专利名称：含米格列奈钙和环糊精的口服药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种降血糖的口服药用组合物，尤其涉及包含由米格列奈钙与环糊精 形成的包合物的口服药用组合物。
背景技术：
近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多 坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病 变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，据世 界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，未来50年内糖尿病将 是一个严重的公共卫生问题。米格列奈钙通过关闭胰腺b细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细 胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。但是，米格 列奈只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；而传 统的的口服糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感 到饥饿，用磺酰脉类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代 谢，这种额外的进食使患者的体重增加。米格列奈不同于传统的磺酰服类药物之处在于该 药给药后起效迅速而作用时间短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反 应的发生。迄今为止含这类化合物的市售口服药用组合物仅仅是传统剂型，如包衣片剂，它 只能通过吞咽的方式服用。由于在高血糖患者中老年人居多，而有相当数量的老年人存在 吞咽药片困难的问题，同时这种传统的服药方式也会造成对患者心理的负面影响，所以如 果制成口味较佳的口服剂型，如咀嚼片等，不但能解决老年患者吞服困难的问题，也可消除 对患者心理的负面影响，提高用药顺应性。但这类化合物有着不良的味道，用直接加入矫味 矫臭剂的方法不能掩盖其苦味，对于这种药物，目前常用的掩味方法为药物与离子交换树 脂形成复合物或粉末包衣法，而这两种方法对设备及操作人员均要求较高，增加了生产成 本。因此，采用使药物稳定、低生产成本并能有效掩盖不良味道的技术成为本发明要 解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了大量试验，发现采用环糊精包合技术，能够明 显掩盖米格列奈钙的不良味道。该制备方法不但操作简便，易于工业化生产，而且在掩盖药 物不良味道的同时还提高了药效，取得了更理想的治疗效果，且包合后的包合物还可进一 步制成各种剂型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或颗粒剂。本发明的目的在于提供一种能掩盖不良味道的米格列奈钙口服药用组合物，该米 格列奈钙口服药用组合物由米格列奈钙与环糊精形成的包合物以及药用辅料组成。本发明的口服药用组合物的形式可为咀嚼片、分散片、口腔崩解片或颗粒剂。本发明的口服药用组合物为颗粒剂时，该组合物包含占组合物总重的重量百分含 量的下列组分1)环糊精与米格列奈钙形成的包合物10-60% ；2)稀释剂30-80% ； 3)润湿剂或粘合剂1-15% ；4)甜味剂 0.1-5%;5)香精0. 1-5% ；根据剂型需要，如为咀嚼片时，可进一步加入6)润滑剂0· 1_5%。根据剂型需要，如为分散片或口腔崩解片时，还可更进一步地加入7)崩解剂或膨胀剂3_15%。如果需要，本发明的口服组合物还可进一步包括8)助流剂0. 1_5%。本发明的口服药物组合物的各组分的重量含量优选如下包合物的含量为 20-50% ；稀释剂的含量为40-70% ；甜味剂的含量为0. 2-3% ；香精的含量为0. 2-2% ；润湿 剂或粘合剂的含量为2-8% ；崩解剂或膨胀剂的含量为4-10% ；润滑剂的含量为0. 5-2% ； 助流剂的含量为0. 5-2%。本发明的口服药用组合物中的活性成分选自米格列奈钙，它只微溶于水，并且有 令人不愉快的味道，本发明将它与环糊精制成包合物，不仅掩盖了药物的不良味道，而且还 提高了药物的溶解度和药效。