具有5,5′-联四氢萘酮骨架的手性磷酸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种具有5, 5' -联四氢萘酮骨架的 手性磷酸，以及基于5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚及其取代物制备该手性磷酸的方法，以 及制备过程中涉及的中间体。
【背景技术】
[0002] 新颖手性催化剂的发展是不对称合成中一个较为活跃的领域。2004年Akiyama和 Terada两个小组独立发现的基于BIN0L的手性联萘磷酸催化剂（phosphoricacid，Angew. Chem.Int.Ed. 2004, 43, 1566 ;J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5356)，已被广泛应用于许多有机 转化。手性磷酸催化的反应具有多种活化模式（Chem.Rev. 2014, 114, 9047)，取得了优秀的 对映选择性，但大多数反应时间较长，催化剂用量较大（5%~20% )，一定程度上限制了手 性有机磷酸在规模化合成及工业生产上的应用。
[0003] -种增强磷酸酸性的方法是制成磷酰胺JnN_triflylphosphoramide(J. Am.Chem.Soc. 2006, 128, 9626)，能明显增加催化活性，但在大多数反应中，对映选择性明显 降低（J.Am.Chem.Soc. 2013, 135, 6142)。另一种增强酸性的方法是在联萘磷酸的3, 3' -位 (酚羟基邻位）引入吸电子基团，如3, 5-二（三氟甲基）苯基，但这本身会不可避免的改变 3, 3' -位取代基的体积，从而影响对映选择性（Org.Lett. 2010, 12, 4604)。然而，在联萘磷 酸的5, 5'-位（酚羟基对位）引入吸电子基团的方法，至今无文献报道。
[0004] 本发明公开了 5, 5' -联四氢萘酮这一手性骨架，和一种具有5, 5' -联四氢萘酮手 性骨架的手性磷酸，以及基于5, 5' -联四氢萘酮-6, 6'-二酚及其取代物制备该手性磷酸的 方法。这类磷酸既保留了传统的基于BIN0L和Hs-BIN0L的有机手性磷酸的对映选择性好 的优点，又克服了其催化活性较低的缺点。
【发明内容】
[0005] 1 ?要解决的技术问题
[0006] 为解决传统的有机手性磷酸催化剂活性较低的缺点，本发明公开了 一类全新设计 的手机磷酸催化剂的结构及其制备方法。
[0007] 2?技术方案
[0008] 本发明的目的是提供一种5, 5' -联四氢萘酮的全新手性骨架；
[0009] 本发明的另一目的是提供一种具有5, 5' -联四氢萘酮骨架的手性磷酸；
[0010] 本发明的另一目的是提供基于5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚制备手性磷酸的方 法。
[0011] 本发明是具有（I)~（V)所示通式的化合物：
[0012]
[0013] 式中：R选自H、Cl、Br、I、C6~C19的烷基、取代的硅基、取代的芳基或者共辄芳 基，所述的共辄芳基为萘基、蒽基、菲基；R1选自H、Ac、Boc、Bz、M0M、Cl~C8的烷基；X选自 Cl、Br或I。
[0014] 式（I)所示化合物属于手性有机磷酸。跟传统的相应的基于BIN0LSHs-BIN0L 的磷酸相比，分子结构改变不大，保留了同样优秀的手性诱导能力；但酸性更强，所以又克 服了传统磷酸催化剂用量大、反应时间较长等缺点。在Mannich反应、Biginelli反应、 Friedel-Crafts反应、Diels-Alder反应、转移氢化反应等反应中均取得了优秀的对映选 择性和更强的催化活性。
[0015] 式（I)~（V)所示化合物结构具有轴手性，所以每个化合物都具有两个对映异构 体，一个是R型，另一个是S型，该两个对映异构体的等量混合物则成为外消旋体。R型、S 型和外消旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。因此，本发明 所说的具有5, 5'-联四氢萘酮骨架的手性磷酸，及其合成过程涉及的相应中间体，实际上 包含R型、S型和外消旋体。
[0016]
[0017] 本发明提供的式（I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0018] 采用方法一，则步骤为：
[0019]
[0020] (1)HS_BIN0L在有机溶剂（或含水）中，经过适当催化剂作用，适当的温度和时间 的氧化反应，得到式（II)所示5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚；
[0021] (2)式（II)所示5, 5'-联四氢萘酮-6, 6'-二酸，经过卤化反应，得到式（III)所 不7, 7' -二齒-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酸；
[0022] (3)式（III)所示7, 7' -二卤-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚，经过偶联反应，得 到式（IV)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚；
