专利名称：一种治疗心血管疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿折地平及其可药用盐和阿托伐他汀及其可药用盐的药物组合物及 其制备方法，可用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化和合并高血压和高血脂症的患者及治 疗存在心脏危险症状的患者，具有携带方便，服用简单的特点。
阿托伐他汀钙
背景技术：
阿折地平，化学名(士)-3-(1_二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)5_异丙基-2-氨基-1， 4- 二氢-6-甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，为钙拮抗剂类抗高血压药物，主要 作用机制为抑制细胞外钙的内流，对血管而言，通过松弛平滑肌而舒张血管起到降压作用， 与其它类钙拮抗剂抗高血压药物相比，阿折地平具有许多显著优点。阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它能减慢心率，与血管组织具有 高亲和性，因其作用和缓，极少引起反射性心动过速。虽然单剂量口服阿折地平后，其降压 反应_时间曲线与第三代钙拮抗剂氨氯地平非常相似，但服用阿折地平后所引起的心动过 速较氨氯地平要少。在长期服用阿折地平后，与对照组相比，心率和PRA有下降的趋势。由于其高脂溶性，主要分布在血管组织，因此，在许多动物模型中，阿折地平还显 示出良好的抗动脉粥样硬化与保护肾脏和心脏的作用，故而，阿折地平还可用于动脉粥样 硬化的治疗。
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有临床报告认为，一般钙拮抗剂不适用于有心脏病史的高血压患者，因为钙拮抗 剂会随着血压的快速下降，反射性地刺激内分泌系统，增加心率。而阿折地平则没有这些限 制。由于对血压和心率的良好作用，阿折地平可用于有心脏病史的高血压患者的治疗。阿折地平在治疗高血压时不会引起水钠潴留，24h排钠量增加和肾排泄钠量的能 力增高都证明它能促尿钠排泄。阿折地平治疗高血压的另一特点是对脂类代谢或肾功能没 有不良作用，体位性低血压和性功能障碍等副作用也罕见。阿折地平可减少心绞痛发作次数及硝酸甘油用量，减少心绞痛的心肌局部缺血的 发作次数，从而改善心绞痛病人的运动耐受能力。Dibianco等报道，心绞痛病人服用阿折地平40mg后运动耐受力显著提高。Okeefe 等观察到，病人口服阿折地平后lh，运动耐受力从246士91秒明显增至325士 112秒，阿折地 平对运动所致的局部缺血性心电图(ECG)变化也有显著改善。Otsu等用单盲法对11名不稳定性心绞痛病人进行了研究。在为期1周的安慰剂 对照后，病人服阿折地平8mg，2次/日，共1-2周。治疗前后均进行不卧床监测，以考察有 症状ST与无症状ST段降低的发生率。服用阿折地平使心绞痛发作和硝酸甘油的用量均明 显减少。不卧床监测的结果还表明，ST段降低次数及最大ST段降低程度都减少。阿托伐他汀是选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，可以很容易地利用美国专利 4，681，892所述方法制备。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA 还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏 LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。临床试验证实阿托伐他汀可降低总胆固醇(30% -46% )、低密度脂蛋白胆固醇 (41%-61%)、载脂蛋白B(34% -50% )及甘油三酯(14% -33% )，同时不同程度地升高高 密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Al。上述结果在杂合子型家族性高胆固醇血症患者、非家族 性高胆固醇血症患者和混合型高脂血症患者包括非胰岛素依赖型糖尿病患者一致。阿托伐 他汀降低低密度脂蛋白胆固醇胆固醇生成和低密度脂蛋白胆固醇颗粒数。阿托伐他汀导致 低密度脂蛋白胆固醇受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白胆固醇颗粒 治疗发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋 白水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小时内 血浆浓度达峰。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐他汀 片的生物利用度为95%-99%。绝对生物利用度约为12%。HMG-CoA还原酶抑制活性的全 身利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于进入人体循环前胃粘膜清除和/或肝脏首 过效应。阿托伐他汀的平均分布容积约为381L。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。 阿托伐他汀由细胞色素P4503A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它β氧化产物。体外 试验中，邻位和对位羟基化代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对 HMG-CoA还原酶抑制活性约70%是由活性代谢性产生。阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外 代谢后经胆汁清除。但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的平均血浆消除 半衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶的半衰期约 20-30小时。鉴于此，2007年FDA批准了针对心脏病患者的5种新适应症降低非致死性心 肌梗死的风险，降低致死性和非致死性脑卒中的风险，降低进行某些类型心脏病手术的风
