体外循环用白细胞除去器的制作方法

专利名称：体外循环用白细胞除去器的制作方法
技术领域：
本发明涉及填充有用于从末梢血有效除去白细胞的过滤材料的体外循环用白细 胞除去器。详细而言，涉及含有用于高效除去IL IOL的大量血液中的凝集物的凝集物除 去过滤材料和白细胞除去用的过滤材料的体外循环用白细胞除去器。
背景技术：
以针对系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或恶性类风湿性关节炎、多发性硬化症 等自体免疫疾病，或溃疡性大肠炎、克罗恩病等炎症性肠疾病，白血病、癌等的治疗为目的， 或者以脏器移植术前的免疫抑制为目的，正在开发一种使用体外循环用白细胞除去器来除 去末梢血中含有的白细胞的技术。在将末梢血取出到体外进行循环的期间，血液中有时会生成凝集物。凝集物是红 细胞、白细胞、血小板、纤维蛋白、纤维蛋白原、其他变性蛋白、脂肪球等凝集而成的物体。凝 集物包括从比较小型的凝集物直至大型的凝集物中的各种，比较小型的凝集物是从与白细 胞同等程度大小的凝集物至几十μ m左右的被称为“小颗粒”的凝集物，大型的凝集物是大 小超过比较小型的凝集物中的、超过Irnm的被称为“大颗粒”的凝集物，并富有粘着性。在 生成这种凝集物的情况下，当仅用白细胞除去过滤材料过滤血液时，由于凝集物而导致白 细胞除去过滤材料堵塞，体外循环用白细胞除去器难以处理所要求的血液量。体外循环用白细胞除去器要求具有高的白细胞除去性能自不用说，还要求兼具能 够处理IL IOL的大量血液的性能。作为适用于大量的血液处理的使用期限长的体外循环用白细胞除去器，例如有在 卷绕成圆筒状的白细胞除去过滤器的外周部配置有包含两层以上的特定层的预过滤器的 体外循环用白细胞除去器(专利文献1)。该体外循环用白细胞除去器的预过滤器以纤维直 径自血液入口侧向血液出口侧逐渐变细、填充密度逐渐变粗的方式而构成。根据专利文献 1的体外循环用白细胞除去器，在IOOmL/分钟以下的低流速下对血液进行处理也能够处理 1L-10L的大量血液。现有技术文献专利文献专利文献1 日本专利4187460号公报

发明内容
发明要解决的问题专利文献1中公开的体外循环用白细胞除去器，虽然是兼具高的白细胞除去性能 和能够处理IL IOL的大量血液的性能的白细胞除去器，但由于其为包含两层以上的预过 滤器的结构，因而具有白细胞除去器的制造工序复杂这样的缺点。本发明的目的在于提供制造容易且兼具高的白细胞除去性能和能够处理大量血 液的性能的体外循环用白细胞除去器。4
用于解决问题的方案本发明人等为了解决上述问题进行了深入研究。其结果发现，使用配置有如下的 凝集物除去过滤材料的体外循环用白细胞除去器时能够达成本发明的目的，该凝集物除去 过滤材料含有纤度为0. 7 4. Odtex且纤维长度为1 80mm的短纤维和由纤维轴线沿平 面方向取向的长纤维形成的底布，并使该短纤维交织在该底布上而使得总单位面积重量为 10 80g/m2，短纤维的层形成了立体结构，从而完成了本发明。即，根据本发明可提供以下发明。[1] 一种体外循环用白细胞除去器，其特征在于，在具有血液的入口和出口的容器 内，容纳有由预过滤层和主过滤层构成的过滤层，所述预过滤层由用于除去血液中含有的 凝集物的凝集物除去过滤材料形成，所述主过滤层由用于除去血液中含有的白细胞的白细 胞除去过滤材料形成，所述凝集物除去过滤材料包含纤度为0. 7dtex 4. Odtex且纤维长 度为Imm 80mm的短纤维和由纤维轴线沿着平面方向取向的长纤维形成的底布，并使该短 纤维交织在该底布上而使总单位面积重量为10g/m2 80g/m2，该短纤维的层形成了立体结 构。[2]根据[1]所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由长纤维形成的底布的单 位面积重量为5g/m2以上的凝集物除去过滤材料。[3]根据[1]或[2]所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由长纤维形成的底布 与短纤维的单位面积重量之比为1 0. 1 1 10的凝集物除去过滤材料。[4]根据[1] [3]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有长纤维与短 纤维的纤度之比为1 0.5 1 2的凝集物除去过滤材料。[5]根据[1] [4]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有长纤维为纺 粘纤维的凝集物除去过滤材料。[6]根据[1] [5]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有通过射流喷 网法使由长纤维形成的底布与短纤维交织而成的凝集物除去过滤材料。[7]根据[1] [6]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有通气阻力为 4 111 · s · m/g的凝集物除去过滤材料。[8]根据[1] [7]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由长纤维层 和短纤维层的两层结构构成的凝集物除去过滤材料。[9]根据[1] [7]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由三层结 构构成的凝集物除去过滤材料，所述三层结构具有长纤维层和在该长纤维层两面的短纤维层。[10]根据[1] [9]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，在该体外循 环用白细胞除去器中卷绕有前述主过滤层，进而，前述预过滤层以包覆至少前述主过滤层 外周面或内周面的暴露部分的方式进行卷绕，前述主过滤层和前述预过滤层的两端面密封 从而不透液体，前述预过滤层与血液入口连通，前述主过滤层与血液出口连通。