环糊精为环状低聚糖化合物，能将一些物质包合入其环状结构中，形成“分子微 囊”，其外部结构的亲水性可提高药物的溶解性及疗效。本发明所述的环糊精选自α、 β或Y环糊精和它们的烷基或羟烷基衍生物，优选使用的环糊精为七(2，6_ 二-0-甲 基)-β-环糊精(通常缩写为DIMEB)、随机甲基化的β-环糊精(通常缩写为RAMEB)和羟 丙基-β-环糊精(通常缩写为ΗΡ-β-⑶)；更优选为β-环糊精。在本发明口服药用组合物的包合物中，环糊精与活性物质米格列奈钙的摩尔比为 1:1-4: 1，优选的摩尔比为2 1，在此条件下包合率为80%以上。在制备各剂型时，可预先制备活性物质和环糊精的包合物，然后再根据各种剂型 的需要，分别添加所需辅料进行制备。制备包合物的方法有多种，如饱和溶液法或加液研磨法。经试验证明，本发明更适 用的包合方法是饱和溶液法。通过试验摸索，本发明得到较佳包合条件，该包合条件利于得 到较佳包合率的包合物。本发明所用的赋形剂根据具体口服剂型如咀嚼片、分散片、口腔崩解片、颗粒剂的 不同而不同。本发明的口服组合物可采用的赋形剂为稀释剂如淀粉及其衍生物、无机盐 (硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)；崩解剂或膨胀剂如 纤维素及其衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润湿剂或粘合剂(如水、水与乙醇的混合物、 纤维素衍生物的溶液等)；润滑剂如硬脂酸及其盐、聚乙二醇等；助流剂如微粉硅胶、滑石 粉等，以及甜味剂、色素等。本发明优选的稀释剂为多元醇类，因其有较佳的味觉和口感；优 选的崩解剂或膨胀剂为低取代羟丙基纤维素；优选的润湿剂或粘合剂为水；优选的润滑剂为硬脂酸镁；优选的助流剂为微粉硅胶；优选的甜味剂为阿司巴甜。
具体实施例方式以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。实施例1 溶解性试验在环糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物质的溶解量均增 加，因此水溶性的变化是证明包合配合物形成的常用方法。制备三种溶液A、B、C，其中A为在50ml水中加入Ig米格列奈钙；B为在50ml水 中加入5gi3 -环糊精；C为在50ml水中加入Ig米格列奈钙和5gi3 -环糊精。将三种溶液 同时搅拌至达到平衡状态，可以观察到A、B中物质不能全部溶解，而C中溶液已澄清。此现 象说明有包合物形成，活性物质和环糊精的溶解度都增加了。实施例2 包合率试验选择三因素三水平，经以下正交试验确定最佳包合工艺(考虑到生产实际情况， 以包合率为考查目标)，本试验采用的活性物质为米格列奈钙，环糊精为环糊精包合率=包合物中含药量/投药量X 100%包合物三因素三水平表 A 药物与环糊精的分子比B 搅拌温度C 搅拌时间L9 (34)正交表及考察结果
由R值大小可知，各因素对包合率的影响大小为B > A > C，最佳包合工艺为 A1B2C2，即分子比为1 2，包合温度(搅拌温度)为50°C，包合时间(搅拌时间)为60分 钟，此条件下包合率为83.8%。
实施例3 米格列奈钙咀嚼片的制备在容器中加入米格列奈钙5g，β环糊精16. Ig(与活性物质的分子比为2 1) 和水60ml，于60°C恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与山梨醇50g、微晶纤维 素15g、阿斯巴甜0. 5g，混合均勻，用30%乙醇制粒，60°C干燥，16目筛整粒后加入橘子香精 0. 5g、硬脂酸镁lg，压片即得。实施例4 米格列奈钙咀嚼片的制备在容器中加入氢溴酸米格列奈钙5g，2，6_ 二甲基β环糊精8. 3g(与活性物质的 分子比为1 1)和水50ml，于60°C恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与甘露 醇60g、微晶纤维素10g、阿司巴甜0. 5g混合均勻，用50%乙醇制粒，60°C干燥，16目筛整粒 后加入微粉硅胶lg、草莓香精0. 3g、硬脂酸镁lg，压片即得。实施例5 米格列奈钙咀嚼片的制备在容器中加入米格列奈钙5g，β环糊精16. Ig(与活性物质的分子比为2 1) 和水40ml，于50°C恒温搅拌1小时，干燥得包合物。将此包合物与甘露醇70g、微晶纤维 素15g、阿司巴甜0. 5g混合均勻，用30%乙醇制粒，60°C干燥，16目筛整粒后加入微粉硅胶 0. Sg、草莓香精0. 5g、硬脂酸镁lg，压片即得。实施例6 米格列奈钙咀嚼片的制备在容器中加入2，6- 二甲基β环糊精8. 