专利名称：具有心血管活性的异色满酮-4类化合物的结构类似物和衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类异色满酮-4类化合物的结 构类似物和其衍生物，本发明还公开了这些异色满酮_4类化合物的结构类似物和其衍生 物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物对在治疗高血压、动脉粥样 硬化、心力衰竭以及通过抑制血管紧张素酶(ACE)来治疗其它疾病或病症中的应用。
背景技术：
高血压是21世纪常见的严重危害人类健康的疾病，也是许多其它心脑血管疾病 的诱因。目前有三分之一的高血压患者用药后病情未得到显著改善，抗高血压药物的研制 仍然将是人们关注的热点。香蕉为常见水果，其皮可作为药用。《中药学大辞典》中记载成熟的香蕉的干果皮 甲醇提取的水溶性部分有抑制真菌、细菌的作用，可医治由真菌和细菌感染所引起的皮肤 瘙痒症。抗真菌物质可能是焦皮素(Musarin)。香蕉皮还有止烦渴、润肺肠、通血脉、增精髓 之功效。将香蕉皮捣烂加上姜汁能消炎止痛。用香蕉皮搓手足，可防治冻疮。除此之外，它 还可治疗高血压，并能防治脑溢血症。蕉皮晒干磨成粉还是保护皮肤的美容佳品。《现代中 药大辞典》中记载香蕉皮或果柄30-60g，煎汤服，可治疗高血压(《食物中药与便方》)。血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor, ACE I) 最初是在上个世纪七十年代发现能有效地降低血压的优良药物，为降压药的创研开辟了新 的途径。1981年第一个ACE抑制剂卡托普利上市，此后，这类药物的发展非常迅速，到现在 已经发展到了第三代，目前有20余种上市。近来研究发现，ACE抑制剂不但能有效降低血 压，而且还对充血性心力衰竭，心肌梗死，糖尿病性肾病，蛋白尿等有显著的疗效。本发明人在前期对香蕉皮的研究中发现，其有效部位提取物具有降压活性(见专 利CN1857530A)，并从有效部位中提取得到一个新的有效成分异色满酮_4 (XJP)，对其进行 了全合成研究(见专利CN101016291A)。在对化合物(XJP)进一步的药理试验中发现，其作 用机制为ACE抑制剂，其抑制活性与卡托普利相当。
(XJP)
发明内容
为寻找具有更强心血管活性的ACE抑制剂类新药，本发明对化合物(XJP)进行化 学结构修饰与改造，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。本发明要解决的技术问题是研究通式(I)的具有ACE抑制活性的化合物，并进一 步提供一种治疗高血压、充血性心衰及其它疾病或病症的药物组合物，其疗效优于化合物 (XJP)。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过抑制ACE来治疗其它疾病或 病症的药物方面的用途。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案通式(I)的化合物或其可药用盐其中R1表示氢、C1-C8的烷基、=CHAr ；上述C1-C8的烷基是指C1-C8的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基或辛基等。
基、胺基、酰胺基、卤素。R2、R3 表示氢、羟基、OR5、OCOR5、OCH2CH (OH) NR6R7。X 代表0、S、NH、(CH2)n ;n = 1-3Y 代表=0、= S、= Ν0Η、= NOOR5, = CH2, -OR5, -R8 ；R5表示非取代或Z取代的C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄
基、萘基；R6, R7相同或不同，代表氢、C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环 基、苄基、Z取代的苯基；R8代表氢、卤素、羟基、非取代或Z取代的C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、
环烷烃、氨基、苯基、苄基、萘基。Z 代表氢、卤素、CN、NH2, NO2, CF3> OH、OCH3> C00H、COOCH3 ；通式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1代表氢、甲基、=CHAr ； Ar 表示
夂其中R4表示氢、羟基、烷氧基、醛基、羧基、酯
6
Ar 表示
夂其中R4表示氢、羟基、烷氧基、醛基、卤素。R2、R3 表示氢、羟基、OR5、OCOR5、OCH2CH (OH) NR6R7X 代表0、NH、CH2 ；Y 代表=0、= Ν0Η、= NOOR5, = CH2, -OR5, -R8 ；R5表示C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环基、苄基、Z取代的苯 基；R6、R7相同或不同，代表氢、C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、杂环基、苄基、Z取代 的苯基；R8代表氢、C1-C4直链或支链的烷烃苯基、苄基。Z 代表氢、卤素、CN、NH2、NO2、OH、OCH3。本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物， 其包括治疗高血压、动脉粥样硬化以及通过抑制血管紧张素酶(ACE)来治疗其它疾病或病 症中有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。在本发明一个优选的实施方案中，R1是氢或甲基；R2、R3 是氢、羟基、OCH3。X 代表0、ΝΗ;-Y 代表=0 ；在一个更为优选的实施方案中，R1是甲基；R2、R3是OCH3 ；X是0、NH ；-Y是=0。在本发明另一个优选的实施方案中，R1是氢或甲基；R2、R3 是羟基、OCH3、OCOR5。X 是 0 ；Y 代表=0 ；R5是C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、Z取代的苯基；Z 代表氢、卤素、NO2、OH、OCH3、CH3。