[11]根据[1] [9]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，比前述主 过滤层更易流通血液、且实质上连续的片状的间隔层与该主过滤层以相层叠的状态进行卷 绕，并使该间隔层的端部暴露于该主过滤层的外周面或内周面，进而，前述预过滤层以包覆 至少前述间隔层外周面或内周面的暴露部分的方式进行卷绕，前述主过滤层、前述间隔层和前述预过滤层的两端面密封从而不透液体。[12]根据[1] [9]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述预过滤 层与前述主过滤层层叠，前述白细胞除去过滤材料以含有叔胺基或季胺基的聚合物涂布。[13]根据[1] [12]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述白细 胞除去过滤材料由纤度为0. Oldtex 0. 3dtex的长纤维形成。[14]根据[1] [13]中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述白细 胞除去过滤材料由无纺布形成。[15]根据[14]所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述白细胞除去过滤材料 中所使用的前述无纺布包括通过熔喷法纺丝而得的无纺布。此外，根据本发明，还提供了一种从体外循环血液除去白细胞的方法，该方法在使 用以下的凝集物除去过滤材料过滤血液后，用白细胞除去过滤材料进行过滤，从而从体外 循环血液除去白细胞，该凝集物除去过滤材料含有纤度为0. 7dtex 4. Odtex且纤维长度 为Imm 80mm的短纤维和由纤维轴线沿平面方向取向的长纤维形成的底布，并使该短纤 维交织在该底布上而使得总单位面积重量为10g/m2 80g/m2，该短纤维的层形成了立体结 构。此外，根据本发明，还提供了凝集物除去过滤材料的用途，其特征在于，该凝集物 除去过滤材料的用途为用于制造体外循环用白细胞除去器，其中，将该凝集物除去过滤 材料配置在白细胞除去过滤材料的上游，该凝集物除去过滤材料含有纤度为0. 7dtex 4. Odtex且纤维长度为Imm 80mm的短纤维和由纤维轴线沿平面方向取向的长纤维形成的 底布，并使该短纤维交织在该底布上而使得总单位面积重量为10g/m2 80g/m2，该短纤维 的层形成了立体结构。发明的效果本发明的体外循环用白细胞除去器容易制造，通过使用本发明的体外循环用白细 胞除去器能够维持高的白细胞除去性能并且能够处理IL IOL的大量血液。本发明的体 外循环用白细胞除去器，在血液处理中不易发生堵塞，不会引起无法继续血液处理程度的 压力上升。本发明的体外循环用白细胞除去器中使用的凝集物除去过滤材料还具有优异的 形状稳定性。即，本发明的凝集物除去过滤材料，由于具有在其生产的过程中或血液的过滤 阶段不会发生结构变形等不良情况的充分的强度，因此凝集物的除去性能稳定化。其结果 能够使含有本发明的凝集物除去过滤材料的体外循环用白细胞除去器的品质稳定化。


图1为例示出本发明的体外循环用白细胞除去器所容纳的凝集物除去过滤材料 的截面电子显微镜照片。图2为例示出本发明的体外循环用白细胞除去器的示意图。图3为例示出本发明的其他方式的体外循环用白细胞除去器的示意图。图4为例示出本发明的另一其他方式的体外循环用白细胞除去器的示意图。图5为例示出本发明的又一其他方式的体外循环用白细胞除去器的示意图。附图标记说明6
1...血液入口2. 血液出口3. 主过滤层(白细胞除去过滤材料)4. 预过滤层(凝集物除去过滤材料)5. 粘合剂6. 容器7. 间隔层
具体实施例方式以下进一步详细说明本发明的实施方式(以下称作“本实施方式”。)。另外，本发 明不受以下实施方式的限制，在其主旨范围内进行的各种变形均可实施。本实施方式的体外循环用白细胞除去器的凝集物除去过滤材料为用于高效除去 体外循环血液中含有的多种大小的凝集物的凝集物除去过滤材料，该凝集物除去过滤材料 含有纤度为0. 7 4. Odtex且纤维长度为1 80mm的短纤维和由纤维轴线沿平面方向取向 的长纤维形成的底布，并使该短纤维交织在该底布上而使得总单位面积重量为10 80g/ m2，短纤维的层形成了立体结构。本实施方式的凝集物除去过滤材料为使短纤维交织在由纤维轴线沿平面方向取 向的长纤维形成的底布上而得到的过滤材料。这里所述的由长纤维形成的底布是指片状的 纤维集合体，其中所含的几乎全部纤维的纤维轴线沿该片材的平面方向取向。更具体而言， 作为由长纤维形成的底布的例子，可列举出将通过纺粘法形成的纺粘纤维加工成片状而得 到的纺粘无纺布、或针织物、织布。纺粘无纺布的情况优选通过适度的压花加工来赋予强 度。此外，作为构成针织物或织布的长纤维，从强度及与短纤维交织的难易程度的观 点出发，优选以下式(1)所示的捻系数(K)为3，000 30，000、优选为5，000 10，000的 长纤维。通常，针织物或织布的长纤维为将多个纤维并丝、进而加捻成的形状，因此具有强 度非常强的特征。捻系数(K)= TXD0· 5(1)T 捻数(转数 /m)，D 纤度(dtex)(Τ为每单位长度(m)的捻数。D为层叠型复丝的总纤度，在层叠型复丝与其他丝 条的复合丝时，称为复合丝的总纤度)对于由长纤维形成的底布与短纤维的交织，进行如下陈述。首先，使短纤维均勻分 散并层叠在由长纤维形成的底布上，然后通过对该层叠物施加外力而使短纤维与长纤维、 及短纤维之间交织，从而使短纤维不会从底布脱落。通过这种方法获得本发明的凝集物除 去过滤材料。作为将短纤维层叠在底布上的方法，可列举出梳理法、抄浆法等，在抄浆法的 情况下，通常为了使短纤维均勻地分散到水中而使用适当的表面活性剂、增稠剂。