J = 8Hz，2H)，7· 39(dd, J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 32(d, J = 8Hz，2H)， 7. 28 (d, J = 2Hz, 1H) ,6. 96 (d, J = 12Hz, 1H)，3. 67(s，3H)。 实例1. 119 1-[3-(4-氯_2_甲基_2Η_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3_(3-氯-苯基)-脲(化合物91)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3-氯苯基异氰酸酯(17yL， 0. 14mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)~4~ 甲氧基-苯胺(30mg, 0. 13mmol)， 提供 25mg(46% )化合物 91 =LCMS m/z ( % ) = 391 (M+H35C1，100)，393 (M+H37C1，70)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6) δ :8· 51 (s，1Η)，8· 41 (s，1Η)，7· 84 (t，1Η)，7· 71 (dd，J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1Η)，7. 49 (s, 1Η)，7. 49 (d, J = 2Hz, 1Η)，7. 38 (d, J = 8Hz, 1Η)，7. 29 (t, 1Η)，7. 16 (d, J =8Hz，lH)，7.01(d，J = 8Ηζ，1Η)，3· 84(s，3H)，3. 68(s，3H)。实例1. 120 :l-[3-(4-氯-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_(3， 4_ 二氟-苯基)_脲(化合物92)的制备。以与实例1. 53所描述的方式相似的方式，用3，4_ 二氟苯基异氰酸酯(17 μ L， 0. 14mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)~4~ 甲氧基-苯胺(30mg，0. 13mmol)， 提供 18. 6mg (34 % )化合物 92 =LCMS m/z (% ) = 393(M+H35C1,100)，395 (M+H37C1，38)。1H NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ :8· 18 (s，1Η)，8· 05 (s, 1Η)，7· 65 (m, 1Η)，7· 57 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1Η)，7. 36 (s, 1Η)，7. 33 (d, J = 2Hz, 1Η)，7. 09 (d, J = 4Hz, 1Η)，7. 06 (d, J = 2Hz, 1Η)， 7. 04 (d, J = 8Hz, 1Η)，3. 72(s，3H)，3. 55(s，3H)。实例1. 121 :1-[3-(4-氯-2-甲基 _2Η_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_(3， 5_ 二氟-苯基)_脲(化合物93)的制备。以与实例1. 53所描述的方式相似的方式，用3，4_ 二氟苯基异氰酸酯(17 μ L， 0. 14mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)~4~ 甲氧基-苯胺(30mg，0. 13mmol)， 提供 24. 6mg (44 % )化合物 93 =LCMS m/z ( % ) = 393 (M+H35C1，100)，395 (M+H37C1，47)。 1H NMR (400MHz，丙酮-d6) δ :8. 26 (s，1Η)，8. 01 (s，1Η)，7. 47 (dd，J1 = 8Hz, J2 = 2Hz，lH)， 7. 26 (s，1H), 7. 22 (d, J = 2Hz, 1H)，7. 04 (dd, J1 = 12Hz, J2 = 4Hz，2H)，6. 95 (d, J = 8Hz, 1H)，6. 40 (m, 1H)，3. 62 (s, 3H)，3. 48 (s, 3H)。实例1. 122 :1-苯甲酰基-3-[3-(4-氯-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-脲(化合物95)的制备。
以与实例1. 53所描述的方式相似的方式，用苄基异氰酸酯(14mg，0. 09mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(20mg，0. 08mmol)，提供 IOmg (31%) 化合物 95:LCMS m/z ( % ) = 385 (M+H35C1，11)，387 (M+H37C1，4)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ :10. 85 (s，1H)，9· 15 (s，1H)，7· 88 (d, J = 12Ηζ，2Η)，7· 58 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 2Hz, 1Η)， 7. 54 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 49 (s, 1Η)，7· 43 (d, J = 4Hz, 1Η)，7· 41 (d, J = 8Ηζ，2Η)，6· 95 (d, J =8Hz, 1Η)，3. 75(s，3H)，3. 64(s，3H)。实例1. 123 1-[3-(4-氯_2_甲基_2Η_批唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(2-氟-苯基)-脲(化合物97)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用2-氟苯基异氰酸酯(10yL， 0. 09mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(20mg，0. 08mmol)， 提供 8. 0mg(26% )化合物 97 :LCMS m/z ( % ) = 375 (M+H35C1，100)，377 (M+H37C1，43)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :8· 26 (t, 1Η)，7· 73(dd, J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1Η)，7· 69 (s, 1Η)，7· 36 (t, 1Η) ,7. 35 (d, J = 4Hz, 1Η), 7. 29 (t, 1Η) ,7. 24 (d, J = 8Hz，1Η)，7. 19 (d，J = 8Hz，1Η)， 7. 17 (d, J = 8Hz, 1Η)，3. 97 (s, 3Η)，3. 86 (s, 3Η)。实例1. 124 :1-[3-(4-氯-2-甲基_2Η_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (3_氰 基-苯基)-脲(化合物109)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3-氰基苯基异氰酸酯(37mg， 0. 26mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)~4~ 甲氧基-苯胺(55mg, 0. 23mmol)， 提供 57mg (65% )化合物 109 =LCMS m/z ( % ) = 382 (M+H35C1，100)，384 (M+H37C1，38)。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ :9· 02 (s，1Η)，8· 85 (s，1Η)，7· 98 (t，1Η)，7· 68 (d，J = 8Hz，1Η)， 7. 62 (s，1Η)，7· 59(dd, J1 = 12Hz, J2 = 2Hz, 1Η)，7· 50 (t, 1Η)，7· 42 (t, 1Η)，7· 42(d, J = 4Ηζ, 1Η)，7. 18 (d, J = 8Hz, 1Η)，3. 78 (s, 3Η)，3. 62 (s, 3Η)。实例1. 125 :1-苄基-3-[3-(4-氯-2-甲基_2Η_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯 基]-脲(化合物105)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用苄基异氰酸酯(34yL，0.28mmol) 处理3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(59mg，0. 25mmol)，提供 42. 7mg(46. 1 % )化合物 105 =LCMS m/z ( % ) = 371 (M+H35C1，100)，373 (M+H37C1，40)。 1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ :8· 55 (s，1H)，7· 58 (s，1H)，7· 50 (dd，J1 = 8Hz, J2 = 4Ηζ，1Η)， 7. 33(m，5H)，7. 30(d，J = 4Hz，1Η)，7. 10 (d，J = 12Hz，1Η)，6. 58 (s，1Η)，4. 28 (s，2Η)， 3. 73(s，3H)，3· 58(s，3H)。实例1. 126 :l-[3-(4-氯-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]_3_ (3_硝 基-苯基)-脲(化合物110)的制备。以与实例1.53所描述的方式相似的方式，用3-硝基苯基异氰酸酯(28mg， 0. 17mmol)处理 3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)~4~ 甲氧基-苯胺(36mg, 0. 15mmol)， 提供 8. 7mg(15% )化合物 110 :LCMS m/z (% ) = 402 (M+H35C1，100)，404 (M+H37C1，38)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :9· 22 (s, 1H)，8· 84 (s，1Η)，8· 55 (s, 1Η)，7· 83 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1Η)，7. 72 (d, J = 8Hz, 1Η)，7. 62 (s, 1Η)，7. 61 (d, J = 4Hz, 1Η)，7. 58 (s, 1Η)，7. 58 (t, 1Η)，7. 41(d，J = 4Ηζ，1Η)，7. 19 (d, J = 12Ηζ，1Η)，3. 78(s，3H)，3. 62(s，3H)。实例1. 127 1-[3-(4-溴_2_甲基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯基]-3-[3-(l-羟基-乙基)-苯基]-脲(化合物94)的制备。将化合物17(30. 2mg,0. 07mmol，参看实例1. 24)溶解在乙醇(5mL)中。在氩气下加入硼氢化钠(3. Img, 0. OSmmol)。将反应搅拌过夜并以TLC与LC/M确认反应完成。以 IN盐酸(IOmL)和EtOAc (2X15mL)处理所述混合物。使有机层结合、用Na2SO4干燥、过滤 并且在减压下去除溶剂。通过HPLC纯化残余物以提供19. 4mg(63% )化合物94 =LCMS m/ z(% ) = 445(M+H79Br，25)，447(M+H81Br，25)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ :7. 34(dd, J1 = 8Hz, J2 = 2Hz，1H)，7· 26(s，1H)，7· 20(s，1H)，7· 14 (s, 1H), 7. 11 (d, J = 8Hz，1H)，7· 09 (s，1H)， 7. 06 (t, 1H)，6. 95 (d, J = 4Hz, 1H)，6. 85 (d, J = 8Hz, 1H)，6. 76 (d, J = 8Hz, 1H)，4. 65 (m, 1H)，3. 59 (s，3H)，3. 49 (s, 3H)，1. 27 (d, J = 4Hz,3H)。实例1. 128 :1-[3-(4-溴-2-甲基-2!1-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-[3-(羟 亚氨基-乙基)_苯基]-脲(化合物96)的制备。将化合物17(54mg，0. 12mmol，参看实例1. 24)溶解在乙醇(IOmL)中。在氩气下 加入羟胺盐酸盐(17mg，0. 24mmol)。然后，以IN氯化氢溶液将所述溶液的pH值调到pH = 4。在室温下将反应搅拌过夜并以TLC与LC/MS确认反应完成。在减压下去除乙醇。然后， 以Et0Ac(2X20mL)和盐水(20mL)处理残余物。使有机层结合、用Na2SO4干燥、过滤并且在 减压下去除溶剂。通过HPLC纯化残余物以提供8. 8mg (16% )化合物96 =LCMS m/z(% )= 458(M+H79Br，96)，460(M+H81Br，100)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :7· 78 (s，1H)，7· 70 (s，1H)， 7. 68 (s，1H)，7. 48 (dd, J1 = 12Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 41 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 4Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 4Hz, 1H)，7. 30 (t, 1H)，7. 19 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 15 (s, 1H)，7. 08 (dd, J1 = 12Hz, J2 = 4Hz, 1H)，6· 88 (dd, J1 = 12Hz, J2 = 8Hz, 1Η)，3· 66(s，3H)，3· 58(s，3H)，1. 99 (s, 3Η)。实例1. 129 1-[3-(4-溴_2_甲基-2H-批唑-3-基)_4_甲氧基-苯 基]-3-(4-氯-2-羟基-苯基)-脲(化合物107)的制备。将3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺(66mg，0. 23mmol)溶解 在二氯乙烷(1.5mL)中。在另-烧瓶中，将4-硝基苯基氯甲酸酯溶解在二氯乙烷(3mL)中， 并且用加热枪加热溶液直至其完全溶解。使两种溶液结合催化量的吡啶，并在室温下搅拌。 一旦溶液中形成氨基甲酸酯，即加入“Stratospheres”清除剂。快速搅拌所述混合物并在 2小时后过滤。然后将2-氨基-5-氯苯酚溶解在吡啶(ImL)中并将其加入反应中。搅拌5 小时后，TLC与LC/MS确认反应完成。在减压下去除溶剂，使残余物通过HPLC进行纯化以 提供 36. 5mg(35% )的化合物 107 :LCMS m/z(% ) = 451 (M+H79Br，80)，453 (M+H81Br，100)。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :7· 74 (s，1H)，7· 67 (s，1H)，7· 53 (d，J = 8Hz, 1Η) ,7. 28 (s, 1Η), 7. 28 (d, J = 12Hz, 1Η)，7. 12 (d, J = 8Hz, 1Η)，6. 99 (s, 1Η)，6. 91 (d, J = 8Hz, 1Η)，3. 89 (s, 3Η)，3· 82(s，3H)。实例1. 130 :1-[3-(4-溴-2-甲基 _2Η_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 甲氧基-苯基]_3_(2， 2_ 二氟-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基)-脲(化合物115)的制备。以与实例1. 129所描述的方式相似的方式，使3-(4-溴_2_甲基_2Η_吡 唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺偶联5-氨基-2，2- 二氟-1，3-苯并二噁茂，提供32mg (30 % )化 合物 115:LCMS m/z(% ) = 481 (M+H79Br，96)，483 (M+H81Br，100)。1H NMR(400MHz，丙酮 _d6) δ 8. 42 (s, 1H), 8. 28 (s, 1H), 7. 76 (d, J = 4Hz，1Η)，7· 70 (dd，J1 = 8Hz, J2 = 4Ηζ，1Η)，7.52 (s，1H)，7· 45 (d, J = 2Hz, 1Η)，7. 19 (d, J = 12Hz, 1Η)，7. 16 (d, J = 2Hz, 1Η)，7. 14 (d, J =4Hz, 1Η)，3. 83 (s, 3Η)，3. 70 (s, 3Η)。实例1. 131 中间体4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 胺的制备。步骤1 :N-[4-羟基-3-(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-苯基]-乙酰胺的制备。将N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(2.0g，8. 15mmol) 在无水1，2-二氯乙烷(60mL)中的混合物在0°C冰浴中冷却并搅拌10分钟。加入无水氯化 铝(4. 35g，32. 6mmol)并且在0°C下将反应混合物搅拌20分钟，然后移去油浴并且在80°C 下搅拌1小时。加入乙酸乙酯并用酒石酸钠钾(10%)洗涤两次。分离有机层，用无水Na2SO4 干燥，过滤并浓缩，以生成经由预备HPLC纯化的粗产物。收集相应馏份并冷冻干燥以获得 70%产率的白色固体N-[4-羟基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺。LCMS m/ z(% ) = 232 (M+H，100)。1H 匪 R(400MHz，DMS0_d6) δ 7. 39 (s, 1H) ,6. 86 (d, J = 8. 74Hz, 1H)，6. 62(d, J = 8. 70Hz, 1H)，6. 47 (s, 1H)，6. 15 (s，1H)，4. 80(bs，2H)，3. 87(t, J = 5. 80Hz, 2H), 3. 63(s，3H)，2. 44 (t, J = 5. 80Hz，2H)，2. 08(s，6H)。 步骤2 :N- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)_3_ (2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯基]-乙 酰胺的制备。向N-[4-羟基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(0. 85g，3. 7mmol)的 THF(40mL)溶液中加入三苯膦(2. 91g，ll. 1讓ol)和2-二甲氨基乙醇(1. IlmL, 11. Immol), 接着逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD) (2. 15mL，ll. Immo 1)。将反应混合物于室温下搅 拌2小时，浓缩以生成经历预备HPLC纯化的粗产物。收集相应馏份，以IN NaOH中和且用 EtOAc萃取四次以获得51.2%产率的无色蜡状固体^[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺。LCMS m/z(% ) = 303 (M+H, 100) 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 9. 94 (s，1H)，7· 63 (d, J = 8. 93Hz, 1Η)，7· 52 (s, 1Η)，7· 46 (s, 1Η)，7· 14 (d, J =