4险，降低因心力衰竭而住院的风险，降低发生胸痛的风险。
发明内容
高血压通常与高脂血症共存，并都被认为是发展成心脏病，最终导致不利的心脏 病发作的主要危险因素；冠心病是多因素疾病，其发病率和严重程度受脂肪轮廓、糖尿病的 存在和患者性别的影响，发病率还受吸烟和左心室肥大的影响，左心室肥大是高血压的继 发症。为了长久地降低冠心病的危险，控制全部危险谱是非常重要的。本发明研究内容是阿折地平与阿托伐他汀的组合物，目的是提供用于致力于动脉 和相关心脏病有关的多个药理学过程的联合治疗。这些包括但不限于高血压和高脂血症、 动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和心绞痛。研究 开发这种联合治疗的有用而又方便的剂量浓度和形式是非常有必要的。
具体实施例方式以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。实施例1
处方1 每片(mg)
阿折地平8
阿托伐他汀钙10
碳酸钙47
微晶纤维素60
甘露醇30
羟丙甲纤维素适量
交联聚维酮4
硬脂酸镁1 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将除硬脂酸镁之外的辅料混合均勻， 以2%羟丙甲纤维素的水溶液制软材，18目筛制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁
混勻，Φ 8mm冲头压片。实施例2处方2 每片(mg)阿折地平8阿托伐他汀钙20碳酸钙30微晶纤维素50乳糖46聚维酮适量交联聚维酮5硬脂酸镁1 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将除硬脂酸镁之外的辅料混合均勻， 以8%聚维酮的水溶液制软材，18目筛制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，Φ 8mm冲头压片。实施例3
处方3:每片(mg)
阿折地平8
阿托伐他汀钙40
磷酸氢钙37
微晶纤维素40
甘露醇30
羟丙甲纤维素适量
交联羧甲基纤维素钠4硬脂酸镁1制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将除硬脂酸镁之外的辅料混合均勻， 以2%羟丙甲纤维素的水溶液制软材，18目筛制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁
混勻，Φ 8mm冲头压片。
实施例4
处方4 :每片(mg)
阿折地平8
阿托伐他汀钙80
碳酸钙46
微晶纤维素70
甘露醇30
羟丙甲纤维素适量
低取代羟丙基纤维素15
硬脂酸镁1
制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将除硬脂酸镁之外的辅料混合均勻，
以羟丙甲纤维素的水溶液制软材，18目筛制粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁 混勻，Φ 9mm冲头压片。
权利要求
一种含有以下成分的组合物a)一定量的阿折地平或其可药用酸加成盐；b)一定量的阿托伐他汀或其可药用盐；c)可药用的载体或稀释剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中阿折地平或其可药用酸加成盐的量为l_16mg，阿托 伐他汀或其可药用盐的量为l-80mg。
3.权利要求1的药物组合物，其中阿折地平或其可药用酸加成盐的量为l_16mg，阿托 伐他汀或其盐的量为l_40mg。
4.权利要求1阿折地平或其可药用酸加成盐的量为l_8mg，阿托伐他汀或其盐的量为 l-40mgo
5.权利要求1-3.阿折地平或其可药用酸加成盐的量为8mg，阿托伐他汀或其盐的量为 IOmg0
6.权利要求1-3.阿折地平或其可药用酸加成盐的量为8mg，阿托伐他汀或其盐的量为 20mgo
7.权利要求1-3.阿折地平或其可药用酸加成盐的量为8mg，阿托伐他汀或其盐的量为 40mgo
8.权利要求1-3.阿折地平或其可药用酸加成盐优选阿折地平，阿托伐他汀或其盐优 选阿托伐他汀。
全文摘要
一种包含阿折地平与阿托伐他汀钙的药物组合物，用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死以及脑卒中的治疗。
文档编号A61P3/06GK101884634SQ20101023767
公开日2010年11月17日 申请日期2010年7月27日 优先权日2010年7月27日
发明者尤广智, 张志芳, 毕华, 王玉莉, 胡淑娟 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司