专利名称：用于眼周或结膜下施用的眼长效制剂的制作方法
用于眼周或结膜下施用的眼长效制剂 本申请是申请日为2002年9月13日、发明名称为“用于眼周或结膜下施用的眼 长效制剂”的中国专利申请02815574.2的分案申请。本发明涉及治疗眼病的眼长效制剂，尤其涉及视网膜和脉络膜疾病的治疗。眼病难以治疗，因为将活性剂导入眼并维持其治疗有效浓度是困难的。口服施用活性剂或肠胃外施用活性剂至除眼外的部位，活性剂可在全身分布。 为达到有效的眼内浓度，全身施用需要施与往往是不可接受的高水平活性剂。将包含活性剂的组合物注射入眼可能是无效的，由于活性剂可被冲洗掉，或从 眼中进入全身循环而消耗掉，导致需要重复施用，例如如US 5,632,984所述每天注射3 次，注射3到42天。通过注射或外科方法如激光切除、光致凝固法、冷冻疗法、热凝固法等将缓 释组合物即植入物导入眼，例如如US 4,853,224所述导入眼前节或眼后节，例如如US 5,164,188所述导入眼的脉络膜周隙或睫状体平坦部，或例如如US 5,824,072所述导入眼 的非玻璃体部位，包括脉络膜周隙、无血管区或手术导入的无血管区，对患者是极疼的 并使患者紧张。当治疗结束或不再有效时，植入物可能不得不取出。本申请人发现可眼周或结膜下施用包含活性剂的眼长效制剂，其中所述眼周施 用例如眼球后或眼球囊下施用。因此一方面，本发明提供了包含活性剂的眼长效制剂，例如用于眼周施用，诸 如眼球后或眼球囊下施用，或结膜下施用。发现包含例如包埋在生物相容的可药用聚合物如在包囊聚合物基质中、或包埋 在脂类胶囊剂中的活性剂的眼长效制剂诸如微粒或纳粒(下文中称微粒)制剂尤其合适。 眼长效制剂也可包含基本上为纯活性剂的微粒，例如由活性剂组成的微粒。这些微粒有高的接触面。一方面，本发明提供了包含基本上为纯活性剂的微粒的眼长效制剂。基本上为纯活性剂的微粒，例如由活性剂组成的微粒，可为无定形或结晶形 式，例如具有的颗粒大小为1至200微米。另一方面，本发明提供了包含例如包埋在生物相容的可药用聚合物或脂类胶囊 剂中的活性剂的眼长效制剂如微粒。本发明的长效制剂，例如特别是微粒制剂，适合长时间例如几个星期到6个 月，释放所有的或基本上所有的活性物质。如果存在基质，例如聚合物或脂类基质，适 合在释放所有的或基本上所有的活性剂后1至6个月内，充分降解以便从施用部位运输走。聚合物微粒的聚合物基质可为合成的或天然的聚合物。聚合物可为可生物降解 的或不可生物降解的或为可生物降解和不可生物降解聚合物的组合，优选地为可生物降 解的。合适的聚合物包括(a)线性聚酯或自多羟基部分例如葡萄糖发出直链的支化聚酯，
(b)聚酯诸 如D-、L-或外消旋的聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolic acid)、聚羟基
丁酸、聚己酸内酯、聚亚烷基草酸酯、克雷伯氏(三羧酸)循环例如柠檬酸循环中酸类的 聚亚烷基二醇酯等以及它们的组合，(c)有机醚、酐、酰胺和原酸酯的聚合物(d)有机酯、醚、酐、酰胺和原酸酯它们自身的共聚物或与其它单体的组合，(e)聚乙烯醇。聚合物可为交联或非交联的，通常不超过5%，一般少于1%。降解聚合物所需的速率和活性剂所需的释放曲线根据使用单体的类型、是否为 同聚物或共聚物、或是否为聚合物的混合物而不同。本发明优选的聚合物为线性聚酯和支链聚酯。线性聚酯可从α-羟基羧酸，例 如乳酸和乙醇酸，通过缩合内酯二聚体而制备，参见例如US 3,773,919。优选使用的线性聚丙交酯-共-乙交酯(PLG)适宜地具有在25,000和100,000之 间的分子量且多分散性Mw/Mn例如在1.2和2之间。根据本发明优选使用的支化聚酯可用多羟基化合物例如多元醇类如葡萄糖或甘 露醇作为起始物而制备。多羟基化合物的这些酯是公知的，并在GB 2,145,422B中进行 了描述。多羟基化合物包含至少3个羟基，并具有的分子量达20,000，多羟基化合物的 羟基中至少有1个，优选地至少2个，例如平均3个以酯基形式存在，其包含聚-丙交酯 或共-聚-丙交酯链。一般用0.2%葡萄糖起始聚合反应。支化聚酯(Glu-PLG)具有带 线性聚丙交酯链分支的中心葡萄糖部分，例如它们有星形结构。