在一个更为优选的实施方案中，R1是甲基；R2是OCH3 ；R3是OCOCH3 ；X是0 ;Y是= O0在另一个更为优选的实施方案中，R1是甲基；R2是OCOR5 ；R3是OCOR5 ；X是0 ；-Y是 =0。R5是C1-C8直链或支链的烷烃Z取代的苯基；Z 代表氢、卤素、NO2、OH、OCH3、CH3。在一个最为优选的实施方案中，R1是甲基；R2是OCOR5 ；R3是OCOR5 ；X是0 ；-Y是= O0R5是邻氯苯基；本发明的部分化合物为3-甲基-7，8-二甲氧基异喹啉酮-43-甲基-7-甲氧基-8-羟基异喹啉酮_43-甲基-7、8-羟基异喹啉酮-4(Z) -3-苯甲叉基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (4-氟苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (4-羟基苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (3-硝基苯甲叉基)-7，8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (4-氯苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4
(Z) -3- (2-苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4
(Z) -3- (4-氟苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4
(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4
(Z) -3- (4-氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4
(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4
(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4
3-甲基-7，8- 二羟基异色满酮_4肟
(E) -O-苯甲酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E)-O-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4肟
(E) -O- (2-氯苯甲酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E) -O- (4-硝基苯甲酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E) -O- (4-氯苯甲酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E) -O-乙酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E) -O-丙酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E) -O-戊酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
(E) -O- (3-羧基丁酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟
3-甲基-4-羟基_7，8-二甲氧基异色满
3-甲基-7-甲氧基-4，8- 二羟基异色满
3-甲基-4-乙氧基_7，8- 二甲氧基异色满
3-甲基-7，8-二(2-氯苯甲酰氧基)异色满酮-4
3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3-环氧丙基)-异色满酮_4
3-甲基-7- (2，3-环氧丙基)-8-羟基异色满酮_4
2-(3-甲基-7-甲氧基-4-氧代异色满-8-氧基)丙酸乙酯
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(乙胺氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基-3-(叔丁氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-( 二乙氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基-3-(丙氨基)丙氧基)异色满酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基-3- ( 丁氨基)丙氧基)异色满酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基-3-(苯氨基)丙氧基)异色满酮-4
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(2-羟基乙氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-吗啉丙氧基)异色满酮_4
3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基_3_ (哌啶基)丙氧基)异色满酮_43-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基_3_ (六氢吲哚基)丙氧基)异色满酮_4本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物， 其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病性肾病、蛋白尿和通过抑制ACE来治疗 其它疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。本发明还包括通式(I)的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌梗 死、糖尿病性肾病、蛋白尿和通过抑制ACE来治疗其它疾病或病症的药物中的应用。通式(I)化合物可以根据下述反应路线和描述制备。除非另外说明，在下文图 解和描述中的Ar、X、Y、R1, R2以及式⑴的结构与上文相同。其中化合物⑴按照专利 CN101016291A 方法制备。反应1