作为短纤维交织到由长纤维形成的底布中的方法，可使用热粘合法、化学粘合法、 针刺法、射流喷网法、蒸汽喷射法等公知的各种方法，从加工的难易度、作为医疗用具的安 全性等观点出发，优选针刺法、射流喷网法。特别是从尽可能减小最终成形的过滤材料的厚度以使得易于填充到体外循环用7白细胞除去过滤装置中的目的出发，更优选通过将短纤维以高压水流压入到由长纤维形成 的底布内部的射流喷网法(水刺法)来进行制造。在通过射流喷网法制造本实施方式的过滤材料的情况下，当水的压力为40 200kgf/cm2、喷射水的喷嘴直径为80 150 μ m时，能够获得所期望的过滤材料。通过射流喷网法等使短纤维交织于底布中时，短纤维的纤维轴线不仅在平面方向 取向，还沿着纵向及斜向方向取向。进而，还会出现短纤维其本身由于水压等外力而变化成 卷曲样形状，不再显示出明确的纤维轴线的取向，其结果是，短纤维的层的部分形成立体结 构。这种立体结构具有将大型的凝集物引入并捕捉至过滤材料的内部的功能，其结果是，大 型凝集物所致的过滤材料表面附近的堵塞变少。另一方面，由长纤维形成的底布的纤维轴线为在平面方向取向的致密结构。与短 纤维交织的由长纤维形成的底布由于纤维的可动性与短纤维相比非常小，因此即使实施射 流喷网法等处理后，也能够保持其结构，孔径与短纤维的层相比通常较小。认为底布由于具 有这种结构特性，因而对比较小的凝集物的除去有效地发挥作用。这样，本发明的凝集物除 去过滤材料形成了如下结构由于以短纤维的层除去大型的凝集物，以作为该底布的长纤 维的层除去小型的凝集物，因此能够有效利用过滤材料的全部体积，有效地除去各种大小 的凝集物。另外，这里“立体结构”是指短纤维的纤维轴线不仅在平面方向取向，而且沿着纵 向、斜向等各个方向取向的结构。图1示出了在纺粘长纤维层上层叠短纤维、然后通过射流 喷网法交织而成的过滤材料的截面照片，以此作为本发明的凝集物除去过滤材料的一个例 子。由该照片也可知，作为底布的纺粘纤维的层的纤维轴线在平面方向取向，但其上的短纤 维的层的纤维轴线无规则，未显示出一定的取向。另外，通过以下叙述的方法，可判断立体结构的有无。首先由图1那样的照片测定 过滤材料的厚度，将该值与通过每1. Scm2的面积施加0. 4N的一定载荷的定压厚度计求出 的厚度的数值相比较，后者是比前者小10%以上的数值、更优选的结构为后者是比前者小 30%以上的数值时，可判断短纤维层形成了立体结构。由短纤维形成的立体结构非常柔软， 容易压缩，因此以一定载荷测定的厚度与在无载荷状态下测定的厚度相比极其小。其中，在 通过照片的厚度测定中，当表层部的纤维杂乱而形成凹凸、难以确定测定的起点时，将存在 大多数纤维的最表层部定为起点，测定起点-起点的长度作为厚度。通过照片的测定在不 同的地方测定3次以上，其平均值作为过滤材料的厚度。同样地，施加一定载荷来测定厚度 时，也进行3次以上测定，采用其平均值。本发明的凝集物除去过滤材料的结构如上所述由短纤维的层和作为底布的长纤 维的层构成，更详细而言，可列举出在长纤维层上层叠短纤维层而得到的2层结构(短纤 维层-长纤维层)、或者由短纤维层夹持长纤维层而得到的3层结构(短纤维层-长纤维 层-短纤维层)。本实施方式的凝集物除去过滤材料中使用的短纤维的纤度为0. 7 4. Odtex0小 于0. 7dtex时，短纤维之间形成的、所谓的孔径过小，大型的凝集物的除去效率具有降低的 倾向。超过4.0dtex时，短纤维之间的缠绕降低，短纤维的脱落具有增加的倾向。优选为 1. 0 2. 4dtex,更优选为 1. 2 1. 8dtex。本实施方式的凝集物除去过滤材料，具有形状稳定且短纤维脱落的可能极低的特征。以往的技术，例如，日本专利第2555722号公报公开了一种过滤装置，其包括第1 第3 元件，第1元件为除去凝胶(这与大型凝集物=大凝集块为同义词)的过滤材料，第2元件 为除去微小凝集物(微小凝集块)的过滤材料，第3元件为除去白细胞的过滤材料。但是， 第1元件为通过刺针而机械性地交织纤维而成的针刺纤维，其单位面积重量超过70g/m2，为 较厚的(超过约3 5mm)无纺布。可推测，日本专利第2555722号公报的实施例中由于使 用纤维直径较粗的、为20 沈μ m(换算成纤度时相当于4. 3 7. 3dtex)的无纺布，因而 纤维之间的交织并不牢固。因此，还会发生如下问题容易发生伸长变形、断裂等纤维结构 变化、在过滤血液时其脆弱的结构发生变化、凝集物的除去效率不稳定等品质上的问题或 者可能导致短纤维脱落而注入到体内等安全上的问题。因此，对于第1元件，在填充到过滤 装置中时，实施热压缩等繁杂的加工。通过该热压缩，虽然能够保持第1元件的形状，但由 于过滤材料的孔径变小因而还存在对凝集物产生的堵塞耐性降低等问题，在要求高的安全 性和性能的体外循环用白细胞除去器中无法采用。另外，本实施方式中，“纤度”是指日本工业标准(JIS)L0104及JIS L 1013中规定 的、由纤维的长度和重量求得的值。或者，当纤维为近似圆柱状形状时，通过以下的步骤求 出纤维径，对其采用纤维密度(g/cm3)换算成纤度。关于纤维径的测定，首先，从过滤材料对 任意5处以上进行取样，使用扫描电子显微镜等，以能够测定纤维径的适度的放大倍率拍 摄照片。接着，在照片上放置格子状片材，测定100根以上位于格子点的纤维的直径。这里 直径是指与纤维轴线垂直方向的纤维宽度。将测定的纤维的直径之和除以纤维的数目，将 得到的值(平均值)作为纤维径，也可以利用该值和纤维密度求出“纤度”。其中，当多个纤 维重叠，处于其他纤维的阴影中而无法测定其宽度时，另外，多个纤维熔融等而形成较粗纤 维时，以及混有直径明显不同的纤维时等情况下，删除这些数据。另外，纤维径明显不同的 多种纤维混织时，由各个纤维径的平均值求出各个纤度，当求得的纤度落入0. 7 4. Odtex 时，则包括在本实施方式的短纤维内。其中，当测定根数少至10%以下时，从纤度计算的对 象中排除。作为能够在本实施方式的凝集物除去过滤材料中使用的短纤维的截面的形状，不 限于圆形，任何形状的截面均可使用。