8.98Hz, 1Η)，6. 25 (s, 1Η)，4. 07 (t, J = 5. 82Ηζ，2Η)，3. 69(s，3H)，2. 56 (t, J = 5. 80Ηζ，2Η)， 2. 15(s，6H)，2. 05(s，3H)。步骤3 :4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基_2Η_吡唑_3_基)-苯胺的制备。将化合物N- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2_甲基_2Η_吡唑_3_基)-苯基]-乙 酰胺(0. 50g，1. 7mmol)溶解在乙醇(25mL)中，加入8mL水中的氢氧化钠(1.58，颗粒)，并 将反应混合物在80°C下搅拌过夜，然后浓缩。加入水和盐水，然后用EtOH萃取四次。结合 有机层，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下去除溶剂以获得淡褐色油状、产率为87. 5%的 4-(2-二甲基胺-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺。LCMS m/z(%) =261 (M+H， 100)。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ :9· 82 (s，1Η)，9· 71 (bs，1Η)，7· 48-7. 45 (m，3Η)，6· 93 (d，J =8. 74Hz, 1Η)，6· 23 (s, 1Η)，3· 7 (s，3Η)，2· 0 (s，3Η)。实例1. 132 1- (4-氯-苯基)_3_ [4_ (2_ 二甲氨基_乙氧基)_3_ (2_甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-脲(化合物127)的制备。用4-氯苯基异氰酸酯(13. 3yL，0. 105mmol)处理4_(2-二甲氨基-乙氧 基)-3-(2_甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(26. 0mg，0. Immo 1)的二氯甲烷(ImL)溶液，然 后在室温下将反应混合物搅拌过夜并浓缩，使获得的油状残余物经历快速层析纯化(SiO2, CH2Cl2/MeOH梯度洗提)以获得69. 8%产率的白色固体状化合物127。LCMS m/z(% )=414(M+H35C1，100)，416(M+H37C1，36)。wH NMR(400MHz,丙酮 _d6) δ :8· 51 (s，1H)，8. 36 (s， 1H)，7. 62-7. 59 (m, 3H)，7. 50 (s, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 31 (d, J = 8. 90Hz,2H)，7. 12 (d, J = 8. 92Hz, 1H)，6. 24 (s，1H)，4. 11 (t，J = 5. 86Hz，2H)，3. 77(s，3H)，2. 61 (t, J = 5. 85Hz，2H)， 2. 20(s，6H)。实例1. 133 :l-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3_(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲(化合物142)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用4-氟苯基异氰酸酯(11.8yL， 0. 105mmol)处理4-(2- 二甲氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺 (26. Omg, 0. Immol)，获得 66. 4%产率的白色固体状化合物 142。LCMS m/z(% ) = 398 (M+H, 100)。1H 匪R(400MHz，丙酮-d6) δ :8· 33 (s，1Η)，8· 25 (s，1Η)，7· 61-7. 56 (m，3Η)，8· 49 (s， 1Η)，7· 42(s，1Η)，7· 11-7. 04(m,3H) ,6. 24 (s, 1Η) ,4. ll(t, J = 5. 85Hz，2H)，3. 77 (s，3H)， 2. 62 (t, J = 5. 85Hz，2H)，2. 20(s，6H)。实例1. 134:l-(2，4-二氟-苯基)-3-[4_(2-二 甲氨基-乙氧基)_3_(2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物141)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用2，4_ 二氟苯基异氰酸酯(12. 4 μ L， 0. 105mmol)处理4- (2- 二甲氨基-乙氧基)~3~ (2~甲基-2H-吡唑_3_基)-苯胺(26. Omg, 0. Immol)，获得 66. 4%产率的白色固体状化合物 141。LCMS m/z(% ) = 416 (M+H, 100) 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :8· 95 (s, 1H)，8· 46 (s, 1Η)，8· 08-8. 02 (m, 1Η)，7· 45-7. 42 (m, 2Η)， 7. 37 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7. 33-7. 27 (m, 1Η)，7. 12 (d, J = 8. 95Hz, 1Η)，7. 05-6. 98 (m, 1Η)，
6.24 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，4· 03 (t, J = 5. 80Ηζ，2Η)，3· 67(s，3H)，2· 54 (t, J = 5. 73Ηζ，2Η)， 2. 12(s，6H)。实例1. 135 1-(3-乙酰基-苯基)-3_[4_(2_ 二甲氨基-乙氧基)_3_(2-甲 基-2Η-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物143)的制备。以与实例1. 2所描述的方式相似的方式，用3-乙酰基苯基异氰酸酯(16. 9 μ L， 0. 105mmol)处理4- (2- 二甲氨基-乙氧基)~3~ (2~甲基-2H-吡唑_3_基)-苯胺(26. Omg, 0. Immol)，获得64. 3%产率的无色蜡状固体化合物143。LCMS m/z(% ) = 422 (M+H, 100)。 1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ :8· 98 (s，1Η)，8· 73 (s，1Η)，8· 10 (s，1Η)，7· 52-7. 42(m，4H)，
7.37 (d, J = 8. 06Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 6. 75Hz, 1H)，7. 33-7. 28 (m, 4H)，7. 15 (d, J = 8. 98Hz, 1H)，6. 28 (s，1H) ,4. 08 (t, J = 5. 80Hz,2H)，3· 71 (s，3H)，2. 54 (m, 6H)，2. 12 (s,6H)。实例1. 136 :l-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)_3_(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(化合物146)的制备。以与实例1.2所描述的方式相似的方式，用3-甲氧基苯基异氰酸酯(13.8yL， 0. 105mmol)处理4- (2- 二甲氨基-乙氧基)~3~ (2~甲基-2H-吡唑_3_基)-苯胺(26. Omg, 0. Immol)，获得 71. 1 %产率的无色蜡状固体化合物 146。LCMS m/z(%) = 410 (M+H, 100) 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :8· 70 (s, 1H)，8· 63 (s, 1Η)，7· 45-7. 42 (m，2Η)，7· 37 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7· 18-7. 10(m，3H)，6. 91(dd，J = 8. 02Hz，1. 2Hz，1H)，6. 53 (dd，J = 7. 71Hz，2. 05Hz， 1H) ,6. 24 (d, J=L 83Hz, 1H), 4. 03 (t, J = 5. 80Hz，2H)，3. 72(s，3H)，3. 67(s，3H)，2. 52 (t, J = 5. 80Hz，2H)，2. 12(s，6H)。实例1. 137 :1-(2，2-二氟-苯并[1,3] 二氧戊环 _5_ 基)-3_[4_ (2_— 甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物144)的制备。向4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯胺(26. Omg, 0. Immol)的二氯甲烷(ImL)溶液中加入吡啶(24. 3 μ L，0. 3mmol)与4-硝基苯基氯甲酸酯 (20. 2mg，0. lmmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。加入5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并 二噁茂(11. 6 μ L，0. lmmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时，浓缩以获得油状残余物， 使其经历快速层析纯化(Si02，CH2Cl2/Me0H梯度洗提)以获得14. 0%产率的灰白色固体状 化合物 144。LCMS m/z(% ) = 460 (M+H，100)。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 10. 30 (s，1Η)， 7.64(d, J = 8. 96Hz, 1H)，7· 53 (s, 1H)，7· 42 (s, 1H)，7· 40-7. 34(m，4H)，7· 13(d, J = 8. 92Hz, 1H)，6· 22 (s，1H)，4· 10 (t, J = 5. 56Hz，2H)，3· 65(s，3H)，3· 63(s，2H)，2· 76-2. 65(m，2H)， 2. 22(s，6H)。实例1. 138 :l-[3-(4-氯-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ 羟基-苯基]_3_ (2，4_ 二 氟-苯基)-脲(化合物120)的制备。使1-[3-(4-氯-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯 基)脲(化合物77，实例1.61) (0. 270g,0. 69mmol)的无水1，2-二氯乙烷(IOmL)溶液在 0°C冰浴中冷却并搅拌10分钟。加入无水氯化铝(0. 368g，2. 76mmol)并且在0°C下将反应混 合物搅拌20分钟，然后移去油浴并且在80°C下搅拌1小时。加入乙酸乙酯并用酒石酸钠钾 (10%)洗涤两次。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以生成进一步经由HPLC纯 化的粗产物。收集相应馏份并冷冻干燥以获得75.0%产率的白色固体状化合物120。LCMS m/z(% ) = 379(M+H35C1，100)，381(M+H37C1，40)。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ :9.81(s，lH)，
8.92 (s，1H)，8. 45 (s, 1H)，8. 12-8. 06 (m, 1H)，7. 63 (s, 1H)，7. 40-7. 31 (m, 3H)，7. 09-7. 04 (m, 1H) ,6. 99 (d, J1 = 8. 72Hz, 1H)，3. 69(s，3H)。实例1. 139 1- [3_ (4_氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (2_ 二甲氨基-乙氧 基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物132)的制备。向1-[3-(4_ 氯-2-甲基-2H-吡唑 _3_ 基)_4_ 羟基-苯基]_3_(2，4_ 二氟-苯 基)脲(见上文所述)(0.035g，0.09mmol)的THF(3mL)溶液中加入三苯膦(0. 071g， 0. 27mmol)和2-二甲氨基乙醇(27. lyL，0. 27mmol)，接着逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯 (DIAD) (52.3yL，0.27mmol)。使反应混合物于室温下搅拌2小时，浓缩以生成经由预备 HPLC纯化的粗产物。收集相应馏份，用IN NaOH中和并用EtOAc萃取。用快速层析(SiO2, CH2Cl2/MeOH梯度洗提)二次纯化以获得45. 9 %产率的灰白色固体状化合物132。LCMS m/z( % ) = 450 (M+H35C1,100), 452 (M+H37C1, 32) 1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 9. 11 (s, 1H)，8. 56 (s，1H)，8. 06-8. 00 (m, 1H)，7. 60 (s, 1H)，7. 52 (d, J = 8. 95Hz, 1H)，7. 38 (s, 1H)， 7. 33-7. 27 (m, 1H)，7. 17 (d, J = 9. 04Hz, 1H)，7. 05-6. 98 (m, 1H)，4. 12-3. 95 (m, 2H)，3. 65 (s, 3H)，2. 55-2. 51 (m, 2H)，2. 10 (s,6H)。实例1. 140 1-[3- (4_氯_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_ (3_ 二甲氨基-丙氧 基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物133)的制备。向1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑_3_基)_4_羟基-苯基]_3_(2,4-二氟-苯基) 脲(见上文所述)(0. 035g，0. 09mmol)的THF (3mL)溶液中加入三苯膦(0. 071g，0. 27mmol) 和3-二甲氨基乙醇(31.6yL，0. 27mmol)，接着逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD) (52. 3μ L，0. 27mmol)。使反应混合物于室温下搅拌2小时，浓缩以生成经由预备HPLC纯化的粗产物。收集相应馏份，用IN NaOH中和并用EtOAc萃取四次。用快速层析(Si02， CH2Cl2/MeOH梯度洗提)进行二次纯化以获得25. 4%产率的灰白色固体状化合物133。LCMS m/z( % ) = 464(M+H35C1，100)，466(M+H37C1，39)。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 9. 02 (s, lH)，8.47(s，lH)，8.07-8.01(m，lH)，7.62(s，lH)，7.51(d，J = 8. 90Hz，1H)，7. 38 (s，1H)，
7.33-7. 28 (m, 1H)，7· 15 (d, J = 9. 02Hz, 1H)，7· 03-6. 97 (m, 1Η)，4· 11-3. 94(m，2H)，3· 63 (s, 3Η)，2. 28-2. 18(m，2H)，2. 11 (s，6Η)，1. 78-1. 69 (m，2Η)。实例1. 141 1-[3-(4-溴_2_甲基-2H-吡唑-3-基)_4_三氟甲氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物108)的制备。步骤A (3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸第三丁酯的制备。 用二碳酸二-第三丁酯(4.91g，22. 5mmol)处理3_溴_4_(三氟甲氧基)苯胺 (3. 84g, 15mmol)的二噁烷(15mL)，并将反应混合物加热至80°C过夜。在减压下去除溶剂以 获得用己烷磨成粉的油状残余物。通过过滤收集沉淀物以获得白色固体状的(3-溴-4-三 氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸第三丁酯，产率为61.0%。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 9. 78 (bs, 1H)，7. 87 (s, 1H)，7. 54-7. 43 (m, 2H)，1. 51 (s，9H)。步骤B [3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁 酯的制备。在25毫升圆底烧瓶中，在氩气气氛下加入(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)_氨基 甲酸第三丁酯(230. Omg, 0. 65mmol)、1_ 甲基吡唑 _5_ 硼酸(392. 9mg，1. 93mmol)、碳酸钠 (137. 8mg, 1. 3mmol)、DME(5mL)与水(0. 5mL)。加入四(三苯膦)钯(75. lmg，0. 065mmol)， 并且再次排空反应混合物中的氩气。在80°C下过夜加热反应混合物，然后冷却至室温。加 入乙酸乙酯(IOmL)，然后用盐水和水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以 生成残余物，使其经历快速层析纯化(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)以获得灰白色固体状的 [3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯，产率为36. 5 %。 LCMS m/z(% ) = 358 (M+H, 100)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :9· 83 (bs, 1Η)，7· 77 (d, J =
8.95Hz, 1Η)，7· 69 (s, 1Η)，7· 63 (s, 1Η)，7· 57 (d, J = 8. 84Hz, 1Η)，6· 45 (s, 1Η)，3· 78(s，3H)， 1. 60(s，9H)。步骤C [3- (2-甲基-2H-吡唑_3_基)_4_三氟甲氧基-苯基]_氨基甲酸第三丁 酯的制备。在0°C下，向[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第 三丁酯(65mg，0. 18mmol)的 DMF(1. 5mL)溶液中加入 N-溴代丁二酰亚胺(35. 6mg,0. 2mmol) 然后在室温下将反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释所得混合物，用盐水和水洗涤。分 离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以生成黄色油状残余物，使其经历快速层析纯化 (SiO2，己烷/EtOAc梯度洗提)以获得白色固体状的[3-(2_甲基-2H-吡唑-3-基)-4_三氟 甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯，产率为89. 2%。LCMS m/z(% ) = 436 (M+H79Br, 100), 438(M+HslBr,98) 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ :7· 79 (d，J = 8. 90Hz，1H)，7· 61 (s，1H)，7· 55 (s， 1Η)，7· 43 (d, J = 8. 94Hz, 1Η)，3· 73(s，3H)，1. 55(s，9H)。步骤D 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_三氟-甲氧基-苯 基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物108)的制备。向[3-(2_甲基-2H-吡唑-3-基)-4_三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯(21.8mg,0. 05mmol)的二氯甲烷(0. 5mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 5mL)然后在室温下将 反应混合物搅拌20分钟。在减压下去除溶剂，获得定量产率的无色油状3-(4_溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4_三氟甲氧基-苯胺三氟乙酸酯。LCMS m/z(% ) = 336(M+H79Br, 100)，338(M+H81Br，95)。将此化合物溶解在二氯甲烷(0. 8mL)中，然后用N，N-二异丙基 乙胺处理直至PH = 7-8。加入4-氯苯基异氰酸酯(8. 5mg,0. 055mmol)且将反应混合物 在室温下搅拌过夜，并浓缩以生成残余物，使其经历快速层析纯化(SiO，己烷/EtOAc梯度 洗提)以获得62. 0%产率的白色固体状化合物108。LCMSm/z(% ) = 489 (M+H79Br 35Cl, 93),491(M+H81Br 35C1，100)，493 (M+H81Br37Cl，34)。1H 匪 R (400MHz，CD3OD) δ :7. 71(dd，J = 8. 98Ηζ,2. 72Hz, 1Η)，7. 64-7. 62 (m, 2Η)，7. 49-7. 45 (m, 3Η)，7. 33-7. 30 (m, 2Η)，3. 76 (s, 3H)。实例1. 142 1-[3-(4-溴_2_甲基_2H_吡唑-3-基)_4_三氟甲氧基-苯 基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物113)的制备。向[3-(2_甲基-2H-吡唑-3-基)-4_三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸第三丁酯 (21.8mg,0. 05mmol)的二氯甲烷(0. 5mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 5mL)然后在室温下将反 应混合物搅拌20分钟。在减压下去除溶剂，获得定量产率的无色油状液3-(4_溴-2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯胺三氟乙酸酯。LCMS m/z(% ) = 336(M+H79Br, 100)，338(M+H81Br，95)。将此化合物溶解在二氯甲烷(0. 8mL)中，然后用N，N-二异丙基乙胺 处理直至PH = 7-8。加入4-氯苯基异氰酸酯(8. 5mg,0. 055mmol)且将反应混合物在室温下 搅拌过夜，并浓缩以获得残余物，使其经历快速层析纯化(SiO，己烷/EtOAc梯度洗提)以获 得 46. 3%产率的白色固体状化合物 113。LCMSm/z(% ) = 491 (M+H79Br, 100), 493 (M+H81Br, 98) ,1H NMR (400MHz, CD3OD-(I6) δ :8. 06-8. 00 (m，1H)，7. 71 (dd，J = 9. 00Hz，2. 74Hz，1H)，