H3CO
Ri
HX
OCH3
O
H3CO
OCH3
2
Ri
H3CCT T νH3CCT
OCH3OH
4反应2
5
OHC'Ar^R
Ar-R反应3
9 反应5 参照反应1，在碱性条件下，2，3_ 二甲氧基-6-溴苄溴(1)与化合物2进行取代反 应，形成化合物3。通常在诸如氢氧化钠、无水碳酸钾、氢化钠等碱性介质中，DMF、二甲亚砜 (DMSO)，N, N- 二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈等极性溶剂，-20 120°C下进行上述反应6 48h。优选无水碳酸钾为介质，无水DMF为溶剂，在回流条件下反 应5h。化合物4是用化合物3在有机锂作用下发生亲核加成反应环合制得。有机锂试剂 可以为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，有机锂试剂用量可以为化合物3的1 3倍当量。反应溶剂可以为THF、乙醚、CH2Cl2,反应温度可在-110°C到室温之间选择合适的温度，反应 时间为1 12小时。优选有机锂试剂为正丁基锂，用量为化合物3的3倍当量，溶剂为无 水THF，反应温度为-50°C，反应时间2h。将化合物4脱除8位甲基或7，8位甲基同时脱除得到化合物5和6。在无机酸如 氢溴酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸，或者用路易斯酸如三氯化铝、三溴化硼或三氟化硼等酸性 介质条件下反应，溶剂可以为硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃，或直 接以无机酸为溶剂，反应温度可在0°c与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适温度，反应时间 为1 12h。优选酸性介质为三氯化铝，溶剂为氯仿，反应温度为氯仿回流温度，反应时间 8h。参照反应2，将化合物7和取代芳香醛类化合物进行缩合反应，得到化合物8。在稀 碱条催化下，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、叔丁醇铝、甲醇钠等，溶剂为水、甲醇、乙醇、 乙二醇、丙酮、THF等，常温至溶剂回流温度反应0. 5 8h。优选10%氢氧化钠水溶液为碱 性催化剂，溶剂为甲醇，常温反应2h。参照反应3，将化合物9于甲醇、乙醇和/或二氧六环中，与经碱性物质处理过的盐 酸羟胺反应成肟得化合物10，上述碱性物质为氢氧化钠、乙醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳 酸钠，较优选的是乙醇钠。反应温度为0 100°C，反应时间1天，较优选的为室温，反应时 间2h。随后，化合物10与相应的酰氯反应按照化学常规方法酰化成酯获得化合物11。反应 以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或吡啶为溶剂，以碱性物质催化，如氢氧化钠、吡啶、N, N- 二甲 基苯胺、三乙胺等，0 100°C，反应时间l_12h。优选以吡啶为溶剂兼催化剂，0°C反应2h。参照反应4，化合物12与相应的酰氯反应按照化学常规方法酰化成酯获得化合物 11。反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或吡啶为溶剂，以碱性物质催化，如氢氧化钠、吡啶、N， N-二甲基苯胺、三乙胺等，0 100°C，反应时间4-48h。优选以吡啶为溶剂兼催化剂，常温 反应12h。参照反应5，化合物14和卤代环氧丙烷进行取代反应，醚化制的3-甲基-7-甲氧 基-8- (2，3-环氧丙基)-异色满酮_4 (化合物15)。反应通过化合物领域常规醚化方法 完成，通常在诸如氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱性介质中，以丙酮、氯 仿、二甲亚砜、DMF、四氢呋喃等为溶剂，室温至溶剂回流温度，反应2-12h。优选卤代环氧丙 烷为环氧氯丙烷，以无水碳酸氢钾为碱性催化，丙酮回流反应3h。随后，化合物15与相应的 胺类化合物反应胺解反应，获得化合物16。反应胺为一级或二级胺，以甲醇、乙醇、乙二醇或 直接采用反应的胺为溶剂，室温至回流温度反应l_8h。优选乙醇为溶剂，乙醇回流温度反应 2h。在式(I)中，当R2、民为浙时，采用常规方法，用两化学当量的可药用碱处理相应 游离酚的溶液或悬浮液，可以制得式(I)化合物的可药用盐，可以列举的碱是钠、钾和钙。 当X为NH时，采用常规方法，用一化学当量的可药用酸处理相应的碱溶液或悬浮液，可以制 得式(I)化合物的可药用盐，可以列举的碱是盐酸、琥珀酸和苯磺酸。化合物16中，采用 常规方法，用一化学当量的可药用酸处理相应的碱溶液或悬浮液，可以制得式(I)化合物 的可药用盐，可以列举的碱是盐酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸。下面是本发明的化合物对血管紧张素I转化酶(ACE)活性的影响的实验。ACE酶液制备方法