例如可以为日本特开平8-170221号公报、日本特开 平8-四1似4号公报、日本特开2002-61023号公报、日本特开2004-225184号公报、日本特 开2005-拟939号公报等中记载的那样的不规则截面结构。但是，从通过高压水流进行加工 时的纤维分散性的难易度、纤维本身的生产效率高的观点出发，优选圆形截面结构的短纤 维。在本实施方式的凝集物除去过滤材料中能够用作底布的长纤维的纤度，只要是能 与短纤维交织的纤度，则没有特别的限制，与短纤维具有大致相同纤度的长纤维更容易交 织，故优选。与长纤维的纤度相比短纤维的纤度过小时，短纤维过深地进入到由长纤维形成 的底布的内部，存在大型凝集物的除去效率降低的危险，相反短纤维的纤度过大时，变得交 织不充分还会产生脱落的危险。由此可见，长纤维和短纤维的纤度比为1 0.5 1 2， 更优选为1 0.8 1 1.5，进而使用大致相同纤度的长纤维和短纤维较佳。本实施方式的凝集物除去过滤材料由短纤维层-长纤维层-短纤维层的3层结构 构成，在自接近血液导入口侧的一侧起配置短纤维层(ι)-长纤维层-短纤维层O)时，优 选短纤维层(1)和O)的纤度相同或者短纤维层(1)的纤度大于短纤维层O)的纤度。具体而言，短纤维层(1)为短纤维层O)的纤度的1.0倍以上，优选为1.5倍以上。进而，作 为理想的结构，纤维的纤度最好以短纤维层(1) >长纤维层>短纤维层O)的顺序依次变 小。这是为了形成短纤维层(1)除去非常大的凝集物、位于其下游的纤度小的长纤维层和 短纤维层O)除去小型凝集物的结构。本实施方式的凝集物除去过滤材料中使用的短纤维的纤维长度为1 80mm。在 不足Imm时，纤维之间的交织不充分，存在强度降低的倾向，在超出80mm时，沿纵向取向的 纤维成分不够，存在对凝集物产生的堵塞的耐性降低的倾向。优选为5 70mm，更优选为 20 60mm。另外，这里所述“纤维长度”，是指对任意取样的短纤维拍摄照片，利用图像解析装 置等对起点和终点明确的30根以上的短纤维的长度进行测定而求得的平均值。此外，短纤维优选预先进行卷曲处理。与直线状的纤维相比，波浪状的卷曲丝更容 易通过射流喷网法使得纤维之间缠绕，结果有助于提高强度，故优选。本实施方式的凝集物除去过滤材料的总单位面积重量为10 80g/m2。总单位面 积重量不足10g/m2时，存在凝集物的除去效率降低或强度不够的倾向。超出80g/m2时，可 能导致难以填充到过滤装置中。此外，在与白细胞除去过滤材料等一起填充到过滤装置内 时，压缩白细胞除去过滤材料，可使血液制剂的过滤流量降低。优选为15 60g/m2，进一步 优选为20 50g/m2。另外，“过滤材料的总单位面积重量”通过在任意大小如5cmX5cm内 且均质的位置取样3处以上，测定各过滤材料的重量求得平均值，将其换算成每单位平方 米上的重量而求得。本实施方式的凝集物除去过滤材料中使用的由长纤维形成的底布的单位面积重 量为5g/m2以上，优选为5 40g/m2，进一步优选为15 30g/m2。这是由于，当由长纤维形 成的底布的单位面积重量不足5g/m2时，过滤材料的强度有降低的可能。另外，由长纤维形成的底布和短纤维的单位面积重量比优选为1 0. 1 1 10， 更优选为1 0.8 1 3。在3层结构的过滤材料的情况下，优选的是，将两侧的短纤维 的单位面积重量进行合计后，将其与长纤维的单位面积重量相比，落入上述范围内。本实施方式的凝集物除去过滤材料的厚度优选为0. 1 1. Omm。这是由于，当不 足0. Imm时，可能导致凝集物除去效率的降低或强度不够，当超出1. Omm时，将多片过滤 材料填充到过滤装置时不得不扩大装置，或者压缩配置在下游的白细胞除去过滤材料而 提高密度，其结果容易导致流量变小等不良情况。更优选为0. 2 0. 8mm,进一步优选为 0.3 0.6mm。另外，这里所述的厚度按照以下步骤进行测定。首先，将1片过滤材料切割 成5cmX 5cm的大小，用定压厚度计测定其边(4处)、角0处)和中央(1处)共计9处的 厚度，将其平均值作为厚度。定压厚度计所承载的压力为0. 4N，测定部分的面积为1. Scm20本实施方式的凝集物除去过滤材料的堆密度以0. 05 0. 10g/cm3为佳。当堆密 度不足0. 05g/cm3时，存在发生凝集物除去效率的降低或强度不够的倾向。当在0. 10g/cm3 以上时，短纤维之间的距离变近，大型凝集物容易在其表面被捕捉，结果存在凝集物的捕捉 效率降低的倾向。另外，“过滤材料的堆密度”通过如下求得从过滤材料的均质的位置切 割任意大小如5cmX 5cm，按照前述的方法测定单位面积重量，并用定压厚度计测定中央部 的厚度，将单位面积重量除以厚度而求得。其中，改变切割部位测定3次以上，将其平均值 作为堆密度。
本实施方式的凝集物除去过滤材料的通气阻力优选为4 11 · s · m/g。所述 通气阻力为作为对该过滤材料通入一定流量的空气时产生的压差而测定得到的值。更详细 而言是如下的值在直径2. 8cm的通气孔上放置过滤材料，测定在每单位面积上通气10秒 以上4mL/s · cm2空气时产生的压力损失(Pa · s/m)，将该值除以过滤材料的单位面积重量 (g/m2)再乘以10。该值较大，意指空气难以通过、纤维以密集的状态缠绕、或者为开孔率低 的结构，从而显示出血液制剂难以流动的性质。另一方面，该值较小，表示纤维数少的稀疏 结构。S卩，当该值大于11 -S·m/g时，容易导致血液制剂的过滤时间的延长、由所含的凝 集物导致堵塞。另一方面，当小于4Pa · s · m/g时，无法有效捕捉凝集物，在其下游的过滤 材料的表面发生堵塞或强度不够等的风险变高。更优选为6 9Pa · s · m/g。