7.65-7. 62 (m, 2H)，7. 48 (d, J = 9. OOHz, 1H)，7. 09-7. 00 (m, 1H)，6. 99-6. 94 (m, 1H)，3. 76 (s, 3H)。实例1. 143:l-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物124)的制备。向4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡唑_3_基)-苯胺(21. 4mg， 0. 078mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2，4-二氟苯基异氰酸酯(0. 10 μ L，0. 084mmol) 并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再 用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的 化合物 124(30. 2mg，73% )。LCMS m/z ( % ) = 430 (MH+) (100) ,1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 8. 94 (bs, 1H)，8. 46 (bs, 1H)，8. 09-8. 00 (m, 1H)，7. 45 (d, J=L 80Hz, 1H)，7. 42 (dd, J =
8.89，2. 72Hz, 1H)，7. 34-7. 26 (m, 1H)，7. 09 (d, J = 8. 94Hz, 1H)，7. 06-6. 99 (m, 1H)，6. 24 (d, J=L 83Hz, 1)，3. 97 (t, J = 6. 32Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，2. 23 (t, J = 7. 07Hz,2H)，2. 10 (s, 6H)，1. 78-1. 69 (m, 2H)。实例1. 144 :1-[4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-3_(2-氟-苯基)-脲(化合物138)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯胺(60. 6mg, 0. 221mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氟苯基异氰酸酯(0. 27 μ L，0. 240mmol)并 搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用 2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物 138(85. 5mg，91% )。LCMS m/z(% ) = 412 (MH+) (100)，1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ 9. 36 (bs, 1H)，8. 25 (bs, 1H)，8. 15 (dd, J = 8. 34，1. 52Hz, 1H)，7. 47-7. 42 (m, 3H)，7. 40 (d, J =2. 78Hz, 1H)，7. 31-7. 26 (m, 1H)，7. 11 (d，J = 9. 09Hz, 1H)，7. 05-6. 99 (m, 1H)，6. 25 (d, J =
2.02Hz, 1H), 3. 98 (t, J = 6. 32Hz，2H)，3. 66(s，3H)，2. 19 (t, J = 7. 07Hz，2H)，2. 07(s，6H)， 1. 77-1. 69 (m, 2H)。实例1. 145 :l-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯基)-3-(4_三氟甲基-苯基)-脲(化合物137)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯胺(45. 8mg, 0. 167mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0. 28 μ L， 0. 196mmol)并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL) 洗提，再用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状 的化合物 137 (25. Img, 33%) LCMS m/z(%) = 462 (MH+) (100)，1HNMR (400MHz，DMS0_d6) δ 9. ll(bs，lH)，8. 75 (bs, 1H), 7. 65 (d, J = 9. 08Ηζ，2Η)，7. 62 (d, J = 9. 35Ηζ，2Η)，7. 47 (dd, J = 9. 09，2. 78Hz, 1Η)，7. 45 (d, J=L 77Hz, 1Η)，7. 39 (d, J = 2. 78Ηζ,，1Η)，7. 10 (d, J = 8. 84Hz, 1Η)，6. 24 (d, J=L 77Hz, 1Η)，3. 98 (t, J = 6. 32Ηζ，2Η)，3. 66(s，3H)，2. 19 (t，J = 7. 07Ηζ，2Η)，2. 07(s,6H)，1. 77-1. 69 (m, 2Η)。实例1. 146 :1-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲基_2Η_吡唑_3_基)-苯 基]-3_(2-氟-5-甲基-苯基)-脲(化合物139)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2Η_吡唑_3_基)-苯胺(43. 9mg, 0. 160mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯(0. 23 μ L，
0.176mmol)并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL) 洗提，再用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体 状的化合物 139 (53. 2mg, 78% )。LCMS m/z(% ) = 426 (MH+) (100)，1HNMR(400MHz,DMS0-d6) δ 8. 98 (bs, 1Η) ,8. 42 (bs, 1Η), 7. 96 (dd, J = 7. 89，1. 96Hz，1Η)，7. 45 (d，J = 1. 82Ηζ， 1Η)，7. 44-7. 38 (m, 2Η)，7. 13-7. 06 (m, 2Η)，6. 82-6. 75 (m, 1Η)，6. 24 (d, J=L 85Hz, 1H)，
3.98 (t, J = 6. 35Hz，2H)，3. 66(s，3H)，2. 25(s，3H)，2. 19 (t, J = 7. 03Hz，2H)，2. 07(s，6H)，
1.77-1. 68 (m, 2H)。实例1. 147 1-(2-氯-苯基)_3_ [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)_3_ (2-甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-脲(化合物140)的制备。向4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡唑_3_基)-苯胺(51. 4mg, 0. 187mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氯苯基异氰酸酯(0. 25yL,0. 207mmol)并搅 拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物 140 (76. 5mg，95% )。LCMS m/z(% ) = 428 _35C1,100), 430 _37C1，37)，1H NMR(400MHz， DMS0-d6) δ 9. 36 (bs, 1Η), 8. 25 (bs, 1Η), 8. 15 (dd, J = 8. 33，1. 48Hz，1Η)，7. 48-7. 42 (m， 3Η)，7. 40 (d, J = 2. 70Hz，1Η)，7. 31-7. 26 (m，1Η)，7. 11 (d, J = 8. 92Ηζ，1Η)，7. 05-6. 99 (m, 1Η)，6· 25 (d, J=L 84Hz, 1Η)，3. 98 (t, J = 6. 36Ηζ，2Η)，3· 66(s，3H)，2· 19 (t, J = 7. 04Ηζ, 2Η)，2. 07 (s，6Η)，1. 77-1. 69 (m, 2Η)。实例1. 148 1-(3-氯-苯基)_3_ [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)_3_ (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物134)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯胺(47. 4mg， 0. 173mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氯苯基异氰酸酯(0. 24yL,0. 197mmol)并搅 拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物 134 (31. Omg，42%)。LCMS m/z(% ) = 428 (M+H35C1，100)，430 (M+H37C1，39)，1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :8.64(bs，lH)，8.59(bs，lH)，7.47-7.41(m，3H)，7.45(d，J = 1·79Ηζ，1Η)，
7.37 (d, J = 2. 71Hz, 1Η)，7. 30-7. 23 (m, 2Η)，7. 09 (d, J = 8. 97Hz, 1Η)，6. 98-6. 92 (m, 1Η)，
6.24 (d, J=L 85Hz, 1H)，3. 97 (t, J = 6. 36Ηζ，2Η)，3· 66(s，3H)，2· 19 (t, J = 7. 04Ηζ，2Η)，
2.07(s，6H)，1. 77-1. 69 (m, 2H)。实例1. 149 1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯基]_3_ (4_甲氧 基-苯基)-脲(化合物131)的制备。向4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯胺(38. 3mg，0. 140mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-甲氧基苯基异氰 酸酯(0.21yL，0. 162mmol)并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药 筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的 馏份以获得无色固体状的化合物 131(53. lmg，90% )。LCMS m/z(% ) = 424(MH+) (IOO)j1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ :8· 49 (bs，1Η)，8· 43 (bs，1Η)，7· 44 (d，J = 1. 86Hz, 1H), 7. 42 (dd, J = 8. 92，2. 73Hz, 1H)，7. 36 (d, J = 2. 71Hz, 1H)，7. 33 (d, J = 9. 09Hz,2H)，7. 07 (d, J =
8.96Hz, 1H)，6. 85 (d, J = 9. 09Hz，2H)，6. 23 (d, J=L 82Hz, 1H)，3. 96 (t, J = 6. 35Hz，2H)，
3.71 (s，3H)，3. 65 (s, 3H) ,2. 18 (t, J = 7. 05Hz,2H)，2. 07 (s,6H)，1. 77-1. 69 (m, 2H)。实例1. 150 :l-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-3-对-甲苯基-脲(化合物130)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯胺(45. 9mg， 0. 167mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-甲基苯基异氰酸酯(0. 24yL，0. 191mmol) 并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再 用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的 化合物 130(61. 8mg,91 % )。LCMS m/z ( % ) = 408 (MH+) (100) ,1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 8. 53 (bs, 1H), 8. 52 (bs, 1H), 7. 44 (d, J = 1. 77Hz，1Η)，7. 43 (dd，J = 8. 91，2. 73Hz，1Η)，
7.36 (d, J = 2. 70Hz, 1Η)，7. 31 (d, J = 8. 43Ηζ,2Η)，7. 08 (d, J = 8. 92Hz, 1Η)，7. 06 (d, J =
8.32Ηζ，2Η)，6· 23 (d, J=L 82Hz, 1Η)，3· 96 (t, J = 6. 36Ηζ，2Η)，3· 65(s，3H)，2· 23(s，3H)， 2. 19 (t, J = 7. 05Ηζ，2Η)，2. 07(s，6H)，1. 77-1. 69 (m, 2Η)。实例1. 151 :1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4_(3-二甲 氨基-丙氧基)-3_(2-甲 基-2Η-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物135)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2Η_吡唑-3-基)-苯胺(57. 3mg， 0. 209mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(0. 30yL,0. 241mmol) 并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用 2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物 135(66. 2mg，71%)。LCMS m/z(% ) = 446 (M+H35C1，100)，448 (M+H37C1，35)，1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ 8. 87 (bs, 1Η)，8. 69 (bs, 1Η)，7. 81-7. 77 (m, 1Η)，7. 47-7. 42 (m, 2H)，7. 37 (d, J =
2.71Hz, 1H)，7. 35-7. 26 (m，2H)，7. 09(d, J = 8. 98Hz, 1H)，6. 24(d, J = 1. 83Hz, 1H)，3. 98 (t, J = 6. 36Hz，2H)，3. 65(s，3H)，2. 19 (t, J = 7. 04Hz，2H)，2. 07(s，6H)，1. 77-1. 69 (m, 2H)。实例1. 152:l-(3，4-二氟-苯基)-3-[4_(3-二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物136)的制备。向4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡唑_3_基)-苯胺(61. Img, 0. 223mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3，4-二氟苯基异氰酸酯(0. 30 μ L，0. 256mmol) 并搅拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用 2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物 136(53. 3mg,56% ) LCMS m/z(% ) = 430 (M+H，100)，1HNMR(400MHz，DMS0_d6) δ 8. 93 (bs, 1H) ,8. 72 (bs，1H) ,7. 71-7. 61 (m, 1H) ,7. 49-7. 42 (m，2H)，7· 37 (d, J = 2. 68Hz, 1Η)，
7.35-7. 28 (m, 1Η)，7. 14-7. 06 (m, 1Η)，7. 09 (d, J = 8. 96Hz, 1H)，6. 23 (d, J=L 82Hz, 1 H)，
3.97(t, J = 6. 37Hz，2H)，3. 65(s，3H)，2. 19(t, J = 7. 05Hz，2H)，2. 07(s，6H)，1. 77-1. 68 (m, 2H)。实例1. 153 :l-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-3-苯基-脲(化合物145)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯胺(45. 6mg， 0. 166mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苯基异氰酸酯(0. 20yL,0. 184mmol)并搅拌2小 时。将所得物质以固相萃取法纯化(scx，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2M NH3的甲醇 溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物145(45. 3mg, 69 % )0 LCMS m/z( % ) = 394(M+H, 100) ,1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ :8· 64(bs，1H)，