参考 Cushman 等方法(Cushman Dff, et al，Biochem Plamacol, 1971,20 1637-1648)，取猪肺组织，用0. lmol/L硼酸缓冲液清洗，去除肺管和脂肪组织，切成小块后 勻浆。在4°C、5000r/min离心lOmin，弃沉淀，上清用硼酸缓冲液低温透析过夜，换液4次， 每次IL ；于4°C条件下，4000r/min离心40min，收集上清得ACE酶提取物，测定ACE酶提取 物的活性，分装保存于4°C备用。式(I)化合物对ACE的抑制作用实验参照文献方法(ButteryJE, et al, Clin Chem 1993,39(2) 312-316 ；Bramucci M, et al, Am J Physiol, 1997,273 :R2089-R2096 ；Gorski TP, et al, Clin Chem, 1991, 37(8) :1390-1393)，不同浓度的卡托普利、本发明式(I)化合物和溶媒DMSO各50ul分别加 入到SOOul硼酸缓冲液中，再向该体系中分别加入酶粗提液50ul，37°C反应30min。同时设 空白对照为900ul硼酸缓冲液，阴性对照为50ul缓冲液和50ul酶粗提取液加入到SOOul 硼酸缓冲液中。各组随后加入lOOulFAPGG，充分混勻，此时计为Omin。反应液于37°C孵育 60min, 342nm处分别测定Omin和60min时的吸收值A0、At。结果计算紫外计算ΔΑ= At-Atl抑制率=(阴性对照_待测样品)/(阴性度对照-空白对照)X 100%初步生物活性实验结果显示式⑴化合物在浓度为10_12 10_8mol/L之间时，其 ACE抑制作用随着浓度的增加而逐渐增大。其中，在相同的浓度下，有部分种化合物的酶抑 制作用等于或高于卡托普利。式(I)部分对血管紧张素I转化酶(ACE)活性的影响的实验
抑制率IogC卡托普 利XJP实施例8实施例9实施例11实施例12实施例13-495%100%83%76%100%93%86%-590%100%81%75%81%100%82%-684%93%80%75%79%88%78%-784%75%78%75%78%88%72%-866%71%77%72%69%79%67%-947%46%60%47%56%80%67%-1045%36%59%44%39%79%61%-1139%36%54%42%32%78%49%-1224%35%50%42%32%76%48%
具体实施例方式下面实施例说明式(I)化合物的制备，所有温度都是。C。实施例12-(2，3-二甲氧基-6-溴苄胺基)丙酸甲酯将2，3- 二甲氧基-6-溴苄溴(6. 16g，0. 02mol)和L-丙氨酸甲酯(2. 68g， 0. 026mol)溶于250mlDMF溶液中，加入2. 76g (0. 02mol) K2CO3,回流搅拌5h，冷却至室温，过 滤，滤液减压浓缩，得无色油状物标题化合物5. 96g，产率89 %。IR(KBr), cm—1:3450，3007，2979，2940，2835，2377，2310，1660，1573，1473，1297， 1074，1000，810 ；1H-WR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 33(d，3H，J = 8. 19,-CH3) ,3. 46 (q, 1H, -CH-)， 3.71(s，3H，-CH3)，3· 87(s，3H，-OCH3)，3· 89 (s，3Η，-OCH3)，4· 01 (q，2H，J= 14. 1, -CH2-), 6. 75 (d, 1Η，J = 8· 7，Ar-H), 7. 28 (d, 1Η，J = 8· 7，Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[Μ+Η]+332实施例23-甲基-7，8-二甲氧基异喹啉酮-4将2-(2，3-二甲氧基-6-溴苄胺基)丙酸甲酯(6.628，0.0211101)加入501^ THF 中，冷却至_50°C，加入16mL 2. 5mol/L的n_BuLi正己烷溶液，Ih后结束反应，将反应液倾 入50ml饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，每次IOOmL,萃取2次，合并乙醚液，依次用饱和 碳酸氢钠溶液、饱和食盐水萃洗，无水硫酸钠干燥。萃取液浓缩，粗品硅胶柱层析，[石油醚 (60°C 90°C)丙酮=4 l(v v)]，得白色固体标题化合物2.65g，mp :232-235°C，收 率 60 %。 IR(KBr), cnT1:3452，3008，2980，2940，2836，1990，1662，1455，1297，1074，1001， 810 !1H-Nmr(Cdci3jSOOmHz) δ I. 56(d,3H, J = 7· 1，-CH3)，3· 76(s，3H，-OCH3)，3· 77(m， 1H，-CH_)，3· 85(s，3H，-0CH3)，4. 29(d，lH，J= 14. 1，-CH2-), 5. 37 (d, 1H, J = 14. 1，-CH2-), 6. 78 (d, 1H，J = 8. 8，Ar-H), 7. 24 (d, 1H，J = 8. 8，Ar-H) ；MS (ESI, m/z) :[M+H]+222实施例3(Z) -3-苯甲叉基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4将7，8-二甲氧基异色满酮-4(0.228，0.00111101)溶于51111 95%的乙醇，加入10% NaOH溶液5ml，随即加入苯甲醛(0. OOlmol)，在室温下搅拌2小时，有大量沉淀产生，过 滤，以水洗至中性，乙醇中重结晶得亮黄色结晶固体标题化合物0. 24g，mp :222-224°C，产 率 82 %。 IR(KBr)， cm_l:3450，2919，2844，1894，1672，1592，1494，1284，1089，1046，970， 688 ； IH-WR(CDCl3, 300MHz) δ 3. 80 (s, 3H, -OCH3)，3. 89 (s, 3H, -OCH3)，5. 21 (s，2H, -CH2-)， 6. 94 (d, 1H，J = 8. 6，Ar-H)，6. 96 (s, 1H, = CH-)，7. 24 (d, 1H，J = 7. 2，Ar-H)，7. 31 (t，2H, J = 7. 2，Ar-H), 7. 79(d，2H，J = 7· 2，Ar-H), 7. 85 (d, 1Η，J = 8· 6，Ar-H)MS (ESI, m/z) [M+Na]+319. 0，[M+K]+335. 1实施例43-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4肟将3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(0. 22g，0. OOlmol)加入反应瓶中，以IOml 甲醇中搅拌溶解后，缓缓加入溶解于IOml水中的盐酸羟胺(0. 07g，0. OOlmol)，再加入乙醇 钠(0. 068g,0. OOlmol)。常温下反应2h后，加入约60ml水，过滤，沉淀水洗涤2次，乙醇重 结晶，得到无色固体标题化合物0. 18g，产率76. 0%,mpl35-136°CoMS(ESI,m/z) :[M+H]+328实施例5