本实施方式的凝集物除去过滤材料中使用的短纤维和长纤维，只要不会给血液带 来不良影响，则任何的短纤维和长纤维均可使用，从通用性高、容易进行加工、且廉价的理 由出发，优选以合成高分子为原材料，若举例的话，可列举出聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚氨 酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚乙烯醇缩乙醛、聚三氟氯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚砜、聚苯乙 烯、聚乙烯、聚丙烯、纤维素、醋酸纤维素等。其中特别优选通用性高、通过射流喷网法容易 进行纤维之间的交织的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯。通过使用以上说明的本实施方式的凝集物除去过滤材料，即使对于包含各种大小 的凝集物的体外循环血液，也能够防止由该凝集物导致的堵塞，且高效地除去凝集物。此外，本实施方式的凝集物除去过滤材料具有不会引起构成实质问题的形状变形 的强度。这是由于通过射流喷网法等使适用于本用途的纤度和纤维长度的短纤维交织到高 强度的由长纤维形成的底布上。更具体而言，是指具有如下的拉伸强度，即将过滤材料切割 成任意宽度，对其以0. 4N/cm的力进行拉伸时，过滤材料的伸长率为3%以下。具有以上那 样的充分强度的结果是，即使对本实施方式的过滤材料用水洗处理、热处理等各种制造工 序进行处理，也不会引起形状变化，能够实现稳定的生产。此外，由于形状变化较小，凝集物 的捕捉性能稳定化，品质稳定性也优异。在将本发明的凝集物除去过滤材料填充到过滤装置中时，将其配置在血液的导入 口侧。此外，将短纤维层配置在血液的导入口侧，作为底布的长纤维层配置在其下游的白细 胞除去过滤材料侧。凝集物除去过滤材料为短纤维层-长纤维层-短纤维层的3层结构时， 优选纤度更大的短纤维层配置在血液导入口侧。这样在凝集物除去过滤材料的下游配置白细胞除去过滤材料。作为这里使用的白 细胞除去过滤材料的例子，具有连续气孔的多孔质结构体或具有极细纤维直径的纤维结构 体的任一种均可，但从生产率优异、廉价、以及品质稳定等理由出发，优选纤维状结构体，其 中优选无纺布。白细胞除去过滤材料为具有连续气孔的多孔质结构体时，作为其原材料，可列举 出聚丙烯腈、聚砜、纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇缩甲醛、聚酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚氨 酯等。此外，多孔质结构体的孔径优选为3 25 μ m。当孔径不足3μπι时，容易由于血小板 的吸附等而引起堵塞，故不优选。当孔径超出25 μ m时，白细胞与多孔质结构体的碰撞频率 降低，可能导致白细胞除去性能降低，故不优选。更优选的孔径为5 15 μ m。另外，这里所 说的孔径为按照半干法(ASTM E1294-89)得到的平均流量孔径。白细胞除去过滤材料为纤维结构体时，可使用通过熔喷法、闪蒸纺丝法或抄浆法11等制得的无纺布以及纸、织布、针织物等纤维结构物，其中优选白细胞的粘合点增多的表面 积大的极细纤维直径的无纺布。此外，作为其原材料，可列举出聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚 三氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等合成纤维，纤维素等再生纤维或 精制纤维，醋酸纤维等半合成纤维，麻、棉、绢等天然纤维，玻璃纤维等无机纤维。其中，从制 造的难易度、操作上的难易度等观点出发，更优选聚酯、聚丙烯、聚乙烯的合成纤维、由纤维 素形成的再生纤维或精制纤维。此外，在纤维结构体的情况下，可以为由具有大致均勻的纤 维直径的纤维形成的基材，也可以为如W097/23266号公开的那样的纤维直径不同的、多种 纤维混织的形态的基材。此外，作为白细胞除去过滤材料而使用的纤维结构体的纤度优选为0.01 0. 3dtex(在圆柱状截面的聚酯纤维中相当于1. 0 5. 3 μ m的纤维直径)。当纤度不足 0. Oldtex时，作为纤维的机械强度降低，可能无法稳定地制造，故不优选。当纤度超出 0. 3dtex时，与白细胞的接触频率降低，有可能使白细胞除去性能降低，故不优选。更优选的 纤度为0. 015 0. 25dtex,进一步优选为0. 015 0. 18dtex。另外，这里所说的纤度为采 用与凝集物除去过滤材料的纤度的测定方法同样的方法求得的值。此外，白细胞除去过滤材料的通气阻力优选为150 700Pa-s -m/g的范围。这是 由于，当不足150Pa · s · m/g时，存在白细胞除去性能不充分的危险，当超过700Pa · s · m/ g时，难以确保血液的充分的过滤流量。更优选为200 600Pa · s · m/g。另外，白细胞除 去过滤材料的通气阻力也是通过与凝集物除去过滤材料的通气阻力同样的方法而测定得 到的值。此外，为了提高血液和过滤材料的亲和性、容易将血液导入过滤装置等，可以对白 细胞除去过滤材料或凝集物除去过滤材料的表面进行改性处理。作为与所述表面改性相称 的材料的例子，可列举出具有非离子性亲水基和碱性含氮官能基的聚合物。此外，作为表面 改性的方法，可适用涂覆法、等离子放电处理法、电子射线照射法、辐射接枝法等公知的各 种方法。作为填充本发明的过滤材料的容器的材质，可以为硬质性树脂、挠性树脂中的任 一种。在硬质性树脂的情况下，原材料可列举出丙烯酸树脂、硅树脂、ABS树脂、尼龙、聚氨 酯、聚碳酸酯、氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、苯乙烯-丁二烯共聚物等，从强度、通用性的 方面出发，特别优选聚碳酸酯、苯乙烯-丁二烯共聚物。其中，从安全性优异、耐压强度高、 且对于Y射线或高压蒸气灭菌等灭菌的变性少的观点出发，以聚碳酸酯为原材料的硬质 制树脂为特别优选的容器原材料。