专利名称：一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，尤其是一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法及其 制剂。
背景技术：
氟苯尼考(florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是由美国Schering-Plough 公司在70年代末为寻求更好的氯霉素类衍生物中研制开发的产品，化学名称D (+)“苏-1-对甲砜基苯基-2- 二氯乙酰氨基-3-氟丙醇。氟苯尼考是一种氯霉素类的兽用 广谱抗菌药，抗菌活性高于氯霉素及甲砜霉素，尤其对一些耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍 然表现出较高的抗菌活性。氟苯尼考是一种专门用于动物保健市场的新型氯霉素类抗生素，其最大的特点是 抗菌谱广，吸收良好，体内分布广泛，特别是无潜在致再生障碍性贫血作用对敏感菌所致的 动物疾病疗效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药。由 于氯霉素有严重致再生障碍性贫血的不良反应，已禁用于食品动物，因此，在食品动物疾 病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。在国内，氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼等多种动物，应用制剂主要为预混 剂、注射剂和可溶性粉等。不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。氟苯尼考预混 剂、可溶性粉和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为70%、90%和93. 3%，氟苯尼考饮水剂 和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗。氟苯尼考自身的水溶性很差，为了解决氟苯尼考水溶性的问题，目前国内的水溶 性氟苯尼考主要是从改变药物剂型的角度来增加它的水溶性，国外已经开始通过分子修饰 来达到水溶的目的，如采用氟苯尼考磷酸酯等方法增加氟苯尼考的水溶性，但反应条件苛 刻，步骤繁琐，产品价格昂贵，不易于大规模生产。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的 制备方法，具有操作简单、反应步骤少、收率高、成本低的优点。—种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤在有机溶 剂中加入摩尔比为1 1.5 2的氟苯尼考和琥珀酸酐，加入催化剂，一 5°C 40°C下反应 3 7小时，反应结束后调节pH至2 5，用有机溶剂萃取，分离有机层，再用旋转蒸发除去 有机层中的有机溶剂，得到白色固体，即水溶性氟苯尼考琥珀酸酯。反应式如下
权利要求
一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤在有机溶剂中加入摩尔比为1︰1.5~2的氟苯尼考和琥珀酸酐，加入催化剂，－5℃～40℃下反应3～7小时，反应结束后调节pH至2～5，用有机溶剂萃取，分离有机层，再用旋转蒸发除去有机层中的有机溶剂，得到白色固体，即水溶性氟苯尼考琥珀酸酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述水溶性氟苯尼考琥珀酸酯用有 机溶剂溶解，加入活性炭除去杂质，脱去溶剂后用乙醚洗涤，得高纯度的水溶性氟苯尼考琥 珀酸酯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为DMAP，氟苯尼考与催化剂 的摩尔比为1 0.005。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三乙胺，氟苯尼考与催化 剂的摩尔比为1 1. 2 2. 5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为吡啶，氟苯尼考与催化剂 的摩尔比为1:2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为2，4-二甲基吡啶，氟苯尼 考与催化剂的摩尔比为1 0.2 0.5。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙 酯、丙酮、四氢呋喃、石油醚或DMSO中的一种。
8.一种含有权利要求1所述水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制剂，其特征在于，所述制剂 由水溶性氟苯尼考琥珀酸酯与碱性盐类物质、无水硫酸钠混合而成，氟苯尼考琥珀酸酯和 碱性盐类物质、无水硫酸钠的质量比为1 0. 05 0. 2 1 100。
9.如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述碱性盐类物质为碳酸钠、碳酸钾或碳酸 氢钠中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤在有机溶剂中加入摩尔比为1︰1.5~2的氟苯尼考和琥珀酸酐，加入催化剂，－5℃～40℃下反应3～7小时，反应结束后调节pH至2～5，用有机溶剂萃取，分离有机层，再用旋转蒸发除去有机层中的有机溶剂，得到白色固体，即水溶性氟苯尼考琥珀酸酯。使用本发明的方法制备水溶性氟苯尼考琥珀酸酯，具有操作简单、反应步骤少、收率高、成本低的优点，有利于实现工业化生产。本发明还公开了一种水溶性氟苯尼考琥珀酸酯的制剂。可以大幅提高氟苯尼考琥珀酸酯在水中的溶解度，增加制剂的生物利用度。
文档编号A61P31/04GK101987830SQ20101052447
公开日2011年3月23日 申请日期2010年10月29日 优先权日2010年10月29日
发明者傅锦浩, 陈伟良 申请人:杭州雷布科技有限公司