13
(E)-O-苯甲酰基-3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4肟(IVe)将苯甲酸(0. O(Mmol)加入到2mlS0Cl2中加热到80°C回流2h，然后降压蒸出体系 中的SOCl2，即得到取代苯甲酰氯，黄色油状物，直接用于下步反应。向苯甲酰氯中加入IOml无水吡啶，搅拌溶解，加入化合物3-甲基_7，8_ 二甲氧基 异色满酮_4肟(0. 47g，0. 002mol)，在冰浴条件下反应2h。将反应液倾入冰水中，待冰融化 后，虑集沉淀，干燥，得到白色固体标题化合物0. 38g，mp 115-118°C，产率55 %。IR(KBr)，cm_l 3445，2979，2935，2847，1747, 1613, 1497, 1281, 1062 ； 1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ I. 58(d,3H, J = 6. 9Hz，-CH3)，2· 44(s，3H，-CH3)，3· 85(s， 3Η, -OCH3)，3. 92 (s, 3H, -OCH3)，4. 86 (dd, 2H, -CH2-)，5. 44 (q, 1H，J = 6. 9，-CH-)，6. 91 (d, 1H, J = 8.8Hz，Ar-H) ,7. 28(t,2H, J = 8. 8Hz, Ar-H) ;8.01(m，3H，Ar-H) ；MS (ESI, m/z) [M+H]+357实施例63-甲基-7-甲氧基-8-乙酰氧基异色满酮_4将化合物3-甲基-7-甲氧基-8-甲氧基异色满酮-4(0. 21g，0. OOlmol)溶于吡 啶IOml中，冰浴下滴加乙酰氯0. 15ml，室温搅拌反应4h，蒸尽溶剂，加水10ml，乙酸乙酯 萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯层再依次用10%稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品柱层析[石油醚(60°C 90°C)乙酸乙酯= 10 l(v V)]，得到无色油状物标题化合物0. 21g，mp 113_115°C，产率84%。IR(KBr)，cnf1 =3458,2842,1750，1689，1606，1293，1211，1078 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 49 (d, 3H，J = 6. 7，-CH3)，2. 38 (s, 3H, -COCH3)，3. 90 (s, 3H, -OCH3)，4. 20 (q, 1H，J = 6. 7，-CH-)，4. 70 (d, 1H, J= 15. 6, -CH2-)，4. 91 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，6. 99 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H), 7. 89 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+H]+253实施例73-甲基-7，8- 二丙酰氧基异色满酮_4将化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(XJP) (0. 19g，0.001mol)溶于吡啶 IOml中，冰浴下滴加适量丙酰氯(3equiv mol)，室温搅拌反应3h，蒸尽溶剂，加水10ml，乙 酸乙酯萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯层再依次用10%稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯 化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品柱层析[石油醚(60°C 90°C )乙酸乙酯 =10 l(v )]，得黄色油状标题化合物0.2^，产率68%。IR(KBr)，cnf1 2973，29 18，2832，1769，1697，1 592，1343，1276，1113 ； 1H-WR (CDCl3, 300MHz) δ 1. 18 (m, 6H, -CH3)，1. 50 (d, 3H, -CH3)，2. 60 (m, 4H, -CH2-)，4. 24 (m, 1H, -CH-)，4. 80(dd，2H，-CH2-)，7. 26 (d，1H，J = 8. 4Hz, Ar-H) ,8. 00 (d, 1H, J = 8. 4Hz, Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+NH4]+324实施例83-甲基-7，8- 二戊酰氧基异色满酮_4将化合物3-甲基-7，8_ 二羟基异色满酮_4(XJP) (0. 19g,0. OOlmol)溶于吡啶 IOml中，冰浴下滴加适量戊酰氯(3equiv mol)，室温搅拌反应3h，蒸尽溶剂，加水10ml，乙 酸乙酯萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯层再依次用10%稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯 化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品柱层析[石油醚(60°C 90°C )乙酸乙酯
