专利名称：格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C. DeBoer, et al.；Geldanamycin, a new antibiotic J.Antibiot. ,1970,23(9), 442-447],其后，从微 生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M. Muroi, et al. ；The structuresof macbecin I and II Tetrahedron,1981,37, pp. 1123-1131]> 文献[R. C. Schnur, et al. ；Inhibitionof the oncogene product pl85erbB 2in vitro andin vivo by geldanamycin anddihydrogeldanamycin derivatives J.Med. Chem. , 1995,38,3806-3812]> 文献[M.Bendin, et al. ；Geldanamycin, aninhibitor of the chaperone activity ofHS90, induces MAPK-independentcelI cycle arrest Int. J. Cancer,2004,109,643-652]、文献[Z. -Q. Tian etal. ；Synthesis and biological activities of novel17-aminoge ldanamyc inderivatives Bioorg. Med. Chem.，2004,12, 5317-5329]以及文献[J. -Y. L. Brazidec, et al. ；Synthesis and biological evaluation of a new classofgeldanamycin derivatives as potent inhibitors of Hsp90 J. Med. Chem. ,2004,47,3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合物的生物活性多与热休克蛋白90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侣，许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出2 10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解，从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)在美国则正在进行治疗肿瘤的III期临床试验。本发明的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，在迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本发明化合物相同的结构的同类化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。具体地，本发明的一个方面涉及化合物，其选自式I 式III所示化合物，或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.化合物，其选自式I 式III所示化合物，或其药学上可接受的盐，
2.权利要求I的化合物，其选自下述式(1)-(8)所示化合物，或者其药学上可接受的
3.药物组合物，其中至少含有权利要求I或2所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
4.权利要求3的药物组合物，其中还含有药学上允许的赋形剂和/或其它肿瘤治疗药物。
5.细胞生长抑制剂，其中至少含有权利要求I或2所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
6.细胞增殖抑制剂，其中至少含有权利要求I或2所述化合物或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。
7.权利要求I或2所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
8.权利要求I或2所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。
9.权利要求I或2所述化合物或者其药学上可接受的盐在制备细胞增殖抑制剂中的用途。
10.权利要求I的式II或式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤 (1)叠氮化合物的合成 /H、MsCI, Et3NNaN3孟主· O) R-OH -R-OMs -— R-N3或者 SOCI2NaN3 (2)R-OH -- R-Cl -- R-N3 (2)权利要求I的式II或式III所示化合物的合成 R-W +η17γδCu 催化R N3^JgaH 得到式II化合物；或者 17广N-n, HIM17GA R-N3 + ^^rGA ——催化 HR 得到式III化合物； 其中R为R1-CH3或R2-CH3, R1和R2的定义与权利要求I相同。
全文摘要
本发明涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗细胞过度增殖的疾病例如癌症等。
文档编号A61P35/00GK102731401SQ201110088829
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者冯陈国, 林国强 申请人:上海任洲生化科技有限公司, 杭州中美华东制药有限公司