8.59 (bs, 1H)，7. 48-7. 41 (m, 4H)，7. 37 (d, J = 2. 71Hz, 1H)，7. 29-7. 23 (m, 2H)，7. 09 (d, J = 8. 97Hz, 1H)，6. 98-6. 92 (m, 1H)，6. 24(d, J = 1. 85Hz, 1H)，3. 97(t, J = 6. 36Hz，2H)，3. 66 (s, 3H)，2. 19 (t, J = 7. 04Hz，2H)，2. 07(s，6H)，1. 77-1. 68 (m, 2H)。实例1. 154 :l-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3_(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲(化合物125)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯胺(24. 6mg， 0. 090mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-氟苯基异氰酸酯(0. 12yL,0. 107mmol)并搅 拌2小时。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2M NH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得无色固体状的化合物 125(27. Omg, 73%) οLCMS m/z(%) =412 (M+H, 100) ,1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 8. 67 (bs, 1H)，8. 58 (bs, 1H)，7. 48-7. 41 (m, 4H)，7. 36 (d, J = 2. 70Hz, 1H)，7. 14-7. 06 (m, 3H)，6. 23 (d, J=L 82Hz, 1H)，3. 97 (t, J = 6. 34Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，2. 18 (t, J = 7. 05Hz,2H)，2. 07 (s, 6H)，1. 77-1. 68 (m, 2H)。实例1. 155 1- (4-氯-苄基)_3_ [4_ (3_ 二甲氨基_丙氧基)_3_ (2_甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-脲(化合物126)的制备。向4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基_2H_吡唑-3-基)-苯胺(20. 5mg， 0. 075mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(0. 17 μ L，0. 128mmol)并 搅拌过夜。将所得物质以固相萃取法纯化(SCX，1克药筒)，用甲醇(30mL)洗提，再用2MNH3的甲醇溶液(30mL)洗提。在真空下干燥含有NH3的馏份以获得淡黄色油状的化合物 126 (29. 8mg，90%)。LCMS m/z(% ) = 442 (M+H35C1，100)，444 (M+H37C1，40)，1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 8. 53 (bs, 1Η)，7· 43 (d, J=L 81Hz, 1Η)，7· 41-7. 36(m，4H)，7· 34-7. 28 (m, 3Η)， 7. 03 (d, J = 8. 94Hz, 1Η)，6. 63 (d, J = 6. OOHz, 1Η)，6. 20 (d, J=L 83Hz, 1Η)，4. 26 (d, J = 5. 96Ηζ，2Η)，3. 94 (t, J = 6. 36Ηζ，2Η)，3. 63(s，3H)，2. 18 (t, J = 7. 05Ηζ，2Η)，2. 06(s，6H)，
1.77-1. 69 (m, 2Η)。实例1. 156 :1-(2，2-二氟-苯并[1,3] 二氧戊环 _5_ 基)-3_[4_ (3_ 二甲氨基-丙 氧基)-3- (2-甲基-2Η-吡唑-3-基)-苯基]-脲(化合物129)的制备。向4-硝基苯基氯甲酸酯(55. Img, 0. 273mmol)的1，2_ 二氯乙烷(7mL)与口比 啶(22yL，0.272mmol)的溶液中加入5-氨基-2，2-二氟-1，3-苯并二噁茂(28 μ L， 0. 241mmol)，并搅拌1小时。加入StratoSphere P1-DETA树脂球且另外搅拌1小时。将所 得混合物过滤(以3mL的1，3- 二氯乙烷洗涤)到含有4- (3- 二甲氨基-丙氧基)~3~ (2~甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(49. 7mg,0. 181mmol)的烧瓶中，并持续搅拌过夜。通过HPLC纯 化所得物质。在真空下干燥产物以获得白色固体状的化合物129 (29. Omg，34%)。LCMS m/ z(% ) = 474 (M+H, 100) ,1H 匪 R(400MHz，DMS0_d6) δ :8· 91 (bs，1H)，8· 61 (bs，1H)，7· 65 (d， J = 2. 09Hz, 1Η) ,7. 44 (d, J = 1. 86Hz，1Η)，7. 44 (dd，J = 8. 88，2. 82Hz，1Η)，7. 37 (d，J =2. 71Hz, 1H)，7. 29 (d, J = 8. 75Hz, 1H)，7. 09 (d, J = 8. 95Hz, 1H)，7. 07 (dd, J = 8. 78，
2.18Hz, 1H)。6. 23 (d, J = 1. 81Hz, 1H)，3. 97 (t, J = 6. 35Hz，2H)，3. 65(s，3H)，2. 19 (t，J =
7.03Hz，2H)，2. 07(s，6H)，1. 77-1. 67 (m, 2H)。实例1. 157 二甲基-{3-[2-(2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_硝基-苯氧基]-丙 基}_胺的制备。以与实例1. 139所描述的方式相似的方式，从2-(2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_硝 基-苯酚(4. 064g)合成二甲基-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-硝基-苯氧基]-丙 基}-胺。黄色油状物(3. 147g，56% )。LCMS m/z(% ) = 305 (M+H, 100), 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 8. 35(dd, J = 9. 19，2. 90Hz, 1Η)，8. 10(d, J = 2. 88Hz, 1Η)，7. 50(d, J= 1. 86Hz, 1Η)，7· 39 (d, J = 9. 26Hz, 1Η)，6· 37 (d, J=L 86Hz, 1Η)，4· 21 (t, J = 6. 40Ηζ，2Η)，3· 67 (s, 3Η)，2. 21 (t，J = 6. 98Ηζ,2Η)，2. 08 (s,6H)，1. 85-1. 76 (m, 2Η)。实例1. 158力-[4-羟基-3-(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-苯基]-乙酰胺的制备。向N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑_3_基)-苯基]-乙酰胺(2. 57g， 10. 48mmol)的1，2-二氯乙烷(75mL)悬浮液中加入BBr3 (10mL，106mmol)并搅拌3小时。将 此不均勻的悬浮液加热至回流历经15分钟，且然后冷却至室温。缓慢加入甲醇来使反应中 止。通过HPLC纯化所得物质。在真空下干燥产物以获得白色固体状N-[4-羟基-3-(2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(508mg，21% )。LCMS m/z (% ) = 232 (M+H, 100), 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ :9· 77 (s，1Η)，9· 66 (bs，1Η)，7· 44—7. 40 (m，3Η)，6· 89 (d，J = 8.85Hz, 1Η)，6. 37 (d, J=L 81Hz, 1Η)，3. 66(s，3H)，1. 99(s，3H)。实例1. 159 :N-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基_2H_吡唑_3_基)-苯 基]-乙酰胺的制备。以与实例1. 139所描述的方式相似的方式，从N-[4_羟基-3-(2_甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(489mg)合成N- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)_3_ (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-乙酰胺。无色油状物(375. lmg，56% )。LCMS m/z(% ) = 317 (M+H, 100) ,1H WR(400MHz，DMS0-d6) δ :9. 89 (bs，1H)，7. 58 (dd，J = 8. 92，2. 66Hz，1H)，7. 48 (d， J = 2. 65Hz, 1H)，7. 44 (d, J=L 84Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 98Hz, 1H)，6. 21 (d, J=L 85Hz, 1H), 3. 97 (t, J = 6. 37Hz，2H)，3. 63(s，3H)，2. 19 (t, J = 7. 03Hz，2H)，2. 07(s，6H)，2. 01 (s, 3H)，1. 77-1. 68 (m, 2H)。实例1. 160 :4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基_2H_吡唑_3_基)-苯胺的制
备。 方法1 在Iatm的氢气下，将二甲基-{3-[2-(2_甲基_2H_吡唑_3_基)_4_硝 基-苯氧基]-丙基}-胺(1.4047g，4. 62mmol)与 5% Pd/C(114mg)在甲醇(50mL)搅拌 75 分钟。将所述反应悬浮液通过硅藻土过滤，并在真空下干燥以获得橙色油状的4-(3_ 二甲 氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(1.27g，100% )。方法2 将4-(3_二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡唑-3-基)-苯胺(375mg， 1. 18mmol)与50%的NaOH水溶液(2. 5mL)在甲醇中(20mL)回流搅拌过夜。通过HPLC纯 化所得物质，获得橙色油状物(230. 2mg,71% )。LCMS m/z(%) = 275 (M+H, 100), 1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ :7. 40(d, J= 1. 81Hz, 1H)，6· 85 (d, J = 8. 73Hz, 1H)，6· 62 (dd, J = 8. 68，2. 82Hz, 1H)，6· 47 (d, J = 2. 80Hz, 1H)，
6.15(d, J = 1. 83Hz，1H)，4. 80 (bs，2H)，3. 81 (t，J = 6. 35Hz，2H)，3. 62(s，3H)，2. 13(t, J =
7.04Hz，2H)，2. 05(s，6H)，1. 69-1. 59 (m, 2H)。实例1. 161 :l-[3-(4-溴-2-甲基 _2H_ 吡唑 _3_基)_4_ 甲氧基-苯基]-3-(4-二 甲氨基-苯基)-脲(化合物116)的制备。向 3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_ 甲氧基-苯胺(34. 9mg，0. 124mmol) 的CH2Cl2 (3mL)溶液中加入4-( 二甲氨基)苯基异氰酸酯(21mg，0. 129mmol)并搅拌2天。 通过HPLC纯化所得物质。在真空下干燥产物以获得蜡状固体化合物116(13.5mg，25% )。 LCMS m/z(% ) = 444 (M+H79Br，100)，446 (M+H81Br，95)，HNMR(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 51 (bs, 1H)，8. 26 (bs, 1H)，7. 61 (s, 1H)，7. 53 (dd, J = 8. 97，2. 71Hz, 1H)，7. 34 (d, J = 2. 70Hz, 1H)， 7. 24 (d, J = 9. 03Hz，2H)，7· 12 (d, J = 9. 05Hz, 1H)，6· 68 (d, J = 9. 07Hz，2H)，3· 75(s，3H)， 3. 63(s，3H)，2· 82(s，6H)。实例1. 162 1-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基_2H_吡 唑-3-基)-苯基]-脲(化合物122)的制备。以与实例1. 139所描述的方式相似的方式，从化合物119(79. 2mg，0.231mmol) 合成化合物 122。白色固体(19. 6mg, 20 % )。LCMS m/z ( % ) = 428 (M+H35C1,100)， 430 (M+H37C1，39)，1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ :8. 80 (bs，1Η)，8. 63 (bs，1Η)，7. 50-7. 42 (m， 4H)，7· 36 (d, J = 2. 71Hz, 1H)，7. 31 (d, J = 8. 90Hz，2H)，7· 09 (d, J = 8. 96Hz, 1H)，6· 23 (d, J=L 81Hz, 1H)，3. 97 (t, J = 6. 35Hz,2H)，3. 65 (s, 3H)，2. 19 (t, J = 7. 05Hz,2H)，2. 07 (s, 6H)，1. 77-1. 68 (m, 2H)。实例1. 163 :1-[3-(4_溴-2-甲基_2H_吡唑_3_基)_4_(3_ 二甲氨基-丙氧 基)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲(化合物117)的制备。以与实例1. 139所描述的方式相似的方式，从化合物58 (65. Img, 0. 154mmol)合成 化合物 117。白色固体(41. 8mg,53% )。LCMS m/z(% ) = 506 (M+H79Br, 100)，508 (M+H81Br，81) ,1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ :8. 81 (bs，1H)，8. 71 (bs，1H)，7. 62 (s，1H)，7. 53 (dd，J = 8. 96，2. 71Hz, 1H)，7. 47(d, J = 8. 92Hz，2H)，7. 35(d, J = 2. 70Hz, 1H)，7. 31(d，J = 8. 88Hz, 2H)，7. 14 (d, J = 9. 03Hz, 1H)，4. 07-3. 99 (m, 1H)，3. 98-3. 89 (m, 1H)，3. 64 (s, 3H) ,2. 18 (t, J =6. 58Hz，2H)，2. 07(s,6H)，1. 77-1. 66 (m, 2H)。实例1. 164 {2- (4-溴 _2_ 甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_4_ [3_ (4_ 氯-苯基-脲基]-苯 氧基}-乙酸(化合物118)的制备。以与实例1. 139所描述的方式相似的方式，从化合物58(125. 5mg,0. 298mmol)合 成{2- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- [3- (4-氯-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙酸乙 酯。通过HPLC纯化所得物质。在真空下干燥产物以获得不纯的褐色固体状乙酯(99. 9mg)。向乙酯的甲醇(ImL)和THF(5mL)溶液中加入IM LiOH的水溶液(ImL)。30分钟 后，通过HPLC纯化所得物质。在真空下干燥产物以获得白色固体状的化合物118(通过两个 步骤，54. Omg, 38% ) LCMS m/z(% ) = 479 _79Br，71)，481 _81Br，100)，1HNMR(400MHz, DMS0-d6) δ :13.06(bs，lH)，8.80(bs，lH)，8.73(bs，lH)，7.61(s，lH)，7.51(dd，J = 9. 02, 2. 61Hz, 1Η)，7. 47 (d, J = 8. 87Ηζ,2Η)，7. 38 (d, J = 2. 67Hz, 1Η)，7. 31 (d, J = 8. 85Ηζ,2Η)，
7.00 (d, J = 9. 08Hz, 1Η)，4· 75 (d, J = 16. 65Hz, 1Η)，4· 68 (d, J = 16. 61Hz, 1Η)，3· 72 (s, 3Η)。实例1. 165 :1-[3-(4-溴-2!1-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]_3_ (2，4_ 二氟-苯 基)_脲(化合物152)的制备。步骤1 3-二乙氨基-1-(2-羟基-5-硝基-苯基)_丙烯酮的制备。通过在55°C加温将6-硝基色酮(6. 64g，34. 78mmol)溶解在吡啶(55mL)中。在 55°C氮气下，逐滴加入二乙胺(3. 05g，41. 73mmol)，同时搅拌，并且将所述混合物搅拌40 分钟[LCMS显示完全转化成产物，峰值在265(M+H)]。将所得混合物冷却至室温并且在 真空下去除溶剂以获得黄色油状产物(8.94g，97% )。LCMS m/z(% ) = 265(M+H, 100), 1H 匪R(Bruker，400MHz，CDCl3) δ :15. 3(s, 1H) ,8. 61 (s, 1H) ,8. 22(dd, J = 12，4Ηζ，1Η)，
8.01 (d，J = 12Hz，1H)，6. 98 (d，J = 8Hz，1H)，5. 85 (d，J = 16Hz，1H)，3. 45 (q，J = 8Hz，4H)， 1. 31 (t, J = 8Hz，6H)。步骤2 :3_ 二乙氨基-1_(2-甲氧基-5-硝基-苯基)_丙烯酮的制备。向经搅拌的3-二乙氨基-1-(2-羟基-5-硝基-苯基)_丙烯酮(6. 5g，24.6毫 摩尔)的丙酮(200mL)溶液中加入碳酸钾(6. Sg,49. 2毫摩尔)。待30分钟后将硫酸二 甲酯(3. 73g，29. 5毫摩尔)加入反应混合物中并在周围温度下搅拌20小时。将浆液滤出 并将滤液蒸发以获得黄色固体。使用己烷至30%乙酸乙酯的己烷溶液作洗提液，通过硅胶 (Biotage)纯化粗产物。在真空下蒸发含有产物的馏份获得淡黄色固体(5. 2g,76% )。LCMS m/z(% ) = 279 (M+H, 100), 1H 匪R(Bruker，400MHz，CDCl3) δ :8· 5 (bs，1Η)，8· 23—8. 26 (dd，J =9. 1,2. 1Hz，1Η)，7. 6(bs，1Η)，6. 98-7. 01 (d，J = 9. 0Hz，1H)，5. 51-5. 54 (d, J = 12. 84Hz, 1H)，3· 98(s，3H)，3· 28-3. 31 (q, J = 6. 95Hz，4H)，1. 31 (t, J = 6. 68Hz，6H)。步骤3 :1-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-二乙氨基-丙酮的制备。在3-二乙氨基-1-(2甲氧基-5-硝基-苯基)_丙酮(0.6g，2. 16毫摩尔)的 用氩气净化的甲醇溶液(30mL)中加入5%的Pd-C(DeguSSa，0. 25g)。然后使氢气在混合 物中鼓泡(30分钟)，直到LCMS与TLC显示完全转化成产物。通过硅藻土过滤浆液，并且在真空下蒸发滤液以获得黄色固体(0.45g，84% )。LCMS m/z(% ) = 249 (M+H, 100), 1H NMR (Bruker，400MHz，CDCl3) δ :6. 9 (bs，1H)，6. 76—6. 78 (d，J = 8. 6Hz，1H)，6. 67—6. 71 (dd， J = 8. 58，2. 61Hz，2H)，5. 64 (bs, 1H)，3. 78 (s，3H)，3. 5 (bs，1H)，3. 28-3. 31 (q, J = 6. 95Hz, 4H)，1. 22-1. 24 (t, J = 6. 68Hz，6H)。步骤4 :l-[3-(3-二乙氨基-丙烯酰基)-4_甲氧基-苯基]_3_(2，4_ 二氟-苯 基)_脲的制备。经10分钟时期，向1-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-二乙氨基-丙烯酮(1. 78g， 7. 18毫摩尔)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入2，4-二氟苯基异氰酸酯(1.34g，8.62毫摩 尔)的二氯甲烷(IOmL)溶液。将反应混合物在周围温度下搅拌18小时。蒸发溶剂，并且 使用DCM至30%乙酸乙酯的DCM溶液作洗提液，通过硅胶(Biotage)纯化所得固体。在真 空下蒸发含有产物的馏份以获得淡黄色固体(2.7g，96% )。LCMS m/z(% ) = 404(M+H, 100) ,1H NMR (Bruker, 400MHz, DMSO-D6) δ 8. 