14=10 l(v )]，得黄色油状标题化合物0.258，产率68%。IR(KBr)， cnT1:2960，2927，2865，1764，1696，1668，1266，1216，1127，1077,923 ； 1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ O. 97(m,6H, -CH3) , 1. 41 (m,4H, -CH2-) , 2. 56(m,4H, -CH2-), 4. 23 (q, 1Η，J = 6· 6，_CH_)，4. 72 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，4. 85 (d, 1H, J= 15. 6, -CH2-)， 7.24(d，lH，J = 8· 6，Ar-H)，7· 98(d，1H，J = 8. 6, Ar-H) ；MS (ESI, m/z) :[M+NH4]+380实施例93-甲基-7，8-二(2-氯苯甲酰氧基)异色满酮_4邻氯苯甲酰氯制备将邻氯苯甲酸(0. 63g，0. 004mol)加入到2mlS0Cl2中加热到 80°C回流2h，然后降压蒸出体系中的SOCl2,即得到取代苯甲酰氯，黄色油状物，直接用于下 步反应。将化合物3-甲基-7，8_ 二羟基异色满酮_4(XJP) (0. 19g,0. OOlmol)溶于吡啶 IOml中，冰浴下滴加制得的邻氯苯甲酰氯，室温搅拌反应3h，蒸尽溶剂，加水10ml，乙酸乙 酯萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯层再依次用10%稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化 钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品柱层析[石油醚(60°C 90°C )乙酸乙酯= 10 l(v v)]，得白色固体标题化合物0. 37g，mp :132-135°C，产率79%。IR(KBr)，cnf1 :3453，1751，1706，1641，1590，1271，1032，738 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 54(d,3H, J = 6· 8，-CH3)，4. 30 (q, 1H, J = 6· 8，-CH-)，4. 90 (d, 1Η, J = 15. 6，-CH2-)，5. 05 (d, 1H, J= 15. 6, -CH2-)，7. 30 (m, 2H, Ar-H)，7. 47 (m, 5H, Ar-H)，7. 94 (t, 2H，J = 7. 8，Ar-H), 8. 11 (d, 1H，J = 8. 6，Ar-H) ；MS (ESI，m/z) [M+NHJ+488实施例103-甲基-7-甲氧基-8-(2，3-环氧丙基)_异色满酮-4将3-甲基-7-甲氧基-8羟基异色满酮-4(0. 21g，0. OOlmol)加入丙酮20ml中， 加入K2CO3O. 5g，环氧氯丙烷2ml，回流反应3h，停止反应，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析[石 油醚(60°C 90°C )丙酮=6 l(v v)]，得白色固体 0.23g，mp :104-106°C，产率 86%。IR(KBr) ,cnT1 :3450，2978，2841，1689，1594，1284，1074，863 !1H-^r(CdcI3JOOMHz) δ 1. 49 (d, 3H，J = 6. 7，-CH3)，2. 67 (m, 1H, -CH-CH2-O-)，2. 86 (m, 1H, -CH-CH2-O-)，3. 30 (m, 1H, -CH-CH2-O-)，3. 92 (m, 1H, Ar-O-CH2-)，3. 94 (s, 3H, -OCH3)，4. 19 (q, 1H，J = 6. 7，-CH-)， 4. 30 (m, IHjAr-O-CH2-) ,4. 82 (d, IHj-CH2-) ,5. 19 (q, 1H, -CH2-), 6. 94 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H)， 7. 84 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+H]+265实施例113-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基)异色满酮_4将化合物3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3_环氧丙基)-异色满酮_4 (0. 26g，0. OOlmol) 加入到10ml95 %乙醇中，均勻搅拌至溶解，加入异丙胺2ml，加热回流3h_6h，停止反应，减 压蒸除乙醇和剩余的胺，剩余物溶于IOml氯仿中，饱和食盐水洗(10ml X 2次)，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析[二氯甲烷甲醇=20 l(v ν)]得到白色固体目标 化合物 0. 23g，mp 115-118°C，产率 70%。IR(KBr), cnT1 :3441，3272，1696，1595，1288，1076，788 !1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 09(s，3H，J = 6. 24，-CH2CH3)，1. 49(d，3H，J = 6· 7，-CH3), 2. 71 (m, 1Η, -NH-CH(CH3) 2)， 2. 82 (m, 2Η, -CH-CH2-NH-)，3. 93 (s,3H, -OCH3)，3. 94 (m, 2H, -OCH2-)，4. 02 (m, 1H, -CH-)，4.19 (q, 1H，J = 6. 7，_CH_)，4. 82 (dd, 1H, -CH2-)，5. 17 (dd, 1H, -CH2-)，6. 94 (d, 1H，J = 8. 7， Ar-H), 7. 84 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H) ；MS (ESI, m/z) :[M+H]+310实施例123-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基-3-(丙氨基)丙氧基)异色满酮_4 将化合物3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3-环氧丙基)-异色满酮_4 (0. 