专利名称：埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明屙于药物技术领域，具体地说，涉及埃博霉素类似物，以其为有效成分的治 疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗 癌或辅助抗癌药物中的应用。
背景技术：
埃博霉素A和B的发现是在20世纪90年代，Hofle及其同事最先从南非Zambesi 河岸的泥土中找到一种黏细菌纤维素堆囊菌Sorangium cellulosum(Myxococcales)菌株 Soce90，从其培养物中分离提取了一种抗真菌活性的化合物并对其进行了性质研究。1995 年前后，Bollag等人发现埃博霉素是一种具有类似紫三醇的促微管蛋白聚合特性、在ρ-糖 蛋白表达型的多药耐药性中瘤细胞系中显示很强的抗肿瘤活性，结构新颖的抗细胞毒化合 物。而且发现天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍，对紫杉醇及其它抗癌药 物有耐药性的癌细胞也具有非常高的活性、水溶性比紫杉醇更好、便于配制和使用、结构相 对简单、容易通过全合成得到、因此埃博霉素作为极具潜力的抗癌新药，这一结果立即受到 与靶点蛋白相关的结构生物学、化学全合成、生物合成、药剂与给药系统、临床前试验与临 床试验等领域广泛的关注[，而且每年都有大量的文献报道与专利申请。到目前为止，全世界至少有七个埃博霉素药物用于数十种癌症的临床I-III期 实验，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌与前列腺癌等疾病。此外，还有大量的优良 潜在药物在临床前试验中。这7个药物包括两个天然化合物印othilone B(EP0906)和 epothilone D (K0S-862)，三个 epothilone B 的半合成衍生物(BMS247550、BMS310705 和 ABJ879)和两个全合成的类似物(K0S-1584、ΖΚ-ΕΡ0)，另外至少有一个全合成的化合物 (K0S-1803)即将进入临床一期。2007 年 10 月，BMS247550 (又名 Ixempra, ixabepilone) 经美国FDA批准由Bristol-Myer Scripps公司推出上市。在这七个药物中，除天然产物 Epothilone B和D在临床实验中对癌细胞杀伤的选择性较差以外，其它化合物疗效较为显 著，特别是针对多重耐药肿瘤的治疗效果远远超越紫杉醇。而全合成的化合物K0S-1584和 ZK-EPO就疗效而言似乎更有潜力。以K0S-1584为例，在临床一期中病人病情非常严重，癌 症类型又多，起始用药剂量过小等诸多不利的条件下，依然观察到一定的有效率，预计在临 床二期实验中其有效率会大幅度增长，目前K0S-1584正用于非小细胞肺癌的临床二期试 验，众所周知，肺癌是我国第一大癌症杀手，而非小细胞肺癌占肺癌的85 %，病人生存率非 常低。至于即将进入全合成的化合物K0S-1803及相关系列化合物，在实验中将所有实验裸 鼠身上的MX-I人类肿瘤完全地消除了，并且癌症在停止用药后的很长时间内都没有复发。
权利要求
一种如下式(I)化合物的埃博霉素类似物，其中R为R 甲基或S 甲基；Hex为如下任意一种取代基其中X1为O、S或N，X2为H、OH或N H2。FDA0000028685900000011.tif,FDA0000028685900000012.tif
2.权利要求1所述的式(I)的埃博霉素类似物的制备方法，该方法包括如下步骤
3.根据权利要求1所述的埃博霉素类似物，该类似物为如下式(II)或式(III)化合物
4. 一种式(II)化合物的制备方法，该方法包括如下步骤
5. 一种式(III)化合物的制备方法，该方法包括如下步骤
6. 一种制备式(I)的埃博霉素类似物的中间体，其为式(IV)、式(V)或式(VI)化合物
7.权利要求1或3所述的埃博霉素类似物制备治疗癌症药物的用途，其中癌症为白血 病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑瘤、头 和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。
8.权利要求1或3所述的埃博霉素类似物制备辅助治疗癌症药物的用途，其中癌症为 白血病，乳腺癌，前列腺癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑 瘤、头和颈癌症、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、子宫颈癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。
9.一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的权利要求1或3所述的埃博霉 素类似物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
10.一种如下中间体化合物11和4的制备方法，
全文摘要
本发明涉及埃博霉素类似物，制备方法及其药物组合物和用途。更确切地讲，本发明涉及其中在埃博霉素的C-9位其中一个氢被甲基取代的类似物，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式(I)所示的埃博霉素类似物药物化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的埃博霉素类似物化合物(I)及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，埃博霉素类似物的制备方法，以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。
文档编号A61K31/4184GK101973987SQ201010510728
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月18日 优先权日2010年10月18日
发明者冯鹏, 张斌, 张泉, 李晓茜, 桑锋, 段希焱, 翟佳黛, 陈悦 申请人:天津尚德药缘科技有限公司;南开大学