91 (bs, 1H) ,8. 41 (bs, 1H) ,8. 06-8. 12 (m, 1H)，7. 46-7. 48 (d, J = 8. 68Hz 1H)，7. 42 (bs, 1H)，7. 29-7. 35 (m, 1H)，7. 01-7. 08 (m, 2H)， 5. 5(bs, 1H)，3· 78(s，3H)，3· 27(bs，4H)，1. 13-1. 2 (t，J = 7. 01Hz，6H)。 [1028]步骤5 :1-(2，4-二氟-苯基)-3-[4-甲氧基_3_ (2H_吡唑_3_基)-苯基]-脲的 制备。向1- [3- (3- 二乙氨基-丙烯酰基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4_ 二氟-苯基)-脲 (1. 5g，3. 72毫摩尔)在甲醇/乙酸(50mL/2. OmL)混合物中的溶液中加入胼(0. 82g，37. 22 毫摩尔)。将反应混合物在55°C回流20小时。蒸发反应混合物中的甲醇/乙酸，并且用 乙醚/甲醇将固体磨成粉。滤出固体并用乙醚洗涤。然后在真空下干燥固体以获得无色 固体(1. Og, 76% )。LCMS m/z(% ) = 345 (M+H, 100), 1H NMR(Bruker, 400MHz,DMS0-d6) δ 13. 0(bs, 1H) ,8. 89 (bs, 1H) ,8. 37 (bs, 1H) ,8. 09-810 (d, J = 6. 05Hz，1H)，7. 74-7. 97 (bs， 1H)，7. 52-7. 64 (bs, 1H)，7. 39-7. 40 (d, J = 5. 94Hz, 1H)，7. 27-7. 32 (m, 2H)，7. 01-7. 09 (m, 2H)，6. 73 (s，1H)，3. 82 (s，3H)(主要互变异构体)。步骤6 :1-[3-(4_溴-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-3_(2，4_ 二氟-苯 基)_脲的制备。经15分钟时期，向经冷却并搅拌的1-(2，4- 二氟-苯基)-3-[4_甲氧 基-3- (2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲(0. 6g，1. 74毫摩尔)的DMF (15mL)溶液中加入N-溴 代丁二酰亚胺(0. 37g，2. 09毫摩尔)。缓慢将反应混合物加温至周围温度，并另外搅拌2 小时。将反应混合物倾倒至含有NaHC03/Na2S203的良好搅拌冰水中。过滤所得固体并用 冰水(50mL)洗涤。在真空下干燥固体以获得灰白色固体(0.68g，92%)。LCMS m/z(% ) =425 (M+H，79Br, 100)，427 (M+H，81Br, 99)。1H NMR(Bruker, 400MHz, DMS0-d6) δ :8. 96 (bs, 1H)，8. 44 (bs, 1H)，8. 02-8. 08 (m, 1H)，7. 48 (bs,2H)，7. 27-7. 32 (m, lh)，6. 99-7. 08 (m, 2H)， 3. 73(s，3H)(主要互变异构体)。实例2 A.组成性活性5_HT2C受体cDNA的构建1.内源性人类5_HT2c通过RT-PCR从人脑poly-A+RNA获得编码内源性人类5_HT2C受体的cDNA。5，和 3’引物衍生自5’和3’非翻译区且含有以下序列5' -GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGCA-3'(SEQ. ID. NO. 1)5' -ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEQ. ID. NO. :2)。使用TaqPlus 保真聚合酶(Stratagene)或者 rTth 聚合酶(Perkin Elmer)以及厂商提供的缓冲液系统、0.25 μ M的每一种引物与0.2mM的四(4)种核苷酸中的每一种， 执行PCR。循环条件为94°C历经1分钟、57°C历经1分钟及72°C历经2分钟的30个循环。 用Xho I和Xba I消化1. 5kb PCR片段并将其亚克隆到pBluescript的Sal I-Xba I位点 中。所衍生的cDNA克隆经完全测序并发现与所公开的序列相符。2. AP-I cDNA将含有氨基酸310的Sty I限制性片段替换成编码所需突变的合成双链寡核苷 酸，从而构建含有在人类5-!11^受体的第三胞内环中的S31 OK突变(AP-1 cDNA)的cDNA。 所利用的正义链序列具有以下序列5 ‘ -CTAGGGGCACCATGCAGGCTATCAACAATGAAAGAAAAGCTAAGAAAGTC-3 ‘ (SEQ. ID. NO 3),且所利用的反义链序列具有以下序列5 ‘ -CAAGGACTTTCTTAGCTTTTCTTTCATTGTTGATAGCCTGCATGGTGCCC-3 ‘ (SEQ. ID. NO 4)。B.组成性活性5-HT2A受体cDNA的构建1.人类 5_HT2A(C322K ;AP_2)通过利用包含氨基酸322的Sph I限制性酶位点来构建含有在第三胞内环中的点 突变C322K的cDNA。对于PCR程序来说，使用含有C322K突变的引物5' -CAAAGAAAGTACTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEQ. ID. NO :5)，连同 3‘非翻译区 的引物SEQ. ID. NO 6. 5' -TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAA CTTG-3‘ (SEQ. ID. NO 6) 一起使用。然后，通过T4聚合酶钝化的Sph I位点，使用所得PCR片段来替换野生型 5-HT2AcDNA的3'末端。使用pfu聚合酶(Stratagene)以及厂商所提供的缓冲液系统与 10% DMS0、0. 25mM的每一种引物、0. 5mM的4种核苷酸中的每一种，执行PCR。循环条件为 94°C历经1分钟、60°C历经1分钟及72°C历经2分钟的25个循环。2. AP-3 cDNA使用基于PCR的突变发生，构建了具有胞内环3(IC3)或IC3和胞质尾的人类 5-HT2A cDNA，其由对应的人类5-HT2C cDNA替换。(a)IC3环的替换人类5-HT2A cDNA的IC3环首先由对应的人类5_HT2C cDNA替换。执行两个单独的 PCR程序以产生两个片段，片段A和片段B，其将5-HT2。IC3环融合至5_HT2A的跨膜6 (TM6)。 使用以下引物来扩增含有5-HT2e IC3和起始13bp的5-HT2A TM6的237bp PCR片段(片段 A)5' -CCGCTCGAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGAT-3' (SEQ. ID. NO 7)；5' -CGATGCCCAGCACTTTCGAAGCTTTTCTTTCATTGTTG-3' (SEQ. ID. NO :8)。所用的模板是人类5_HT2C cDNA。[1056]使用以下引物来扩增含有5-HT2e的C-末端13bp IC3和在TM6开始端起始的5_HT2A C-末端的529bp PCR片段(片段B):5' -AAAAGCTTCGAAAGTGCTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (SEQ. ID. NO 9)；5' -TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3' (SEQ. ID. NO :10)10)。 所用的模板是人类5-HT2A cDNA。使用SEQ. ID. NO 7 和 SEQ. ID. NO 10(应注意序列 SEQ. ID. NOS. 6 和 10 相同)作 为引物，使用片段A和片段B作为共模板进行第二轮PCR。所得740bp PCR片段(片段C) 含有通过人类5-HT2A胞质尾的末端融合至TM6的人类5-HT2。的IC3环。使用pfu 聚合酶 (Stratagene)以及厂商所提供的缓冲液系统和10% DMS0、0. 25mM的每一种引物、0. 5mM的 四(4)种核苷酸中的每一种，执行PCR。循环条件为94°C历经1分钟(第一轮PCR)或60°C 历经1分钟(第二轮PCR)以及72°C历经1分钟(第一轮PCR)或90秒钟(第二轮PCR)的 25个循环。使用四(4)个引物来产生含有人类5-HT2A TM5和5_HT2C IC3环之间 的融合连接的PCR片段。从人类5-HT2A获得的两个外部引物具有以下序列 5' -CGTGTCTCTCCTTACTTCA-3‘ (SEQ. ID. NO. :11)。另外使用的引物是SEQ. ID. NO. :6 (参看关于SEQ. ID. NOS. 6和11的以上注意)。 所利用的第一内部引物是含有5-HT2C IC3起始13bp、其次含有源自5-HT2A TM5的终止23bp 的反义链5' -TCGGCGCAGTACTTTGATAGTTAGAAAGTAGGTGAT-3' (SEQ. ID. N0. :12)。第二内部引物是含有源自5-HT2A TM5的终止14bp、接着含有源自5_HT2C IC3的 起始 24bp 的正义链5' -TTCTAACTATCAAAGTACTGCGCCGACAAGCTTTGATG-3' (SEQ. ID. NO. 13)。使用内源性人类5-HT2A和共模板(片段C)，在含有IXpfu缓冲液、10% DMS0、 0. 5mM的四(4)种核苷酸的每一种、0. 25mM的每种外部引物(SEQ. ID. N0S. 10禾口 11)、0. 06mM 的每种内部引物(SEQ. ID. N0S. 12和13)以及1. 9单位的pfu聚合酶(Stratagene)的5OmL 反应体积内进行PCR。循环条件为94°C历经1分钟、52C历经1分钟及72°C历经2分钟10 秒的25个循环。然后，将1.3kb PCR产物进行凝胶纯化并用Pst I和EcoR I消化。使用 所获得的Ikb Pst I-EcoR I片段替换内源性人类5-HT2A序列内相应的片段，以产生编码 5-HT2C IC3环的突变5-HT2A序列。(b)胞质尾的替换为了用5_HT2C替换5-HT2A胞质尾，使用含有内源性人类5_HT2A TM7的C-末端 22bp、接着使用内源性人类5-HT2。的胞质尾的起始21bp的正义引物进行PCR 5' -TTCAGCAGTCAACCCACTAGTCTATACTCTGTTCAACAAAATT-3' (SEQ. ID. NO :14)。所述反义引物衍生自内源性人类54、的3'非翻译区5' -ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCGT-3' (SEQ. ID. NO :15)。所得PCR片段(片段D)含有融合至内源性人类5-HT2C胞质尾的最后22bp的内源 性人类5-HT2A TM7。使用片段D进行第二轮PCR，并且共模板是先前经AccI消化以避免非 所需扩增的内源性人类5-HT2A。所用的反义引物是SEQ. ID. NO 15 (SEQ. ID. NO :15和2的序 列相同)，且所用的正义引物源自内源性人类5-HT2A [1072]5' -ATCACCTACTTTCTAACTA-3' (SEQ. ID. NO :16)。除了退火温度是48°C且延伸时间是90秒之外，根据实例2的部分B2 (a)所述将 其它PCR条件用于第一轮PCR。所得710bp PCR产物经Apa I和Xba I消化，并用于将(a) 内源性人类5-HT2A或者(b)5-HT2A的相应Apa I-Xba I片段替换成2C IC3以产生分别(a) 含有内源性人类5-HT2e胞质尾的内源性人类5-HT2A和(b)AP-3。 [1074]4. AP-4cDNA此突变体是通过将氨基酸247 (刚好在Pro246之后的TM5中间)到氨基酸337 (刚 好在Pro338之前的TM6中间)的内源性人类5-HT2A区替换成AP-IcDNA的相应区而产生。为 了方便起见，TM5内的连接被称为“2A-2C连接”，且TM6内的连接被称为“2C-2A连接”。产生了含有所需杂交连接的三个PCR片段。使用内源性人类5-HT2A作为模板，使 用SEQ. ID. NO. :11作为正义引物，且反义引物衍生自5-HT2C 13bp、接着5_HT2A序列的20bp， 通过PCR产生了含有在TM5内的2A-2C连接的561bp 5'片段，所述序列为5' -CCATAATCGTCAGGGGAATGAAAAATGACACAA-3' (SEQ. ID. NO :17)。323bp的中间片段含有内源性人类5_!11^序列，其衍生自TM5中间至TM6中间，侧 接从2A-2C连接至2C-2A连接的5_HT2A序列13bp。此中间片段是通过使用AP-IcDNA作为 模板、使用含有5-HT2A 13bp、接着含有5-HT2。序列的20bp并跨越2A-2C连接且具有以下序 列的正义引物5' -ATTTTTCATTCCCCTGACGATTATGGTGATTAC-3' (SEQ. ID. NO 18)；以及含有5-HT2A 13bp、接着含有5_HT2C序列20bp并跨越2C-2A连接且具有以下 序列的反义引物而产生 5 ‘ -TGATGAAGAAAGGGCACCACATGATCAGAAACA-3‘ (SEQ. ID. NO 19)。所述含有2C-2A连接的487bp 3'片段是通过使用内源性人类5_HT2A作为模板且 使用具有来自2C-2A连接的以下序列的正义引物5' -GATCATGTGGTGCCCTTTCTTCATCACAAACAT-3' (SEQ. ID. NO 20)以及反义引物SEQ. ID. NO. :6 (注意以上SEQ. ID. N0S. 6和10)而产生。分别进行两个第二轮PCR反应以连接5'与中间片段(5' M PCR)和中间与3' 片段(M3' PCR)。所用的5' M PCR共模板是如上所述的5'和中间PCR片段，正义引物是 SEQ. ID. NO: 11 且反义引物是 SEQ. ID. N0. :19。5' M PCR 程序产生 857bp PCR 片段。M3' PCR使用上述M3' PCR片段作为共模板、使用SEQ. ID. NO. :18作为正义引物 且使用SEQ. ID. NO. :6(注意以上SEQ. ID. N0S· 6和10)作为反义引物，并产生784bp的扩增 产物。使用来自第二轮PCR的857bp和784bp片段作为共模板，并且分别使用SEQ. ID. NO 11和SEQ. ID. NO :6(注意以上SEQ. ID. N0S. 6和10)作为正义和反义引物来进行最后一轮 PCR0最后一轮PCR的1. 32kb扩增产物经Pst I和EcoRI消化。然后，所得Ikb Pst I-Eco RI片段用于将产生突变体5-HT2A的内源性人类5-HT2A的相应片段替换成5-HT2。S310K/ IC3。使用AP3的Apa I-Xba片段将突变体5_HT2A内的相应片段替换成5_HT2e :S310K/IC3 以产生AP4。实例3受体表达A.pCMV[1090]虽然所属领域的技术人员可用多种表达载体，但为了利用本文所讨论的内源和 非内源性受体，最优选利用pCMV载体。此载体在1998年10月13日(10801University Blvd. ,Mannassas，VA 20110-2209USA)寄存在美国菌种保存中心(American Type Culture Collection, ATCC)，其基于布达佩斯协定关于微生物保存专利程序的国际认可。此DNA经 ATCC测试并认证可用。ATCC分配给pCMV下列寄存号ATCC #203351。参看图8。B.转染程序对于属类检验([35S]GTP Y S ；实例4)和拮抗剂结合检验( 美舒麦角 (mes μ Lergine)；实例15)，使用以下实验方案完成C0S-7或293T细胞的转染。第一天，在每个150mm板上涂5 X IO6个C0S-7细胞或IX IO7个293T细胞。第二 天，准备两个反应管(每试管以下比例是以每板为单位)管A的准备是将20ygDNA(例如， pCMV 载体；pCMV 载体 AP-lcDNA，等)混入 1. 2ml 不含血清的 DMEM 中(Irvine Scientific, Irvine, CA)；管B 的准备是将 120 μ 1 脂染胺(Iipofectamine) (Gibco BRL)混入 1. 2ml 不含 血清的DMEM中。然后将管A与B倒置混合(若干次)，接着在室温下培养30-45分钟。所 述混杂物被称为“转染混合物”。将所涂的C0S-7细胞用IX PBS洗涤，接着加入IOml不含血 清的DMEM。然后，向细胞中加入2. 4ml转染混合物，接着在37°C/5%C02下培养4小时。然 后，通过抽吸去除转染混合物，接着加入25ml DMEM/10%胎牛血清(Fetal BovineSerum)。 然后在37°C /5% CO2下培养细胞。72小时培养后，接着收集细胞并用于分析。实例 4GTP 膜结合亲近闪烁检测(Scintillation Proximity Assay)使用[35S]GTP γ S结合来测量组成性活性的优势在于(a) [35S]GTP γ S结合对于 所有的G蛋白偶联受体来说一般都是可用的；及(b) [35SJGTP y S结合最接近膜表面，因此 使其较不可能提取影响胞内串联(cascade)的分子。所述检测采用G蛋白偶联受体刺激 [35S]GTP γ S结合至表达相关受体的膜的能力。因此，本检测可以用于在所揭示的血清素受 体中直接筛选化合物。图9证明亲近闪烁检测用于监控[35S]GTPyS结合至表达(例如)在COS细胞 中表达的内源性人类5-HT2。受体的膜的效用。简要说来，检测的优选实验方案使得所述检 测在 20mM HEPES (pH 7. 4，含有 0. 3nM[35S]GTP γ S、12. 5 μ g 膜蛋白与 1 μ MGDP 的结合缓 冲液)中培养30分钟。然后加入麦芽凝集素小珠(Wheatgerm agglutininbead) (25 μ 1, Amersham)，并且在室温下将所述混合物另外培养30分钟。然后在室温下以1500xg将所述 管离心5分钟，然后在闪烁计数器中计数。如图9所示，作为内源配体激活5-HT2。受体的 血清素会刺激[35S]GTP YS以依赖浓度的方式结合至膜。经刺激的结合由30μΜ米安色林 (mianserin)完全抑制，米安色林被视为典型的5_HT2。拮抗剂，另外也称作5_HT2。反向激动 剂。虽然本检测会测量[35S]GTP γ S与膜的激动剂诱导的结合并通常可以用于测量 受体的组成性活性，但是麦芽凝集素小珠的现在成本却不允许。花费较少但同样可用的 替代物也适应大规模筛选的需要。可以使用快速板(Flash plates)和Wallac 闪烁条 (scintistrip)来形成高通量的[35S]GTP γ S结合检测。此项技术允许在经由[35S]GTPyS 结合监控功效的同时，监控氚标记配体结合至受体。这有可能是因为Wallac i3计数器可 以转换能量窗口以分析氚标记和35S-标记的探针。[1099]此项检测也可以用于探测引起受体激活的其它类型膜激活事件。举例来说，所 述检测可以用于监控多种受体(包括G蛋白耦链和酪氨酸激酶受体)的32P磷酸化。当 膜离心至孔底时，所结合的[35S]GTP γ S或32P磷酸化受体将激活包被在孔上的闪烁剂 (scimillant)。Scinti strips (Wallac )的使用证明此原理。此外，通过使用放射标记 配体，所述检测可以用于测量配体与受体的结合。以相似的方式，使放射标记结合配体离心 至孔底并激活闪烁剂。[35S]GTP y S检测的结果与受体的传统第二信使检测的结果平行。如图10所示，血清素会刺激[35S]GTPyS结合至内源性人类5-HT2C受体，尽管 米安色林抑制此反应，而米安色林通过抑制[35S]GTP y S基本组成性结合表达内源性人类 5-HT2C受体的膜而充当部分反向激动剂。如所预料的，不存在GDP时无激动剂反应，因为不 存在由⑶P交换[35S]GTP γ S。此检测系统不仅证明先天5HT2C受体的反应，而且也测量其 它受体的组成性激活。图IlA与图IlB证明观察到[35S]GTPyS与从293T细胞制备的膜的增强结合(数 据未显示)，所述293T细胞单独表达对照载体，即先天人类5-HT2。受体或AP-I受体。检测 中所使用的总蛋白浓度影响结合至每个受体的[35S]GTPyS的总量。如图11所示，所转染 的CMV和组成性活性突变受体间的c. p. m.差异从10 μ g/孔蛋白浓度的大约1000c. p. m增 加至75 μ g/孔蛋白浓度的大约6-8000c. p. m.。AP-I受体显示最高水平的组成性激活，接着是野生型受体，其也显示超过基线的 增强[35S]GTP y S结合。此与不存在5HT刺激(实例6)下内源性人类5_HT2C受体积累胞 内IP3的能力一致，也与所公开的主张内源性人类5-HT2C受体具有高度自然基本活性的数 据一致。因此，AP-I受体证明组成性活性可以通过最接近膜界面处的[35S]GTPyS结合事 件来测量。实例5血清素受体激动剂/拮抗剂精准性结合检测通过在20mM HEPES和IOmM EDTA (pH 7. 4)中同质化且以49，OOOxg离心15分钟， 从经转染的C0S-7细胞(参看实例3)制备膜。使离心小块再悬浮于20mMHEPES和IOmM EDTA(pH 7. 4)中，用 Polytron 勻质器(Brinkman)以 5000rpm 同质化 10 秒，并以 49，OOOxg 离心15分钟。使最终离心小块再悬浮于20mM HEPES和IOmM EDTA(pH 7.4)中，用Polytron 勻质器(Brinkman)以5000rpm同质化10秒。