26g，0. OOlmol) 加入到10ml95 %乙醇中，均勻搅拌至溶解，加入丙胺2ml，加热回流3h_6h，停止反应，减压 蒸除乙醇和剩余的胺，剩余物溶于IOml氯仿中，饱和食盐水洗(10ml X 2次)，无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析[二氯甲烷甲醇=20 l(v ν)]得到白色固体目标化 合物 0. 23g, mp :123-125°C，产率 70%。IR(KBr)，cnT1 :3443，1641，1288，1078，987，620 ；1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0. 93(t,3H, J = 7.4，-CH2CH3), 1. 49 (d,3H, J = 6· 7，-CHCH3), 1. 54(m,2H, -CE2CH3), 2. 64(m,2H, -NHCH2CH2CH3) ,2. 79 (m, 2Η, -CH (OH) CE2NH-) ,3. 92(s,3H, -OCH3) ,4. 01 (m, 1H, -CH-)，4. 04 (m, 2H, -OCH2-)，4. 19 (q, 1H，J = 6· 7，-CH-)，4. 82 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，
5.19 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，6. 94 (d, 1H，J = 8. 7，Ar-H)，7. 84 (d, 1H，J = 8. 7，Ar-H)； MS (ESI，m/z) :[M+H]+324实施例133-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基_3_ (2_羟基乙氨基)丙氧基)异色满酮_4将化合物3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3_环氧丙基)_异色满酮_4 (0. 26g，0. OOlmol) 加入到10ml95 %乙醇中，均勻搅拌至溶解，加入乙醇胺2ml，加热回流3h_6h，停止反应，减 压蒸除乙醇和剩余的胺，剩余物溶于IOml氯仿中，饱和食盐水洗(10mlX2次)，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析[二氯甲烷甲醇=15 l(v ν)]得到白色固体 0. 23g, mp :81-83°C，产率 70%。IR(KBr)，cnf1 =3421,2843, 1689，1594，1288，1077，1029,836 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 49 (d, 3H, J = 6. 7, -CH3)，2. 84 (m, 4H, -CH2NHCH2-) ,3. 71 (t,2H, J = 5. 1，-CH2CH2OH)，3. 95 (1H, -CH0H-)，3. 99 (s, 3H, -OCH3)，4. 05 (m, 2H, -OCH2-)，4. 17 (q, 1H, J =6. 7，-CH-)，4. 81 (d, 1H, J = 15. 7，-CH2-)，5. 17 (d, 1H, J = 15. 7，-CH2-)，6. 95 (d, 1H, J = 8. 7，Ar-H)，7. 85 (d，1H，J = 8. 7，Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+H]+326实施例14片剂实施例1150g羟丙甲基纤维素E5 15g微晶纤维素MCC102 18g8%聚维酮K30适量硬酯酸镁2g_1000 片取上述配方，用常规方法制备成片剂。
权利要求
通式(I)的化合物或其可药用盐其中R1表示氢、C1 C8的烷基、＝CHAr；上述C1 C8的烷基是指C1 C8的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基或辛基等；Ar表示其中R4表示氢、羟基、烷氧基、醛基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、卤素；R2、R3表示氢、羟基、OR5、OCOR5、OCH2CH(OH)NR6R7；X代表O、S、NH、(CH2)n；n＝1 3；Y代表＝O、＝S、＝NOH、＝NOOCR5、＝CH2、 OR5、 R8；R5表示非取代或Z取代的C1 C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基；R6、R7相同或不同，代表氢、C1 C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环基、苄基、Z取代的苯基；R8代表氢、卤素、羟基、非取代或Z取代的C1 C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、氨基、苯基、苄基、萘基；Z代表氢、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3。FSA00000185197700011.tif,FSA00000185197700012.tif
2.权利要求1的通式(I)的化合物或其可药用盐 其中礼代表氢、甲基、=CHAr ；Ar表示 其中R4表示氢、羟基、烷氧基、醛基、卤素； 基r2、r3 表示氢、羟基、or5、ocor5、och2ch(oh)nr6r7 ； X 代表O、nh、CH2 ；Y 代表=0、= NOH、= N00R5、= CH2、_0R5、-R8 ；R5表示C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环基、苄基、Z取代的苯基； R6、R7相同或不同，代表氢、C1-C8直链或支链的烷烃、烯烃、杂环基、苄基、Z取代的苯R8代表氢、C1-C4直链或支链的烷烃苯基、苄基； Z 代表氢、卤素、CN、NH2、N02、OH、OCH30