在容器为挠性树脂的情况下，作为原材料，可列举出软质聚氯乙烯、聚氨酯、乙 烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯或聚丙烯之类的聚烯烃、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、 热塑性弹性体与聚烯烃、乙烯-丙烯酸乙酯等软化剂的混合物等作为适当的材料。优选软 质氯乙烯、聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚烯烃、以及以它们为主要成分的热塑性弹 性体，更优选为软质氯乙烯、聚烯烃。在使用这样的挠性树脂的情况下，准备铺设有血液制 剂的导入口的片材和铺设有导出口的片材，在该片材之间夹入过滤材料后，通过高频熔接 之类的技术成形为过滤装置。在这种由软质容器构成的过滤装置的情况下，也在已经铺设 有血液制剂的导入口和导出口的片材上设置有凹凸部，实施加工以在片材和过滤材料之间 确保0. 5 5. Omm的空间、优选为1. 5 3. Omm的空间。
最后对使用包含本发明的凝集物除去过滤材料和上述白细胞除去过滤材料两者 的白细胞除去器的血液过滤方法进行描述。在具有血液的入口和出口的容器内，将上述本发明的凝集物除去过滤材料配置在 血液导入口侧，将白细胞除去过滤材料配置在血液导出口侧，从而制成体外循环用白细胞 除去器。可在本发明的凝集物除去过滤材料与白细胞除去过滤材料之间填充其他过滤材 料。填充1片或多片凝集物除去过滤材料，在其下游填充足以进行白细胞除去的分量 的白细胞除去过滤材料。在体外循环用白细胞除去器内大致填充1.0 10. Og凝集物除去 过滤材料、5. 0 25. Og白细胞除去过滤材料，此外，在体外循环用白细胞除去器的填充有 过滤材料的状态下的内容积(白细胞除去器的空隙体积)优选设计成50 500mL。以下，使用附图对本发明进行详细说明。图2为表示本发明的一个实施方式即圆 筒型的体外循环用白细胞除去器的构成例的截面示意图。圆筒状过滤器可通过在卷绕成中 空圆筒状的白细胞除去过滤材料3的外周面上重叠卷绕凝集物除去过滤材料4而形成。将 圆筒状过滤器的一端用粘合剂5密封从而不透液体，圆筒状过滤器的另一端以其中空部与 圆筒状的容器6的血液出口 2连通的方式进行配置，通过粘合剂5使圆筒状的容器6粘合 从而不透液体。圆筒状的容器6的血液入口 1与形成圆筒状过滤器的最外周面的凝集物除 去过滤材料4连通。血液从设置在容器6的血液入口 1流入，通过夹在容器6和圆筒状过 滤器之间的空间，再通过配置在圆筒状过滤器的外周的凝集物除去过滤材料4，接着通过配 置在内周的白细胞除去过滤材料3，再通过圆筒状过滤器的中空部，从血液出口 2排出。图3为表示本发明的另一实施方式即圆筒型的体外循环用白细胞除去器的构成 例的截面示意图。圆筒状过滤器通过在卷绕成中空圆筒状的凝集物除去过滤材料4的外周 面重叠卷绕白细胞除去过滤材料3而形成。将圆筒状过滤器的一端用粘合剂5密封从而不 透液体，圆筒状过滤器的另一端以其中空部与圆筒状的容器6的血液入口 1相连通的方式 进行配置，通过粘合剂5使圆筒状的容器6粘合从而不透液体。圆筒状的容器6的血液出 口 2与形成圆筒状过滤器的最外周面的白细胞除去过滤材料3相连通。血液从设置在容器 6的血液入口 1流入，通过圆筒状过滤器的中空部，再通过配置在圆筒状过滤器的内周的凝 集物除去过滤材料4，接着通过配置在外周的白细胞除去过滤材料3，再通过夹在圆筒状过 滤器和容器6之间的空间，从血液出口 2排出。图4为表示本发明的又一实施方式即圆筒型的体外循环用白细胞除去器的构成 例的截面示意图。圆筒状过滤器如下形成重叠白细胞除去过滤材料3和由间隔层7形成 的网状物并将其卷绕成中空圆筒状，在其外周面重叠凝集物除去过滤材料4然后卷绕。圆 筒状过滤器以外的构成与图2相同。血液从设置在容器6的血液入口 1流入，通过夹在容 器6和圆筒状过滤器之间的空间，并通过配置在圆筒状过滤器的外周的凝集物除去过滤材 料4，接着流经配置在内周的白细胞除去过滤材料3或间隔层7，并至少通过1次以上白细 胞除去过滤材料3，再通过圆筒状过滤器的中空部，从血液出口 2排出。图5为表示本发明的又另一实施方式即平板型的体外循环用白细胞除去器的构 成例的截面示意图。平板状过滤器通过重叠设置1片或多片白细胞除去过滤材料3、并在其 上重叠设置1片或多片凝集物除去过滤材料4而形成。将该平板状过滤器容纳在具有血液 入口 1和血液出口 2的容器6中，制成平板型的体外循环用白细胞除去器。血液从血液入13口 1流入，依次通过凝集物除去过滤材料4、白细胞除去过滤材料3，从血液出口 2排出。进行体外循环时，在体外循环用白细胞除去器的血液入口和出口上连接软管，将 各个软管的另一端与患者连接而进行采血和回血。在前述软管上设置血液泵，以规定的流 量进行体外循环。根据泵的能力设定流量即可，从白细胞除去器的强度或避免溶血等不良 情况的观点出发，最好以10 IOOmL/分钟的流量进行过滤。另外，这里所说的凝集物“堵塞耐性”效果，是指在用过滤器过滤含有凝集物的血 液时，在过滤血液的目标处理量之前体外循环用白细胞除去器能够继续过滤而不会堵塞， 更具体而言，是指在体外循环用白细胞除去器的入口侧压力和出口侧压力之差(压差)未 到达13. 3kPa时过滤能够继续进行且能够处理目标处理量的90%以上。但是，该压差或该 处理量为表示堵塞耐性效果的指标的例示，血液的个体差异较大，血液的状态等也会左右 过滤流量或过滤压力。将本实施方式的凝集物除去过滤材料配置在体外循环用白细胞除去器的最上游 侧时，可防止由凝集物导致的堵塞，能够维持良好的流量并过滤血液。通常在过滤的过程中 发生堵塞时不得不中止治疗，但由于本实施方式的凝集物除去过滤材料具有优异的堵塞耐 性，因而能够降低治疗中止的可能性。其结果，能够处理规定的血液，能够充分发挥治疗效 果，在社会上也极其有用。实施例以下，通过实施例对本实施方式进行更详细的说明，但本实施方式的范围不受这 些实施例的限制。