以96孔板中的一式三份200 μ 1体积进行检测。使用检测缓冲液(20mM HEPES 和IOmM EDTA，pH 7.4)来稀释膜、3H-LSD、3H-美舒麦角、血清素(用于界定非特异的LSD结 合)和米安色林(用于界定非特异性美舒麦角结合)。最终检测浓度由InM 3H-LSD或InM 3H-美舒麦角、50 μ g膜蛋白和100 μ m血清素或米安色林组成。LSD检测在37°C下培养1 小时，而美舒麦角检测在室温下培养1小时。用使用Skatron细胞收集器的冰冷结合缓冲 液，通过快速过滤至Wallac Filtermat B类型(Type B)上来终止检测。在Wallac 1205 BetaPlate计数器中确定放射性。实例6胞内IP3积累检测 [1109]对于IP3积累检测来说，采用与实例3所述的实验方案不同的转染实验方案。在 以下实例中，用于第1-3天的实验方案与图12与14以及图13与15的产生数据稍许不同；第4天的实验方案在所有情况下都相同。A. C0S-7 和 293 细胞第一天，将C0S-7细胞或293细胞涂在24孔板上，通常分别是1 X IO5个细胞/孔或2X IO5个细胞/孔。第二天，首先使细胞与50 μ 1无血清DMEM/孔中的0. 25 μ gDNA混 合，且然后使其与50 μ 1无血清DMEM/孔中的2 μ 1脂染胺混合，从而转染细胞。使所述溶 液(“转染培养基”)轻微混合并在室温下培养15-30分钟。以0.5mlPBS洗涤细胞，且然 后将无血清培养基与转染培养基混合并加入细胞中。然后，在37°C /5% CO2下将细胞培养 3-4小时。然后去除转染培养基并用Iml/孔的普通生长培养基替换。第三天，去除培养基 并且先以5ml PBS洗涤细胞，接着抽吸。然后，每个板加入2ml胰蛋白酶(0.05% )。20-30 秒之后，向板中加入温热的293培养基，使细胞轻微再悬浮并且对细胞计数。然后向无菌 poly-D-赖氨酸处理的96孔微滴定板中加入总计55，000个细胞，且允许细胞在培养箱内 附加6小时的培养。然后，抽吸培养基且向含有0.25 μ Ci的3H-肌醇/孔的每个孔内加入 0. ImL无肌醇/无血清的培养基(GIBCO BRL)，并且在37°C /5% CO2下将细胞培养16-18小 时。实验方案A。B. 293 细胞第一天，在每个150mm板上涂13 X IO6个293细胞。第二天，每个板中加入2ml血 清 OptimemI (Invitrogen Corporation)，接着加入 60 μ L 脂染胺和 16 μ g cDNA。应注意脂 染胺必须加入OptimemI中并在加入cDNA之前混勻。因为形成了脂染胺和cDNA间的复合 物，所有小心抽吸培养基并且以5ml OptimemI培养基轻微漂洗，接着小心抽吸。然后，每个 板中加入12ml OptimemI，并加入2ml转染溶液，接着在培养箱中在37°C /5% CO2下培养5 小时。然后小心抽吸板，并且向每个板中加入25mL完全培养基，然后培养细胞直至使用。第 三天，将细胞用2ml 0.05%胰蛋白酶化，接着加入IOmL预热培养基，轻微分散细胞，然后再 轻微加入13ml预热培养基。然后对细胞计数，并且向96孔无菌poly-D-酪氨酸处理板中 加入55，000个细胞。允许细胞附加在培养箱内在37°C /5% CO2下培养6小时。然后小心 抽吸培养基，并向每个孔中加入100 μ L预热的无肌醇培养基和0. 5 μ Ci3H-肌醇，在培养箱 内在37°C /5% CO2下将所述板培养18-20小时。第四天，小心抽吸培养基，然后加入含有无肌醇/无血清的培养基、10 μ M优降宁、 IOmM氯化锂和指定浓度测试化合物的0. Iml检测培养基。然后在37°C下将板培养3小时， 然后小心抽吸孔。然后向每个孔中加入200 μ L冰冷却的0. IM甲酸。接着，此时可以在-80°C 下将板冷冻直至进一步处理。然后在1小时内解冻冷冻板，且将孔中的内容物置于Multi Screen Filtration板内的400 μ L经洗涤离子交换树脂(AG 1-X8)中，然后培养10分钟， 接着在真空下过滤。用200 μ L水洗涤树脂9次，然后通过加入200 μ 1 IM甲酸铵将氚标记 的磷酸肌醇酯洗提至收集板内，并再培养10分钟。然后将洗提液转移至20ml闪烁瓶内，力口 入8mL SuperMix或Hi-Safe闪烁试剂，然后在Wallac 1414闪烁计数器内对小瓶计数历经 0. 5-1分钟。图12是人类5-HT2A受体的IP3产生的说明，所述受体是根据Casey使用相同的点 突变进行突变，此突变给予大鼠以受体组成性活性。图12中所示的结果支持如下推论当 将显示激活大鼠受体的点突变引入人类受体中时，仅获得极少的允许候选化合物的合适筛 选的受体活性，其反应仅略高于内源性人类5-HT2A受体。通常，优选高于内源反应至少2X的反应。 [1116]图13提供比较内源5-HT2A受体与AP4突变的IP3产生的说明。图13所说明的结 果支持以下推论当采用本文所揭示的新颖突变时，获得组成性IP3积累的强大反应(例如 超过内源性受体2X)。图14提供AP3的IP3产生的说明。图14所说明的结果支持以下推论当采用本 文所揭示的新颖突变时，获得组成性IP3积累的强大反应。图15提供内源性人类5_HT2C受体与AP-I之间的IP3积累的柱状图比较。应注意 相对于对照CMV转染细胞(意即内源性受体显示组成性激活)来说，内源性受体具有高度 自然组成性活性。实例7 :5HT2A受体的体外结合。动物牺牲动物(Sprague-Dawley大鼠)，并快速分割脑部，然后将其冷冻在保持_42°C 的异戊烷中。在低温保持器中制备水平切片并将其保持在-20°C。LCD置换实验方案麦角酸酰二乙胺(LSD)是有效的5HT2A受体和多巴胺D2受体配体。这些受体之一 或两者的化合物选择性的指示包含从预处理脑部切片中置换放射标记结合的LSD。在这些 研究中，采用 了放射标记的 125I-LSD (NEN Life Sciences, Boston,Mass.，目录号 NEX-199)， 也采用了 5HT2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂螺哌隆(spiperone) (RBI，Natick，Mass.目录 号s-128)。缓冲液由50毫微摩尔的TRIS-HCl (pH 7. 4)组成。将脑部切片培育在下列溶液中(a)缓冲液加上1毫微摩尔125I-LSD ； (b)缓冲液 加上1毫微摩尔125I-LSD和1微摩尔螺哌隆；或者缓冲液加上1毫微摩尔125I-LSD和1微 摩尔化合物1中，在室温下培养30分钟。然后，在4°C下在缓冲液中洗涤切片2X10分钟， 接着在蒸馏水中洗涤20秒。在空气中干燥载玻片。干燥之后，将切片放置在χ光薄膜(Kodak Hyperfilm)上并曝光4天。分析图16A-C提供本研究的灰阶代表性放射自显影切片。图16A证明较暗的条带(源 自125I-LSD结合)主要都位于大脑皮层(主要为5HT2A受体)的第四层和尾状核(主要 为多巴胺D2受体和一些5HT2A受体)内。如根据图16B可知，5HT2A*多巴胺D2拮抗剂的 螺哌隆在皮层和尾状核上从这些受体中置换I125_LSD。如进一步根据图16C可知，化合物 S-1610 [3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸4-甲氧基-苯基酯显示从 皮层(5HT2A)而不是尾状核(多巴胺D2)选择性地置换125I-LSD11实例7:筛选已知具有相抵于非内源、组成性激活人类血清素受体的5_HT2C拮抗剂活性的 化合物AP-1在周围室温下，将从暂时表达组成性活性突变体人类5HT2e受体AP-I的C0S7细胞 (参看实例3)制备的最终浓度为12. 5μ g的膜与结合缓冲液(20mM HEPES, pH 7. 4、IOOmM NaCl、20mM MgCl2 · 6Η20、0· 2%皂苷和 0. 2mM 抗坏血酸)、GDP (1 μ Μ)和化合物一起在 96 孑L 板中培养60分钟。然后以4，OOOrpm将板离心15分钟，接着抽吸反应混合物并在Wallac MicroBeta板闪烁计数器中计数1分钟。已知拥有已报导的5HT2C拮抗剂活性的多种化合物被确定在使用AP-I的[35S]GTP Y S结合检测中具有活性。对这些市售化合物(RBI，Natick， Mass.)进行IC5tl确定。结果总结在表5中。为进行每个确定，对8个浓度的测试化合物进 行三重测试。在这些实验中，阴性对照由AP-I受体组成而无添加的测试化合物，而阳性对 照由表达CMV启动子而不表达AP-I受体的12. 5 μ g/孔C0S7细胞膜组成。表5 IC50结果证实了 7个经测试的化合物在AP-I受体中显示拮抗剂活性。实例8:受体结合检测除了本文所述的方法之外，评估测试化合物的另一种手段是确定其与5-HT2A受体 的结合亲和力。此类型检测通常需要5-HT2A受体的放射性标记的配体。尽管没有使用已 知5-HT2A受体与其放射标记的配体，本发明的化合物可用放射性同位素标记并可用于评估 测试化合物与5-HT2A受体亲和力的检测中。式⑴的放射标记的5-HT2A化合物可以用于鉴别/评估化合物的筛选检测。通 常来说，新近合成或鉴别的化合物(意即，测试化合物)可以评估其减少“式(I)的放射标 记化合物”与5-HT2A受体结合的能力。因此，与“式⑴的放射标记化合物”或用于结合至 5-HT2A受体的放射标记5-HT2A配体的竞争能力与测试化合物和5-HT2A受体的结合亲和力直 接相关。确定5-HT2A受体结合的检测实验方案A.制备 5-HT2A 受体使以IOyg人类5-HT2A受体和60μ 1脂染胺(每15-cm培养皿)暂时转染的293细 胞(人类肾脏，ATCC)在含有改变培养基的培养皿中生长24小时(75%汇合)，并去除IOml/ 培养皿的 tfepes-EDTA 缓冲液(20mM Hepes+lOmM EDTA, ρΗ 7.4)。然后，使细胞在 Beckman Coulter离心机中以17，OOOrpm(JA-25. 50转子)离心20分钟。接着，将离心小块再悬浮于 20mM Hepes+lmM EDTA(ρΗ 7.4)中，并用50_ml Dounce勻质器进行同质化，然后再次离心。 去除上清液之后，将离心小块储存在-80°C下直至用于结合检测。当将其用于所述检测时， 在冰上将膜解冻20分钟，然后加入IOmL培养缓冲液(20mM Hepes, ImM MgCl2, IOOmM NaCl, PH 7.4)。使膜涡旋以使粗膜离心小块再悬浮，然后用Brinkmarm PT-3100Polytron勻质器 在设定档6同质化15秒。使用BRL Bradford蛋白检测来确定膜蛋白的浓度。B.结合检测对于总的结合来说，向96-孔聚丙烯微滴定板中加入总体积为50 μ 1的适当稀释 的膜(在含有 50mM Tris HCl (ρΗ 7. 4) UOmM MgCl2 和 ImM EDTA、5_50 μ g 蛋白的检测缓冲液中稀释)，接着加入100 μ 1检测缓冲液和50 μ 1放射标记5-ΗΤ2Α配体。对于非特异性结合来说，加入50 μ 1而不是100 μ 1的检测缓冲液，并且在加入50 μ 1放射标记5_ΗΤ2Α配体之 前加入50 μ 1 1(^11的冷5-!11^。然后在室温下将板培养60-120分钟。通过含有Brandell 96-孔板收集器的Microplate Devices GF/C Unifilter过滤板来过滤检测板以终止结合 反应，接着以含有0. 9% NaCl的冷50mM Tris HCl (pH 7. 4)洗涤。然后密封过滤板底部，向 每个孔中加入50μ1 Optiphase Supermix，同时密封板的顶部，然后在Trilux MicroBeta 闪烁计数器中对板计数。对于化合物竞争研究来说，并不加入100 μ 1检测缓冲液，而是向 每个孔中加入100 μ 1的适当稀释的测试化合物，接着加入50 μ 1放射标记5-ΗΤ2Α配体。C.计算最初，检测1和0. 1 μ M浓度的测试化合物，然后测试所选的各种浓度，以使中间剂 量可以产生辐射-5-HT2Am体结合50%的抑制。测试化合物(B。)不存在时的特异性结合 是总结合(Bt)减去非特异性结合(NSB)的差值且相似的特异性结合(测试化合物存在下) (B)是置换结合(Bd)减去非特异性结合(NSB)的差值。根据抑制反应曲线确定IC5tl，即B/ Bo百分比的分对数-对数相对于测试化合物浓度的曲线。例如，通过Cheng和Prustoff转化来计算Ki Ki = IC50/(1+[L]/Kd),其中[L]是检测中所使用的辐射-5-HT2A配体浓度，且Kd是辐射-5_HT2Am体的解 离常数，其在相同的结合条件下独立确定。实例9:本发明化合物在IP3积累检测中的活性表6显示本发明的特定化合物与其在IP积累检测中的相应活性。表6 *所报导的值是至少两个试验的平均值。实例中的其它化合物大部分测试至少一次，并且其在5-HT2A IP3积累检测中显示 的IC5tl活性至少约为10 μ M。实例10 本发明化合物减弱DOI诱导的大鼠行动低下(hypolocomotion)的功效.在本实例中，本发明的化合物，例如化合物1与化合物26，通过确定这些化合物是 否可以减弱新环境中的DOI诱导的大鼠行动力低下而测试其反向激动剂活性。DOI是穿越 脑血障蔽的有效5HT2A/2C受体激动剂。动物所有测试都使用体重在200_300g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan， SanDiego,CA) 0每笼喂养3至4只大鼠。这些大鼠都未经任何实验测试及药物处理。在测试前1至3天取出大鼠以使其适应实验操作的情形。测试前绑紧大鼠过夜。化合物从Sigma-Aldrich 获得(R)-DOI HCl (C11H16NO2HCl)，并将其溶解在 0. 9%盐水中。 本发明的化合物在Arena Pharmaceuticals Inc.合成，并溶解在100% PEG400中。DOI以 lml/kg的体积在皮下注射，同时本发明的化合物以2ml/kg的体积口服施用。程序 "Motor Monitor“(Hami 1 ton-Kinder,Poway,CA)用于所有的活性测量。此装置使 用红外线光束记录后脚直立的动作(rear)。在9:00a.m.和4:00p.m.之间的光循环(0630-1830)期间进行运动活性测试。允
许动物在测试开始前适应测试室30分钟。在确定本发明的化合物对DOI诱导低活性(hypoactivity)的效应测试中，在饲 养笼内首先对动物注射媒介物或本发明的化合物(50ymol/kg)。60分钟后，注射盐水或 DOI (0. 3mg/kg盐)。DOI投药10分钟后，将动物置于活性装置中并测量后脚直立动作10分钟。统计与结果通过t_测试来分析结果(后脚直立动作总计10分钟)。P < 0. 05时认为是显著 的。如图22所示，化合物1减弱DOI诱导的大鼠行动力低下。此外，如图23所示，化合物 26也减弱DOI诱导的大鼠行动力低下。实例11:猴的血清素5-HT2A受体占有率研究在本实例中，测量本发明化合物(化合物1)的5HT2A受体占有率。本研究使用 PET和18F-阿坦色林(altanserin)研究恒河猴。放射配体用于占有率研究的PET放射配体是18F-阿坦色林。18F-阿坦色林的放射合成达 到高特异活性并在体内适于放射标记5HT2a受体(参看Staley等人，《神经药物生物学》 (Nuc 1. Med. Biol.)，28 271~279 (2001)与其所引用的参考文献)。在用于PET实验之前，对 大鼠脑部切片确认质量控制问题(化学药剂及放射化学药剂纯度、比活性、稳定性等)和放 射配体的适当结合。药物剂量与配方简单来说，将放射医药试剂溶解在无菌0.9%盐水中，pH值约为6-7。在PET实验 当天，将本发明的化合物(化合物1)溶解在60% PEG 400-40%无菌盐水中。人类血清素5HT2a占有率研究已经在M100, 907 (Grunder等人，神经心理药理学， 17 :175-185(1997)，及 Talvik-Lofti 等人，精神药理学，148 =400-403(2000))中有所报 导。已经报导多种口服剂量(所研究的剂量范围为6至20mg)的5HT2a受体高占有率。举 例来说，据报导20mg的剂量引起> 90%的占有率(Talvik-Lofti等人，上文)，其翻译约 0. 28mg/kg。因此可以预期的是0. 1至0. 2mg/kg M100, 907的静脉注射剂量有可能提供高 受体占有率。这些研究中使用0. 5mg/kg剂量的化合物1。PET 实验用氯胺酮(10mg/kg)麻醉猴，并持续使用0. 7至1. 25%异氟烷。猴通常具有两条静脉注射管，每个臂一条。一条静脉注射管用于投放放射配体，同时另一条管用于抽取血液 样本以用于获得放射配体及感冒药的医药动力学数据。一般说来，投放放射配体后立即抽 取血液样本，因为血液样本在扫描结束时会减少。每个时间点抽取大约Iml体积的血液，然 后离心，并且对一部分血浆计数以检测血液内的放射活性。进行起始对照研究以测量基线受体密度。猴的PET扫描至少间隔2周。静脉投放 未标记的药物(化合物1)，其溶解在80% PEG 400 :40%无菌盐水中。PET数据分析将小脑用作参考区域并用分布体积区域(DVR)方法分析PET数据。此方法已经 应用于非人类灵长类动物与人类研究的18F-阿坦色林PET数据分析(Smith等人，突触 (Synapse)，30 :380_392 (1998))。图24-27显示化合物1的占有率(恒河猴实验方法)。显示8小时与24小时研究 的结果。经由静脉注射投放5. Oml 80% PEG400的测试化合物。对于8小时研究来说，在化 合物1投放后5分钟且在PET扫描前15分钟抽吸静脉血液样本。对于24小时研究来说， 在化合物1投放后5分钟且在PET扫描前10分钟抽吸静脉血液样本。结果显示0. 5mg/kg剂量的化合物1在投药8小时后，其5HT2A受体占有率在皮层 区域大约为90%，此区域为高5HT2A受体密度区。虽然8小时后血浆样本中不存在可测量 的测试药物浓度，但是注射24小时后此占有率降至大约80%。实例12 本发明的化合物与吡唑坦(Zolpidem)对大鼠δ强度的影响在本实例中，本发明的化合物，例如化合物1与化合物26，对于睡眠与失眠的影响 与参照药物吡唑坦进行比较。在光期间的中间时段(休息期间)内投放药物。简单说来，测试包括化合物1(1. Omg/kg)与化合物26(1. 4mg/kg)在内的本发明 的四种化合物对睡眠参数的影响，并将其与吡唑坦(5. Omg/kg, Sigma, St. Louis, MO)和媒 介物对照(80% Tween 80，Sigma, St. Louis, M0)进行比较。采用重复测量设计，使得每只 大鼠经由口服灌输接收7个独立的剂量。第一和第七剂量为媒介物，且第二至第六剂量是 以平衡顺序给予的测试化合物与吡唑坦。因为在所有投放剂量的同时将大鼠连接至记录装 置，在口服灌输过程期间采用60 % C02/40 % O2气以起到轻微镇定的作用。在所述过程后60 秒，大鼠即显示完全恢复。投药之间至少间隔3天。为测试化合物对睡眠巩固的影响，在大 鼠正常无活性期间(天亮后6小时)的中间时段投药。通常在13:15与13:45之间投药， 所述时间是以24时制表示。在投药当天制备所有新鲜的投药溶液。每次投药之后，连续记 录动物直至第二天熄灯(约30小时)。动物记录与手术程序 [1188]将动物饲养在温度受控记录室内，室内为12/12光/暗循环(7:00a.m.开灯)且 食物与水是无限量供应的。通过电脑持续监控室内的温度(24+2°C )、湿度(50+20%相对湿 度)与光照条件。如上所述通过口服灌输来投放药物，投药之间间隔至少3天。根据NIH 准则，每天检查动物。将长期记录植入物植入8只雄性大鼠(300+25g ;Charles River, Wilmington,ΜΑ) 中以用于连续的脑电扫描器(EEG)和肌动电流扫描器(EMG)记录。用异氟烷(1-4% )麻醉 后，从头上部剃除毛并用优碘(Betadine)和酒精对皮肤消毒。切开背部中线，拨开颞肌，烧灼头部，并用2%过氧化氢溶液彻底清洗。将不锈钢螺钉(#000)植入头部且充当硬膜外电 极。两侧安置的EEG电极从前囱算来+2. OmmAP与2. Omm ML,以及-6. Omm AP与3. Omm ML。 在颈部肌肉处缝合多股缠绕的不锈钢丝电极以记录EMG。将EMG和EEG电极焊接于以牙科 用丙烯酸树脂固定在头骨上的头塞接点上。缝合(丝线4-0)切口并在局部涂上抗生素。手 术后即在肌肉内注射长效止痛剂(丁基原啡因(Buprenorphine))以减轻疼痛。手术后将 每只动物放于清洁的笼子内并一直观察直至其康复。允许对于睡眠记录来说，通过电缆和平衡整流器将动物连接至Neurodata模型15数据收集系统(Grass-Telefactor，West Warwick，RI)。在开始实验之前允许动物经历至少48 小时的适应时期，除了更换损坏电缆外，其它实验时期内动物都应持续地连接于记录装置。 使用Sle印Sign软件(Kissei Comtec, Irvine CA)将放大的EEG和EMG信号数字化并存储 在电脑中。数据分析以10秒时间间隔目测记录醒着(W)、REMS、NREMS的EEG和EMG数据。分析所记下 的数据并将其表示为每半小时内每一阶段所花费的时间。以每小时的仓(bin)计算睡眠一 次(bout)的长度和每阶段的睡眠次数。“一次”最少由给定状态的两个连续时期组成。也 以每小时的仓分析NREMS内的EEG δ强度(0. 5-3. 5Hz)。用Fourier转化算法脱机获得所 有时间间隔的NRMES期间内的EEG谱，而无人工因素。将δ强度规范化为2300与1 00 之间的NREMS内的平均δ强度，此时间的δ强度通常是最低的。使用重复测量ANOVA分析数据。分别分析亮阶段与暗阶段的数据。分析每只大 鼠的处理影响和每只大鼠处理影响的时间。因为比较了此两组资料，所以需要最小值P < 0. 025以用于后续分析。当ANOVA发现统计显著时，将所有化合物与媒介物进行t-测试， 并将测试化合物与吡唑坦进行t-测试。结果三只大鼠完成了 7个条件的所有剂量实验方案。剩余的5只动物仅完成7个条件 中的条件3至6，其主要是因为植入物的遗失。然而，测试至少5只大鼠的所有药物条件。虽然每个测试化合物的耐受影响不同，但是与媒介物相比，所有测试化合物在投 药之后的δ强度立即显著增加(ρ < 0. 05)(参看图28)。一些条件下存在如下的趋势和 统计显著性与媒介物相比，所有化合物都增加NRMES —次长度，但同时减少醒着的次数和 NREMS次数。在醒一次长度、REMS 一次长度和次数或每阶段所花费的总时间中未观测到显 著影响。这些结果证明本发明的化合物促进大鼠在其昼夜节律睡眠周期内的睡眠巩固，自 然情况下其睡眠是片段化的。此结论是由下列趋势支持，即所有化合物都增加NREMS —次 长度，同时减少醒着次数与NREMS次数。当有助于睡眠巩固时，在相同期间内，NREMS期间 内的S强度增加，这阐释了这些化合物可以促进“更深的”睡眠以及睡眠巩固。因此，本发 明的化合物可有效治疗睡眠病症。未发现醒着(图28与29) ,NREMS睡眠(图30与31)或REMS睡眠(图32与33) 在各处理之间的显著差异。然而，NREMS期间内的δ强度在药物条件与媒介物对照之间存 在显著差异(图34与35)。化合物1与化合物26显著增加了投药后(15:00)第二小时内 的δ强度。[1199]睡醒一次的长度或次数未发现受到显著影响(图36与37)。然而，在NREMS和REMS 一次长度中都发现显著差异。化合物1显著增加第二小时期间内(图38)的NREMS—次长 度。NREMS次数未显示显著性(图39)。在第四小时期间内，化合物1和化合物26显著增 加REMS —次长度(图40)。REMS次数未显示显著性(图41)。 在不悖离本发明精神的前提下，本领域技术人员可对本文所陈述的说明性实例进 行多种修正、添加、替换和改变并因此认为其属于本发明的范畴内。所有以上引用的文献， 包括(但不限于)已印刷的公开案和临时及普通专利申请案，都以全文引用的方式并入本 文中。
