专利名称：含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症的用途的制作方法
技术领域：
本发明屙于药物技术领域，具体地说，涉及含笑内酯及其衍生物治疗癌症或辅助 治疗肿瘤的用途，及其在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
背景技术：
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这 是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。过去 的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒 类药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，是典型的双面刃药 物，而且难以根除癌症，不少癌症的复发比例较高。恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医 生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它 们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。因此肿瘤干细胞的发现 给肿瘤治疗带来新的靶标，针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20 年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61 %可追溯到天然产物。天然产物在某些 治疗领域出现率非常高78%的抗菌化合物和74%的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某 个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌药物发现中的独特作用重新引起高度重 视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博 大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀伤肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物， 最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺 癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动 物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯 能抑制转录因子NF-K B的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-K B亚基的Cys38上的巯 基与小白菊内酯发生了 Michael加成反应，由于NF-K B是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的 重要基因，抑制NF-K B的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最 近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C. Τ.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不 损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有 可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。含笑内酯也属于倍半萜内酯类化合物，为愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已经 有文献报道[J. Nat. Prod. 1993，56，90-98 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，11，1503-1510]， 前期发现含笑内酯及其衍生物用于治疗如下癌症白血病，乳腺癌，前列腺癌，大肠癌或肺 癌，并已申请专利[申请号204010153701.0 ；201010153685. 5]，本发明在已有发现的基础 上，发现含笑内酯及该衍生物还具有具有治疗肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何 杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、 卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌和卡波西肉瘤的用途。
40其中Ri为H或-c (0) R4，其中R4为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基 烧基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基；R2 = R3为双键，或者R3为H，R2为取代的(V8烃基、其中取代基为环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂环芳 基，氨基酸片段或-NR5R6，其中R5和R6分别为烃基，环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂芳基； 其中烃基优选为烷基、烯基和炔基。X 为氧；Y为单键或氧。本发明还还提供了式(I)的含笑内酯及其衍生物作为辅助治疗癌症用途，其中癌 症优选为肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子 官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌和卡波西 肉瘤。本发明还提供了式(I)的含笑内酯及其衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中癌症优选为肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结 肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌 和卡波西肉瘤。本发明还提供了式(I)的含笑内酯及其衍生物在制备治疗癌症的辅助药物中的 用途，其中癌症优选为肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直 肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列 腺癌和卡波西肉瘤。上述式(I)的含笑内酯及其衍生物中，优选地，队为酰基，特别是碳原子数为1-8的酰基。优选地，R3为H，R2为_NR5R6取代的(V8烷基，优选其中R5和R6分别为的烷基。其中当队为H、Y为单键和R2 = R3为双键时为含笑内酯。本发明还提供了一种包含上述式(I)的含笑内酯及其衍生物的组合物用于制备
发明内容
本发明提供了一种含笑内酯及其衍生物及可药用载体的治疗癌症的药物组合物 或与其他抗癌药物的组合物在制备治疗癌症药物中的应用。为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案本发明提供了下述式(I)的含笑内酯及其衍生物治疗癌症用途，其中癌症优选为 肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、 非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。
权利要求
一种如下式(I)的含笑内酯衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌或卡波西肉瘤其中R1为H或 C(O)R4，R4为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基；R2＝R3为双键，或者R3为H，R2为取代的C1 8烃基、其中取代基为环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂环芳基，氨基酸片段或 NR5R6，其中R5和R6分别为烃基，环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂芳基；其中烃基优选为烷基、烯基和炔基，X为氧；Y为单键或氧。FDA0000028685570000011.tif
2. 一种如下式(I)的含笑内酯衍生物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌 症为肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈 癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌或卡波西肉 瘤
3. 一种包含下述式(I)的含笑内酯衍生物的组合物用于制备治疗癌症的药物或辅助 药物的用途，其中癌症为肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、 直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌、前
4.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中礼为酰基。
5.根据权利要求4所述的用途，其中礼为碳原子数为1-8的酰基。
6.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中R3为H，R2为-NR5R6取代的Ci_8烷基，其中 R5和R6分别为Ci_8的烷基。
7.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中式(I)的含笑内酯衍生物为如下式(II)、(IV)。列腺癌或卡波西肉瘤
全文摘要
本发明涉及一种含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症的用途，特别是式(I)所示的含笑内酯及其衍生物药物化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的化合物(I)及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，含笑内酯衍生物的制备方法，以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。
文档编号A61K31/365GK101978959SQ20101051072
公开日2011年2月23日 申请日期2010年10月18日 优先权日2010年10月18日
发明者丁亚辉, 卢亚欣, 张泉, 张浩亮, 王淼, 翟佳黛, 范洪霞, 陈悦, 马维维 申请人:天津尚德药缘科技有限公司;南开大学