实验A 含两Hl结构白尔疑集4勿除去虎材料禾口白细朐,除去过a^才料的白细朐,除 去器的泵式血液过滤的评价(实施例1 13，比较例1 10)使用通过纺粘法制得的15g/m2的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的无纺布作为由长纤 维形成的底布，在其上放置25g/m2的纤维长度为50mm的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的短纤 维，在水刺机的支撑网上由90 μ m的喷嘴径对该层叠体喷射压力lOOkgf/cm2的水，从而使 纤维之间交织，得到40g/m2的由射流喷网无纺布形成的凝集物除去过滤材料。此外，使用以 下物质作为白细胞除去过滤材料。通过熔喷法制造3种无纺布，将其作为白细胞除去过滤 材料。1种是纤度为0. 043dtex且单位面积重量为80g/m2的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的无 纺布(过滤材料X)，另一种是纤度为0. 031dtex且单位面积重量为66g/m2的聚对苯二甲酸 乙二醇酯制的无纺布(过滤材料Y)，第3种是纤度为0. 016dtex且单位面积重量为40g/m2 的聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布(过滤材料Z)。该白细胞除去过滤材料的通气阻力分别为 265Pa · s · m/g (过滤材料 X)、275Pa · s · m/g (过滤材料 Y)、475Pa · s · m/g (过滤材料 Z)。 将凝集物除去过滤材料、白细胞除去过滤材料切割成直径6. 8mm的圆形，重叠11片白细胞 除去过滤材料，在其上重叠3片凝集物除去过滤材料。将这样层叠的过滤材料以凝集物除 去过滤材料位于血液的导入口侧的方式填充到具有导入口和导出口的聚乙烯制容器内，再 用焦亚硫酸钠水溶液填充，放入到波纹纸盒内并进行包装，照射25kGy的γ射线进行灭菌 处理。水溶液中的焦亚硫酸钠浓度调节为700ppm 800ppm的范围。(实施例14)准备1片25X 16mm的实施例1中使用的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的无纺布(过滤材料X)作为白细胞除去过滤材料。另外准备1片25 X 16mm的凝集物除去过滤材料。在 聚对苯二甲酸乙二醇酯制的无纺布(过滤材料X)上放置并卷绕聚丙烯制的卷绕棒。进而 在其上卷绕凝集物除去过滤材料并暂时固定，抽出卷绕棒制成无纺布圆筒。将无纺布圆筒 的一端(A侧)用环氧树脂密封从而不透液体，另一端(B侧)方面，在开有直径2mm的孔的 聚乙烯制的板上以圆筒状的过滤器中心部成为血液出口的状态将内径1. 5mm的筒状的棒 通入该孔中，用环氧树脂将过滤器周边部密封从而不透液体。解除暂时固定，在直径10mm、 长25mm的圆筒状的聚乙烯制的容器的一端部设置血液的出入口，另一端敞开，将无纺布圆 筒由A侧向着聚乙烯制容器的敞开侧插入，用环氧树脂将无纺布圆筒B侧和聚乙烯制容器 的深处密封从而不透液体，从而制成。然后，与实施例1同样地制备填充液，填充后照射Y 射线。(实施例I5)准备97X 16mm的实施例2中使用的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的无纺布(过滤材 料Y)作为白细胞除去过滤材料。另外准备80X 16mm的聚乙烯制网状物。将聚乙烯制无纺 布(过滤材料Y)以46 51对折，在其间夹入聚乙烯制网状物。在无纺布的未露出网状物 的一侧上放置聚丙烯制的卷绕棒，通过卷绕卷绕棒将聚乙烯制无纺布(过滤材料Y)与网状 物重叠卷绕成圆筒状。再在其外周卷绕2周实施例1中使用的凝集物除去过滤材料，暂时 固定以使得其不会展开，再抽出卷绕棒。然后，使用直径15mm、长25mm的圆筒状聚乙烯制容 器，除此以外与实施例14同样地进行制备。伸长率的测定(强度试验)=将制成的凝集物除去过滤材料切割成宽5cm、长10cm，将其安装到Autograph万能 试验机(型号AG-1，岛津制作所制造)。缓缓地拉伸过滤材料，测定用2N的力(0. 4N/cm) 拉伸时的纵向的拉伸长度，按照以下的式(2)求得伸长率(％)。不足3.0可看作是伸长率 低且稳定的过滤材料。实施例1 15和比较例1 10的伸长率的测定结果归纳在表1中。(承载荷重后的纵向的长度/10-1)X 100(% ) (2)从健康志愿者采取血液，向人新鲜血液中添加作为抗血液凝固剂的甲磺酸萘莫司 他，使其含有12% (V/V)的lOmg/lOOmL甲磺酸萘莫司他溶液(甲磺酸萘莫司他的最终浓度 为1. aiig/100mL)，使用注射泵以0. ISmL/分钟的流速对该添加有甲磺酸萘莫司他的人新鲜 血液过滤60分钟。在60分钟内处理10. SmL的血液，换算成体外循环用实际柱时，相当于 3L的血液处理。使用血液的压力损失的评价取人新鲜血液，在过滤装置内通入该血液，测定血液的入口侧和出口侧的压力，将 其压差超出13. 3kPa的时刻的血液的处理量作为使用期限，评价该使用期限的长短。评价 如下进行以最长评价时间60分钟为1.00，计算使用期限之比。0. 90以上可看作不易发生堵塞。使用实施例1 15和比较例1 10的血液评价压力损失的结果归纳于表1中。白细胞除去率的测定将过滤后的血液采样至聚乙烯制的离心管中，使用自动血细胞数测定装置 (SF-3000, Sysmex公司)测定过滤前和过滤后的血液。白细胞除去率如下算出从过滤前的白细胞数减去过滤后的白细胞数，将其值除以过滤前的白细胞数，再乘以100。当所得的 白细胞除去率为80%以上时，可以看作该过滤装置发挥了足够高的白细胞除去性能。实施例1 15和比较例1 10的白细胞除去率的测定结果归纳于表1中。包含含有纤度为0. 7dtex 4. Odtex且纤维长度为Imm 80mm的短纤维和由长 纤维形成的底布、且总单位面积重量为10g/m2 80g/m2的2层结构的凝集物除去过滤材 料的白细胞除去器，在血液评价中显示出80%以上的白细胞除去率和0.9以上的使用期限 值，表示其兼备高的白细胞除去性能和高的血液处理性能(实施例1 15)。另一方面，凝 集物除去过滤材料仅由长纤维构成的情况(比较例7)，或仅由短纤维构成的情况(比较例 8 10)，虽然白细胞除去率维持在80%以上，但使用期限值为0.8以下，血液处理性能差。 此外，在凝集物除去过滤材料的短纤维的纤度(比较例1、幻、纤维长度(比较例3、4)、总单 位面积重量(比较例5、6)中的任一者偏离上述范围的情况下，也确认到使用期限值为0. 8 以下，血液处理性能差。