3g和水40ml，充分研磨成糊状，然后加入 米格列奈钙5g(与环糊精的分子比为1 1)，再次研磨至糊状，加入微晶纤维素80g，阿司巴甜0. 5g，用水制粒，60°C干燥，16目筛整粒后加入硬脂酸镁lg，压片即得。实施例7 米格列奈钙分散片的制备在容器中加入米格列奈钙5g，β环糊精16. Ig(与活性物质的分子比为2 1)和 水60ml，于60°C恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与微晶纤维素80g、低取代羟 丙基纤维素10g，阿司巴甜Ig混合均勻，用水制粒，60°C干燥，16目筛整粒后加入橘子香精 0. 5g、硬脂酸镁lg，压片即得。实施例8 米格列奈钙口腔崩解片的制备在容器中加入米格列奈钙5g，β-环糊精16. Ig(与活性物质的分子比为2 1) 和水50ml，于60°C恒温搅拌30分钟，干燥得包合物。将此包合物与甘露醇50g、微晶纤维素 20g、交联聚乙烯吡咯烷酮8g，阿司巴甜0. 5g混合均勻，用水制粒，60°C干燥，16目筛整粒后 加入橘子香精0. 3g、硬脂酸镁lg，压片即得。实施例9 米格列奈钙颗粒剂的制备在容器中加入米格列奈钙5g，羟丙基β环糊精21. 8g(与药物分子比为2 1)和 水60ml，于50°C恒温搅拌1小时，干燥得包合物。将此包合物加入甘露醇50g、微晶纤维素 10g、香精0. 5g混勻，制粒、干燥后分装即得。根据以上实施例制备的产品，经试验证明具有足够的保存稳定性，并且很好地掩 盖了该药的不良味道，提高了临床用药的顺应性，因此表明达到了本发明的目的。
权利要求
米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，所述组合物为颗粒剂，其由占组合物总重量的以下含量的组分组成1)环糊精与米格列奈钙形成的包合物20 50％；2)稀释剂40 70％；3)润湿剂或粘合剂2 8％；4)甜味剂0.2 3％；5)香精0.2 2％；
2.根据权利要求1所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，所述组合物为咀 嚼片，其进一步包括6)润滑剂0. 5-2%。
3.根据权利要求2所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，所述组合物更进 一步包括8)助流剂0. 5-2% 0
4.根据权利要求2所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，所述组合物为分 散片或口腔崩解片，其更进一步包括7)崩解剂或膨胀剂4-10%。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，作为 组分1)的包合物中，环糊精与米格列奈钙的摩尔比为1 1-4 1。
6.根据权利要求5所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，作为组分1)的包 合物中，环糊精与米格列奈钙的摩尔比为2 1。
7.根据权利要求6所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，所述环糊精为七 (2，6- 二 -0-甲基)-β -环糊精、随机甲基化的β -环糊精、羟丙基_ β _环糊精或β -环糊 Ib ο
8.根据权利要求7所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，所述稀释剂为多 元醇和/或甜味剂为阿司巴甜和/或润湿剂或粘合剂为水。
9.根据权利要求8所述的米格列奈钙口服药用组合物，其特征在于，崩解剂或膨胀剂 为低取代羟丙基纤维素和/或润滑剂为硬脂酸镁和/或助流剂为微粉硅胶。
全文摘要
本发明涉及包含由米格列奈钙与环糊精形成的包合物所组成的口服药用组合物，该口服药用组合物可为多种剂型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或颗粒剂。本发明的口服药用组合物掩盖了米格列奈钙的不良味道，同时提高了药效，具有更理想的治疗效果。
文档编号A61K47/48GK101905027SQ201010237660
公开日2010年12月8日 申请日期2010年7月27日 优先权日2010年7月27日
发明者尤广智, 张志芳, 毕华 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司