3.权利要求2的通式(I)的化合物为下列任一结构化合物3-甲基_7，8-二甲氧基异喹啉酮-43-甲基-7-甲氧基-8-羟基异喹啉酮_43-甲基_7、8_羟基异喹啉酮_4(Z) -3-苯甲叉基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3-(4-氟苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3- (4-羟基苯甲又基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3- (3-硝基苯甲叉基)-7，8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3-(4-氯苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)_7，8- 二甲氧基异色满酮_4(Z) -3- (2-苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4(Z) -3- (4-氟苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4(Z) -3- (4-氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_4(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)-7-甲氧基-8-羟基异色满酮_43-甲基-7，8- 二羟基异色满酮_4肟(E) -0-苯甲酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E)-0-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基_7，8-二甲氧基异色满酮-4肟(E) -0- (2-氯苯甲酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E) -0- (4-硝基苯甲酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E) -0- (4-氯苯甲酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E) -0-乙酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E) -0-丙酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E) -0-戊酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟(E) -0- (3-羧基丁酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基异色满酮_4肟3-甲基-4-羟基_7，8-二甲氧基异色满3-甲基-7-甲氧基-4，8- 二羟基异色满3-甲基-4-乙氧基-7，8- 二甲氧基异色满3-甲基-7，8-二(2-氯苯甲酰氧基)异色满酮-43-甲基-7-甲氧基-8-(2，3-环氧丙基)_异色满酮_43-甲基-7- (2，3-环氧丙基)-8-羟基异色满酮_42-(3-甲基-7-甲氧基-4-氧代异色满-8-氧基)丙酸乙酯3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(乙胺氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(叔丁氨基)丙氧基)异色满酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-( 二乙氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羟基-3-(丙氨基)丙氧基)异色满酮-43-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基_3-( 丁氨基)丙氧基)异色满酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(苯氨基)丙氧基)异色满酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(2-羟基乙氨基)丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-吗啉丙氧基)异色满酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(哌啶基)丙氧基)异色满酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羟基-3-(六氢吲哚基)丙氧基)异色满酮-4。
4.一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高 血压、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病性肾病、蛋白尿和通过抑制ACE来治疗其它疾病或病 症的有效量的权利要求1的化合物或其盐和可药用载体。
5.权利要求1的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病性肾 病、蛋白尿和通过抑制ACE来治疗其它疾病或病症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类异色满酮-4类化合物的结构类似物和其衍生物，本发明还公开了这些异色满酮-4类化合物的结构类似物和其衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗心血管疾病或病症中的应用。
文档编号A61P13/12GK101928244SQ201010224458
公开日2010年12月29日 申请日期2010年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者任浩, 傅蓉, 刘洁, 刘琴, 吴晓明, 姚和权, 徐进宜, 王秋娟, 白仁仁, 钱海, 闫琪, 黄文龙 申请人:中国药科大学