权利要求
一种体外确定测试化合物的5-HT2A反相激动剂活性的方法，其包含a.在多个细胞培养孔中提供转染了组成性活化的人类5-HT2A受体cDNA的宿主细胞；b.在每个所述的孔中加入测试化合物；和c.通过测量IP3积累而确定所述测试化合物的5-HT2A反相激动剂活性；其中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲是所述测试化合物之一。
2.—种体内确定测试化合物减弱DOI诱导的行动低下的能力的方法，其包含a.提供多个大鼠；b.将测试化合物注射到每个所述的大鼠中；c.将DOI注射到每个所述的大鼠中；和d.通过测量后脚直立动作而确定所述测试化合物减弱DOI诱导的行动低下的能力； 其中，1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)“脲是所述测试化合物之一。
3.一种用于制备1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-3-(2， 4- 二氟_苯基)_脲或其医药上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其包含如下步骤a.在SnCl2· 2H20存在下还原4-溴-5- (2-甲氧基-5-硝基-苯基)-1-甲基-IH-吡唑 以形成3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯胺 N-Ns2 , ；和b.使所述3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯胺或其盐与2，4-二氟苯基异氰酸酯 反应，以形成所述1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯 F基]-3-(2，4- 二氟-苯基)_脲或其医药上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
4.一种评估新近合成或鉴别的化合物的方法，其包括测量所述化合物与放射标记的 1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲竞 争结合至5-HT2A受体的能力。
5.一种式⑴的化合物 或其医药上可接受的盐；其中DR1为芳基或杂芳基，其各自视情况由各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R1(i、 R11 > Ri2> Ri3> R14和R15取代而_6酰基、CV6酰氧基、c2_6烯基、C1^6烷氧基、C1^6烷基、C1^6烷基 甲酰胺、C2_6炔基、CV6烷基磺酰胺、C1^6烷基亚磺酰基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷硫基、C1^6烷 脲基、氨基、C1^6烷氨基、c2_8 二烷氨基、CV6-烷基亚氨基、CV6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、 氰基、c3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Ch6卤烷氧基、C1^6卤烷基、 (V6卤烷基亚磺酰基、C1^6卤烷基磺酰基、CV6卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和 苯基，或两个相邻的R9、R1(1、Rn、R12、R13、R14和R15与其所连接的原子一起形成各自视情况由 F、C1或Br取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述C2_6烯基、Cp6烷基、C2_6炔基、C^6烷氨 基、CV6烷基亚氨基、C2_8 二烷氨基、杂环基和苯基各自视情况由独立选自由下列基团组成的 群组的1至5个取代基取代酰基、Cp6酰氧基、C2_6烯基、Cp6烷氧基、Cp6烷基、Cp6烷 基甲酰胺、C2_6炔基、CV6烷基磺酰胺、C1^6烷基亚磺酰基、C1^6烷基磺酰基、CV6烷硫基、CV6 烷脲基、氨基、(V6烷氨基、c2_8 二烷氨基、CV6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷基、 c2_8 二烷基甲酰胺、卤素、C1^6卤烷氧基、C1^6卤烷基、C1^6卤烷基亚磺酰基、CV6卤烷基磺酰 基、Cp6卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基；ii)R2选自由下列基团组成的群组H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基和C3_7环烷基；iii)R3选自由下列基团组成的群组H、C2_6烯基、Cp6烷基、CV6烷基甲酰胺、C2_6炔基、 (V6烷基磺酰胺、CV6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、卤 素、杂芳基和苯基；且其中所述c2_6烯基、Ch6烷基、C2_6炔基、Ch6烷基磺酰胺、c3_7环烷基、 杂芳基和苯基各自可视情况由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基取代(V5 酰基、C1^5酰氧基、C2_6烯基、C1^4烷氧基、C1^8烷基、C1^6烷氨基、C2_8 二烷氨基、C1^4烷基甲酰 胺、c2_6炔基、C1^4烷基磺酰胺、CV4烷基亚磺酰基、C1^4烷基磺酰基、CV4烷硫基、C1^4烷脲基、 氨基、C1^6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3_6环烷基、C2_6 二烷基甲酰胺、卤素、C1^4卤烷 氧基、CV4商烷基、Cy商烷基亚磺酰基、Ch商烷基磺酰基、CV4商烷硫基、羟基、硝基和磺酰 胺；Vi) R4选自由下列基团组成的群组H、CV6酰基、CV6酰氧基、C2_6烯基、Ch6烷氧基、CV6 烷基、C1^6烷基甲酰胺、c2_6炔基、C1^6烷基磺酰胺、C1^6烷基亚磺酰基、CV6烷基磺酰基、CV6 烷硫基、C1^6烷脲基、氨基、CV6烷氨基、c2_8 二烷氨基、CV6烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、 c3_7环烷基、c2_8 二烷基甲酰胺、c2_8 二烷基磺酰胺、卤素、CV6卤烷氧基、CV6卤烷基、Ch6卤 烷基亚磺酰基、Ch6卤烷基磺酰基、CV6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；V) R5选自由下列基团组成的群组=CV6酰基、CV6酰氧基、C2_6烯基、Ch6烷氧基、Ch6烷 基、(V6烷基甲酰胺、c2_6炔基、Ch6烷基磺酰胺、CV6烷基亚磺酰基、CV6烷基磺酰基、Ch6烷硫 基、C1^6烷脲基、氨基、C1^6烷氨基、C2_8 二烷氨基、C1^6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Cm卤烷氧基、(V6卤烷基、CM卤烷基 亚磺酰基、Cm卤烷基磺酰基、CM卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，其中所述CM烷氧 基视情况由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基取代酰基、Ci_5酰氧基、 C2_6烯基、烷氧基、Ci_8烷基、氨基、(V6烷氨基、C2_8 二烷氨基、(V4烷基甲酰胺、C2_6炔基、 (V4烷基磺酰胺、Ci_4烷基亚磺酰基、Ci_4烷基磺酰基、Ci_4烷硫基、Ci_4烷脲基、氨基、c^e-烷 氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、c3_6环烷基、c2_6 二烷基甲酰胺、商素、Ci_4商烷氧基、Ci_4卤烷 基、Ci_4卤烷基亚磺酰基、Ci_4卤烷基磺酰基、Ci_4卤烷硫基、羟基、硝基和苯基；且其中所述 氨基和苯基取代基视情况各自由1至5个选自由卤素和Cm-烷氧基羰基组成的群组的其 它取代基取代；vi)R6a、R6b和R6。各自独立地选自由下列基团组成的群组H、(V6酰基、酰氧基、C2_6 烯基、(V6烷氧基、Cm烷基、(V6烷基甲酰胺、C2_6炔基、CM烷基磺酰胺、CM烷基亚磺酰基、 (V6烷基磺酰基、Cm烷硫基、CM烷脲基、氨基、(V6烷氨基、C2_8 二烷氨基、CM-烷氧基羰基、 甲酰胺、羧基、氰基、C3_7环烷基、C2_8 二烷基甲酰胺、C2_8 二烷基磺酰胺、卤素、Cm卤烷氧基、 (V6卤烷基、Cm商烷基亚磺酰基、CM商烷基磺酰基、(V6商烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰 胺；vii)R7和R8独立为H或Ci_8烷基；viii)X为0或S；且ix)Q是视情况由选自由下列基团组成的群组的1至4个取代基取代的(V3伸烷基(V3 烷基、Ch烷氧基、羧基、氰基、(V3卤烷基、卤素和酮基(0X0)；或Q为一键。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中礼为苯基或萘基，其各自视情况由各自独立选 自由下列基团组成的群组的R^R^Rn、!^、!^、!^和R15取代而_6酰基、烷氧基、烷 基、C^e烷基磺酰基、氨基、C^e烷氨基、C2_8 二烷氨基、C^e烷基亚氨基、烷氧基羰基、甲 酰胺、羧基、氰基、c3_7环烷基、卤素、Cm卤烷氧基、CM卤烷基、杂环基、羟基、硝基和苯基，或 两个相邻的R9、R10> Rn> R12、R13、Rh和R15与其所连接的原子一起形成各自视情况由F取代 的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述Cm烷基、(V6烷基亚氨基和杂环基各自视情况由独立 选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基取代酰基、(V6烷氧基、(V6烷基、Cm烷 基磺酰基、氨基、C^e烷氨基、C2_8 二烷氨基、甲酰胺、氰基、C3_7环烷基、卤素、C^e卤烷氧基、 (V6卤烷基和羟基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中礼为苯基或萘基，其各自视情况由各自独立选 自由下列基团组成的群组的R^R^Rn、!^、!^、!^和R15取代而_6酰基、烷氧基、烷 基、氨基、Cm烷氨基、C2_8 二烷氨基、CM烷基亚氨基、氰基、卤素、卤烷氧基、CM卤烷基、 杂环基、羟基、硝基和苯基，或两个相邻的R9、R1(1、Rn、R12、R13、R14和R15与其所连接的原子一 起形成各自视情况由F取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述(V6烷基、Cm烷基亚氨基 和杂环基各自视情况由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基取代义㈣烷基、 氨基、Cm烷氨基、C2_8 二烷氨基和羟基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中礼为苯基或萘基，其各自视情况由 各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn、R12、R13、R14和R15取代_C(0) CH3、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH(OH) CH3、-N(CH3)2、(2-二 甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨 基-丙基)_甲氨基、_C(=吣出013、氰基、呼、-(1、-81~、-(^&、-0&、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为苯基或萘基，其各自视情况由各自 独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10> Rn> Ri2> Ri3> R14和R15取代_OCH3、-CH3、氰 基、-F、-Cl、-Br、-OCF3 禾口 -CF30
10.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是视情况由各自独立选自由下列基团组成 的群组的R9、R10> R11 > R12和R13取代的杂芳基=Ch6酰基、CV6烷氧基、Cp6烷基、氨基、C1^6烷 氨基、c2_8 二烷氨基、(V6烷基亚氨基、氰基、卤素、Cp6卤烷氧基、(V6卤烷基、杂环基、羟基、 硝基和苯基，或两个相邻的R9、R1(1、Rn、R12、R13、R14和R15与其所连接的原子一起形成各自视 情况由F取代的C5_7环烷基或杂环基；且其中所述CV6烷基、CV6烷基亚氨基和杂环基各自 视情况由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基取代(V6烷基、氨基、Cp6烷氨 基、C2_8 二烷氨基和羟基。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是视情况由各自独立选自由下列基团组成 的群组的 R9、R10> Rn、R12 和 R13 取代的杂芳基-C(0)CH3、-OCH3> -CH3> -CH(CH3)2^ -CH(OH) CH3、-N(CH3)2、(2-二甲氨基-乙基)-甲氨基、(3-二甲氨基-丙基)-甲氨基、-C ( = NOH) CH3、氰基、呼、-(1、-81~、-(^&、气&、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、 羟基、硝基和苯基。
12.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是视情况由各自独立选自由下列基团组成 的群组的 R9、R1(1、Rn、R12 和 R13 取代的杂芳基-0013、-013、氰基、- 、-(1、-81~、-(^& 和-CF3。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为H或Cp6烷基。
14.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自由下列基团组成的群组-CH3、-CH2CH3、 -CH (CH3) 2 > -CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2 和-CH2CH2CH2CH315
15.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为-CH3或-CH(CH3)2。
16.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为H。
17.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为H或卤素。
18.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为H、F、Cl或Br。
19.根据权利要求5所述的化合物，其中R4选自由下列基团组成的群组=HWh烷基和卤烷基。
20.根据权利要求5所述的化合物，其中R4为H或-CF3。
21.根据权利要求5所述的化合物，其中R5选自由下列基团组成的群组烷氧基、 CV6烷硫基、氨基、C1^6烷氨基、C2_8 二烷氨基、卤素、Cp6卤烷氧基和羟基，其中所述Cp6烷氧 基可视情况由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基取代氨基、C1^6烷氨基、 C2_8 二烷氨基、氨基、CV6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素和苯基，且其中所述氨基和 苯基取代基各自视情况由选自由下列基团组成的群组的1至5个其它取代基取代卤素与 C1^6-烷氧基羰基。
22.根据权利要求5所述的化合物，其中R5选自由下列基团组成的群组烷氧基、 CV6卤烷氧基和羟基，其中所述Cp6烷氧基可视情况由独立选自由下列基团组成的群组的1 至5个取代基取代氨基、C2_8 二烷氨基、羧基和苯基，且其中所述氨基和苯基各自视情况由 选自由下列基团组成的群组的1至5个其它取代基取代卤素和CV6-烷氧基羰基。
23.根据权利要求5所述的化合物，其中R5选自由下列基团组成的群组-0CH3、-0CH2CH3、-0CH(CH3)2、-0CF3、羟基、苄氧基、4-氯-苄氧基、苯乙氧基、2- 二甲氨基-乙氧基、3- 二 甲氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-第三丁氧基羰基氨基_乙氧基。
24.根据权利要求5所述的化合物，其中R5为_0CH3。
25.根据权利要求5所述的化合物，其中R6a、R6b和R6。各自独立地选自由下列基团组 成的群组H、C^e烷氧基、烷基、氨基、C^e烷氨基、C2_8 二烷氨基、氰基、卤素、卤烷氧 基、Cm卤烷基、羟基和硝基。
26.根据权利要求5所述的化合物，其中R6a、R6b和R6。各自独立地选自由下列基团组成 的群组-H、-0CH3、-CH3、-N(CH3)2、氰基、-F、-CI、-Br、_0CF3、羟基和硝基。
27.根据权利要求5所述的化合物，其中R6a、R6b和R6。都为_H。
28.根据权利要求5所述的化合物，其中R7为-H。
29.根据权利要求5所述的化合物，其中R8为-H。
30.根据权利要求5所述的化合物，其中X为0。
31.根据权利要求5所述的化合物，其中X为S。
32.根据权利要求5所述的化合物，其中Q为-C(0)-。
33.根据权利要求5所述的化合物，其中Q为-CH2-。
34.根据权利要求5所述的化合物，其中Q为一键。