权利要求
1.一种体外循环用白细胞除去器，其特征在于，在具有血液的入口和出口的容器内， 容纳有由预过滤层和主过滤层构成的过滤层，所述预过滤层由用于除去血液中含有的凝集 物的凝集物除去过滤材料形成，所述主过滤层由用于除去血液中含有的白细胞的白细胞除 去过滤材料形成，所述凝集物除去过滤材料包含纤度为0. 7dtex 4. Odtex且纤维长度为 Imm 80mm的短纤维和由纤维轴线沿着平面方向取向的长纤维形成的底布，并使该短纤维 交织在该底布上而使总单位面积重量为10g/m2 80g/m2，该短纤维的层形成了立体结构。
2.根据权利要求1所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由长纤维形成的底布的单 位面积重量为5g/m2以上的凝集物除去过滤材料。
3.根据权利要求1或2所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由长纤维形成的底布 与短纤维的单位面积重量之比为1 0. 1 1 10的凝集物除去过滤材料。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有长纤维与短 纤维的纤度之比为1 0.5 1 2的凝集物除去过滤材料。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有长纤维为纺 粘纤维的凝集物除去过滤材料。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有通过射流喷 网法使由长纤维形成的底布与短纤维交织而成的凝集物除去过滤材料。
7.根据权利要求1 6中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有通气阻力为 4 111 · s · m/g的凝集物除去过滤材料。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由长纤维层 和短纤维层的两层结构构成的凝集物除去过滤材料。
9.根据权利要求1 7中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其含有由三层结 构构成的凝集物除去过滤材料，所述三层结构具有长纤维层和在该长纤维层两面的短纤维 层。
10.根据权利要求1 9中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，在该体外循 环用白细胞除去器中卷绕有前述主过滤层，进而，前述预过滤层以包覆至少前述主过滤层 外周面或内周面的暴露部分的方式进行卷绕，前述主过滤层和前述预过滤层的两端面密封 从而不透液体，前述预过滤层与血液入口连通，前述主过滤层与血液出口连通。
11.根据权利要求1 9中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，比前述主 过滤层更易流通血液、且实质上连续的片状的间隔层与该主过滤层以相层叠的状态进行卷 绕，并使该间隔层的端部暴露于该主过滤层的外周面或内周面，进而，前述预过滤层以包覆 至少前述间隔层外周面或内周面的暴露部分的方式进行卷绕，前述主过滤层、前述间隔层 和前述预过滤层的两端面密封从而不透液体。
12.根据权利要求1 9中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述预过滤 层与前述主过滤层层叠，前述白细胞除去过滤材料以含有叔胺基或季胺基的聚合物涂布。
13.根据权利要求1 12中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述白细胞 除去过滤材料由纤度为0. Oldtex 0. 3dtex的长纤维形成。
14.根据权利要求1 13中任一项所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述白细胞 除去过滤材料由无纺布形成。
15.根据权利要求14所述的体外循环用白细胞除去器，其中，前述白细胞除去过滤材料中所使用的前述无纺布包括通过熔喷法纺丝而得的无纺布。
全文摘要
本发明提供一种体外循环用白细胞除去器，其制造容易且兼具高的白细胞除去性能和能够处理大量血液的性能。该体外循环用白细胞除去器的特征在于，在具有血液的入口和出口的容器内，容纳有由预过滤层和主过滤层构成的过滤层，所述预过滤层由用于除去血液中含有的凝集物的凝集物除去过滤材料形成，所述主过滤层由用于除去血液中含有的白细胞的白细胞除去过滤材料形成，所述凝集物除去过滤材料含有纤度为0.7dtex～4.0dtex且纤维长度为1mm～80mm的短纤维和由纤维轴线沿着平面方向取向的长纤维形成的底布，并使该短纤维交织在该底布上而使总单位面积重量为10g/m2～80g/m2，该短纤维的层形成了立体结构。
文档编号A61M1/36GK102039062SQ20101050875
公开日2011年5月4日 申请日期2010年10月12日 优先权日2009年10月13日
发明者助川威, 大石辉彦, 松浦良畅, 福田达也 申请人:旭化成医疗株式会社