[0023] (4)式（IV)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚，与三氯氧磷在碱 性条件中反应后，再经过水解，得到式（I)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二 酚-磷酸；
[0024] (5)采用硅胶柱层析对制备的式（I)的化合物进行提纯；
[0025] 或采用方法二，则步骤为：
[0026]
[0027] (1)式（V)所示3, 3' -二取代-Hs-BIN0L，有机溶剂（或含水）中，经过适当催化 剂作用，适当的温度和时间的氧化反应，得到式（IV)所示7, 7'-二取代-5, 5'-联四氢萘 酮-6, 6' -二酚；
[0028] (2)式（IV)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酸，与三氯氧磷在碱 性条件中反应后，再经过水解，得到式（I)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二 酚-磷酸；
[0029] (3)采用硅胶柱层析对制备的式（I)的化合物进行提纯；
[0030] 或采用方法三，则步骤为：
[0031]
[0032] (1)式（VI)所示3, 3' -二取代-Hs_联萘酚-2, 2' -二氧化合物，有机溶剂（或含 水）中，经过适当催化剂作用，适当的温度和时间的氧化反应，得到式（VII)所示7, 7'-二 取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二氧化合物；
[0033] (2) (VII)所示7, 7'-二取代-5, 5'-联四氢萘酮-6, 6'-二氧化合物，经过脱保护， 得到式（IV)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚；
[0034] (3)式（IV)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酸，与三氯氧磷在碱 性条件中反应后，再经过水解，得到式（I)所示7, 7' -二取代-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二 酚-磷酸；
[0035] (4)采用硅胶柱层析对制备的式（I)的化合物进行提纯。
[0036] 其中：
[0037] 方法一步骤中X可为Cl，Br，I，优选Br;R为取代的苯基或者共辄芳基，所述的共 辄芳基为萘基、蒽基、菲基；方法二步骤中R为取代的硅基，优选三苯基硅基；方法三步骤中 1^为4(3、8〇(3、82、]\1(11、(：1~08的烷基，优选16 ;
[0038] 方法一步骤（1)的氧化反应所使用的氧化剂为2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯 醌（DDQ)，所述Hs-BIN0L和氧化剂的摩尔比为1: (4~6)，优选1:4 ;方法一步骤（3)的偶联 反应条件为：催化剂为醋酸钯+二（金刚烷基）正丁基膦，碱为碳酸钾，溶剂为甲苯+乙醇、 或乙二醇二甲醚+水。
[0039] 方法二步骤（1)的氧化反应中氧化剂为DDQ，加入氯化亚铁催化剂，所述式（V)化 合物、氧化剂和催化剂的摩尔比为1: (4~6) : (0. 05~0. 2)，优选3. 6:21. 6:0. 73。
[0040] 方法三步骤（1)的氧化反应中氧化剂为Cr03,所述式（VI)化合物和氧化剂的摩尔 比为1: (4~8)，优选1:6 ;溶剂为冰醋酸+水，体积比（2~4) : 1，优选3:1。
[0041] 方法一的步骤（5)、方法二的步骤（3)、方法三的步骤（4)所用的硅胶柱层析的条 件均为：淋洗剂为二氯甲烷：甲醇，体积比40:1~10:1，含产物组份的淋洗剂溶液合并后， 依次经过lmol/L稀盐酸洗涤、无水Na2S04干燥、抽滤、浓缩。
[0042] 3?有益效果
[0043] 本发明提供了一种全新的5, 5' -联四氢萘酮手性骨架和一种具有5, 5' -联四氢 萘酮骨架的手性磷酸。本发明还提供了一种高效制备基于5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二 酚的手性磷酸的方法。该方法原料不贵，步骤短，反应条件温和，不会消旋，操作简便，产率 较高，适合工业上大规模合成。所制备的手性磷酸可以用于Mannich反应、Biginelli反 应、Friedel-Crafts反应、Diels-Alder反应、转移氢化反应等反应的催化剂。例如，应用 于2-苯基喹啉与Hantzsch乙酯的转移氢化反应：0. 2mol%催化剂用量，苯做溶剂，室温 下反应11小时，可取得定量产率和98%的对映体过量（ee);并且相同条件下，比相应的 Hs-BINOL和BINOL骨架的磷酸反应更快，增幅分别高达35%和20%的转化率。
【附图说明】
[0044] 图1为（R)-7, 7' -二溴-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚（3)的单晶X-射线衍射 图。
[0045] 图2为（R)-7, 7'-二苯基-5, 5'-联四氢萘酮-6, 6'-二酚-磷酸（11)的单晶X-射 线衍射图。
[0046] 图 3为（R) _7,7'_ 二[3,5_ 二（三氟甲基）-苯基]-5,5'-联四氢萘酮-6, 6'-二 酚-磷酸（12)的单晶X-射线衍射图。
[0047] 图4为（R) -7, 7' -二（2, 4, 6-三异丙基苯基）-5, 5' -联四氢萘酮-6, 6' -二酚-磷 酸（13)的单晶X-射线衍射图。
【具体