35.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各物组成的群组1-[3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (3-氯-苯基)-脲；1-[3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (3，4- 二氟-苯基)-脲;1-[3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (3，5- 二氟-苯基)-脲;1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- [3- (1-羟基-乙基)-苯 基]-脲;1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- [3- (1-羟基亚氨基-乙 基)-苯基]-脲；1-[3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲;1-(2,4- 二氟-苯基)-3-[3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲;1-(4-氟-苯基)-3- [3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲;1-[3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]_3_[4_氯-2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)_苯基]-脲；1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲;1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-3-(4_氯-2-吗 啉-4-基-苯基)-脲；1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]_3_[4_氯-2-(4-甲基-哌 啶-1-基)_苯基]-脲；1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (4-氯_2_羟基-苯 基)_脲;1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]_3_ (4-氯-苯基)-脲；61--[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-.基)一t-甲氧基~苯基]■-3--(3-_氰基_-苯基)~脲;1--[3--(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3--基)一甲氧基~苯基]■-3--(3-_硝基_-苯基)~脲；1--[3--(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-.基t-甲氧基~苯基]--3-.{4_氯-2--[(2-二丨甲氨基-乙基)_甲氨基]-苯基}_脲；1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- {4-氯-2- [ (3- 二甲氨 基-丙基)_甲氨基]-苯基}_脲；1-[3- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯 基)_脲;1-(3-乙酰基-苯基)-3- [3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲; 1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]_3_(2，2-二氟-苯并[1， 3] 二氧戊环-5-基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲氧基-苯基]-3_(4_ 二甲氨基-苯 基)_脲;1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲；{2- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- [3- (4-氯-苯基)-脲基]-苯氧基}-乙酸; 1- (4-氯-苯基)-3- [4-羟基-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲； 1-[3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲; 1-[3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-苯基]-3- (4-氯-苯基)-脲; 1- (4-氯-苯基)-3- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)_苯基]_3_ (2， 4_ 二氟-苯基)_脲；1-(2,4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-氟-苯 基)_脲;1- (4-氯-苯基)-3- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲；1- (2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基)-3-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)_3_ (2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-对-甲苯 基-脲；1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-甲氧基-苯 基)_脲;1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2- 二甲氨基-乙氧基)-苯基]_3_(2， 4_ 二氟-苯基)_脲；l-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(2， 4_ 二氟-苯基)_脲；1- (3-氯-苯基)-3- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-(3,4-二氟-苯基)-3-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-脲；1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (2-氟-苯 基)_脲;1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (2-氟-5-甲 基-苯基)-脲；1- (2-氯-苯基)-3-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1-(2,4-二氟-苯基)-3-[4- (2-二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-氟-苯 基)_脲;1-(3-乙酰基-苯基)-3- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-脲;1- (2，2- 二氟-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基)-3-[4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-苯基-脲； 1-[4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (3-甲氧基-苯 基)_脲;(2- {2- (4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- [3- (2，4- 二氟-苯基)-脲基]-苯氧 基}-乙基)-氨基甲酸-第三丁酯；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-苯基]-3-(3， 4_ 二氟-苯基)_脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3-(2-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3_(2-氟-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-脲； 1-[3- (4-溴-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3- (2，4- 二氟-苯基)-脲; 1-(2,4- 二氟-苯基)-3-[4-甲氧基-3- (2H-吡唑_3_基)-苯基]-脲；以及 1-(4-氯-苯基)-3-[4-羟基-3- (1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-脲。
36.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各物组成的群组 1-(4-氯-苯基)-3-[4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2- 二甲氨基-乙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲；1- (2，4- 二氟-苯基)-3- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (4-氟-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-(4-氯-2-羟基-苯基)-3-[4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (4-氟_2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2- 二甲氨基-乙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羟基-苯基)-3- [4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (4-氟_2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2- 二甲氨基-乙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-3- (4-氟-3-羟基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)_苯 基]-3_(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)_苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲；1- (4-氯-2-羟基-苯基)-3- [3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- (2- 二甲氨 基-乙氧基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)_苯 基]-3_(4-氟-2-羟基-苯基)-脲；1- (4-氯-3-羟基-苯基)-3- [3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- (2- 二甲氨 基-乙氧基)-苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-苯 基]-3- (4-氟-3-羟基-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4- (2- 二甲氨基-乙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-氟-2-羟 基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羟基-苯基)-3-[4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(2-二日P氨基__乙氧基)_3_-(2-甲基-2H-吡唑--3-基)-苯基]_-3-(4-氟-3-基-苯基)_脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_二甲氨基_乙氧基)_基]-3_(4-氯-2-羟基_苯基)_脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_二甲氨基_乙氧基)_基]-3_(4-氟-2-羟基_苯基)_脲；l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-苯 基]-3- (4-氯-3-羟基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2_ 二甲氨基-乙氧基)-苯 基]-3- (4-氟-3-羟基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3- 二甲氨基-丙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲；1- (2，4- 二氟-苯基)-3- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (4-氟-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-(4-氯-2-羟基-苯基)-3- [4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (4-氟-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3- 二甲氨基-丙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羟基-苯基)-3-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (4-氟-2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(3- 二甲氨基-丙氧基)-3-(4_氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯 基]-3- (4-氟-3-羟基-苯基)-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲；1- (4-氯-2-羟基-苯基)-3- [3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- (3- 二甲氨 基-丙氧基)_苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑--3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_-苯-3-(4-_氟-2--羟基_苯基)_脲；l-(4-氯_-3-羟基_苯基)-3-[3-(4--氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4- (3- 二弓3氨基-丙氧基)_苯基]-脲；1-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3- (4-氟-3-羟基-苯基)-脲；1-(4-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-氟-2-羟 基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-羟基-苯基)-3-[4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)-3-(2_甲基-2H-吡 唑-3-基)-苯基]-脲；1-[4- (3- 二甲氨基-丙氧基)-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-氟-3-羟 基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯 基]-3_(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 二甲氨基-丙氧基)_苯基]-3_(4-氯-2-羟基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 基]-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 基]-3- (4-氯-3-羟基-苯基)_脲；以及1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3_ 基]-3- (4-氟-3-羟基-苯基)-脲。
37.根据权利要求5所述的化合物，其为1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-脲或其医药上可接受的盐。
38.根据权利要求5所述的化合物，其为1-[3-(4_溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4_甲 氧基-苯基]-3- {4-氯-2- [ (2- 二甲氨基-乙基)-甲氨基]-苯基}-脲或其医药上可接 受的盐。
39.根据权利要求5所述的化合物，其为1-[4-(2_二甲氨基-乙氧基)-3-(2_甲 基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-氟-2-羟基-苯基)-脲或其医药上可接受的盐。
40.一种医药组合物，其包含根据权利要求5至39中任一权利要求所述的化合物与医 药上可接受的载剂。
41.一种用于体外调节5HT2A&清素受体的活性的方法，其通过使所述受体与根据权利 要求5至39中任一权利要求所述的化合物接触来实现。
42.一种根据权利要求5至39中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以 调节5HT2A血清素受体的活性的药物。
43.一种根据权利要求5至39中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以 预防或治疗5HT2A调节病症的药物。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述5HT2A调节病症为血小板凝集。
45.根据权利要求43所述的用途，其中所述5HT2A调节病症选自由下列疾病组成的群 组冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤维颤动。
46.根据权利要求43所述的用途，其中所述5HT2A调节病症为血管成形术或冠状动脉 搭桥手术个体的血栓形成。
47.根据权利要求43所述的用途，其中所述5HT2A调节病症为患有心房纤维颤动的个 体的血栓形成。
48.一种根据权利要求5至39中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以 预防或治疗睡眠病症的药物。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述睡眠病症包含片段化睡眠结构。
50.根据权利要求48所述的用途，其中所述睡眠病症为睡眠障碍。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述睡眠障碍选自由下列疾病组成的群组心 理生理性失眠、主观感觉型失眠、特发性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停症候群、中枢性睡眠呼 吸暂停症候群、中枢性肺泡换气不足症候群、周期性肢体活动病症、多动腿症候群、睡眠卫 生不良、环境性睡眠病症、高空性失眠、睡眠调节病症、睡眠不足症候群、设限性睡眠病症、 入睡相关性病症、夜食或夜饮症候群、催眠药物依赖性睡眠病症、兴奋剂依赖性睡眠病症、 酒精依赖性睡眠病症、毒素诱发性睡眠病症、时区改变症候群、倒班工作睡眠病症、不规律甲氨基-丙氧基)-苯 甲氨基-丙氧基)-苯 甲氨基-丙氧基)-苯的睡眠_觉醒模式、睡眠相延迟症候群、睡眠相提前症候群和非24小时睡眠-觉醒病症。
52.根据权利要求50所述的用途，其中所述睡眠障碍为飞机时差症候群。
53.根据权利要求48所述的用途，其中所述睡眠病症为深度睡眠状态。
54.根据权利要求53所述的用途，其中所述深度睡眠状态选自由下列疾病组成的群 组错乱性唤醒、梦游症和夜惊、节律性运动病症、睡惊、梦呓和夜间腿部痛性痉挛。
55.根据权利要求48所述的方法，其中所述睡眠病症与内科或精神病症相关。
56.一种根据权利要求5至39中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以 促进睡眠巩固的药物。
57.一种根据权利要求5至39中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以 增加S强度的药物。
58.一种用于制备组合物的方法，其包含将根据权利要求5至39中任一权利要求所述 的化合物与医药上可接受的载剂混杂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的某些吡唑衍生物与其医药组合物，其调节5-HT2A血清素受体的活性。化合物与其医药组合物针对用于预防或治疗下列疾病的方法血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤维颤动、减小血栓形成的风险、哮喘或其症状、躁动或症状、行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏症候群、情绪病症、器质性或NOS精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关病症以及睡眠病症、睡眠病症、糖尿病相关病症与其类似疾病。本发明也涉及与例如氟哌啶醇(haloperidol)的多巴胺D2受体拮抗剂组合、分别或同时给药以预防或治疗5-HT2A血清素受体调节病症的方法。
文档编号A61P7/02GK101871931SQ201010200790
公开日2010年10月27日 申请日期2004年7月21日 优先权日2003年7月22日
发明者布拉德利·特加登, 彼得·伊恩·多萨, 李红梅, 洪纳帕·贾亚库马尔, 索尼娅·斯特拉-普莱内特 申请人:艾尼纳制药公司