根据本发明优选使用的 线性和星形聚合化合物中优选的聚酯链为α-羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物、或为 内酯二聚体的共聚物。丙交酯乙交酯的摩尔比从约75 25至25 75，例如60 40 至40 60，其中从55 45至45 55，例如55 45至50 50是最优选的。具有带线性聚丙交酯链分支的中心葡萄糖部分的支化聚酯(Glu-PLG)可通过将 多羟基化合物与丙交酯且也优选地与乙交酯在有催化剂存在时于高温下反应而制备，其 中所述催化剂使开环聚合反应可行。具有带线性聚丙交酯链分支的中心葡萄糖部分的支化聚酯(Glu-PLG)优选地具 有的平均分子量Mn介于约10,000至200,000之间，优选25,000至100,000，尤其35,000 至60,000且多分散性例如从1.7至3.0，例如2.0至2.5。Mn 35,000和Mn 60,000的星形 聚合物在氯仿中的特性粘数分别为0.36和0.51dl/g。Mn 52,000的星形聚合物在氯仿中的 粘度为 0.475dl/g。脂类微粒的合适脂类胶囊剂包括磷脂酰化合物诸如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝 氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘脂类、脑苷脂类、神经节苷脂类、类固醇类例如胆固醇等。在本发明中，认为术语微球、微胶囊和微粒可互换，表示聚合物将活性剂封入 胶内，优选活性剂遍及分布在作为活性剂基质的聚合物中。在这种情况下优选使用的术 语为微球或更通常用微粒。微粒，例如微球或微胶囊，其直径可从几亚微米至几毫米，例如从约0.01微米 至约2mm，例如从约0.1微米至约500微米。对于药用微粒，其直径争取至多约250微 米，例如10至200微米，优选10至130微米，更优选10至90微米，甚至更优选10至60微米，例如为了利于通过注射针头。一般地，活性剂占聚合物微粒重量的约1至80，更通常为10至75%，占脂类微粒重量的1至20%。另一方面，本发明提供了液体制剂，其包含可药用聚合物和溶解或分散的活性 齐 。注射后，聚合物在注射部位形成储库，例如通过凝胶化或沉淀形成。本发明的长效制剂尤其是微粒制剂适于掺入多种水溶性或疏水性活性剂。特定目的的活性剂包括i)抗青光眼药物，诸如β-阻断剂，例如马来酸噻吗心安、倍他洛尔、卡替洛 尔和美替洛尔；肾上腺素和前体药物；诸如地匹福林；碳酸酐酶抑制剂；诸如杜塞酰 胺(dorzolamide)、布吲佐胺(brinzolamide)、乙酰唑胺、二氯磺胺和甲醋唑胺；多巴胺 能、前列腺素、docosanoids、α 2激动剂；血管紧张肽II拮抗剂；α 1拮抗剂；大麻酯 (cannabinoid)；内皮素拮抗齐Ll ；ii)缩瞳药，例如匹鲁卡因、氯化乙酰胆碱、异氟磷、地美溴铵、碘乙膦硫胆 碱、碘化二乙氧磷酰硫胆碱、卡巴胆碱和毒扁豆碱；iii)治疗黄斑变性的药物，诸如干扰素，尤其是α-干扰素；转化生长因子 (TGF)，例如 TGF-β ；iv)抗白内障和抗增生型糖尿病性视网膜病变(PDR)的药物，诸如醛糖还原酶抑 制剂例如特力他，或血管紧张肽-转化酶抑制剂，例如赖诺普利、依那普利；ν)治疗年龄相关的渗出性黄斑变性(AMD)的药物，例如，治疗眼新生血管性疾 病的药物，诸如星形孢菌素、2，3-二氮杂萘衍生物；vi)抗凝剂，诸如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶和链激酶；vii)治疗眼炎性疾病的药物，诸如皮质类固醇；例如氢化泼尼松、氟羟氢化泼 尼松、地塞米松、氟轻松、可的松、氢化泼尼松、氟米龙等，非类固醇抗炎药物，诸如 氨丁三醇、双氯芬酸钠、消炎痛、苯氟布洛芬钠和舒洛芬；viii)抗生素，诸如头孢噻啶(先锋霉素II)、氯霉素、氯林可霉素、丁胺卡那霉 素、庆大霉素、托普霉素、甲氧苯青霉素、林可霉素、苯唑青霉素、青霉素、两性霉素 B、多粘菌素B、头孢菌素类、氨苄西林、杆菌肽、羧苄青霉素、头孢噻酚、粘菌素、红 霉素、链霉素、新霉素、磺胺醋酰、万古霉素、硝酸银、磺胺异口恶唑二乙醇胺盐、喹诺 酮和四环素；ix)抗真菌或抗病毒药，诸如咪康唑、酮康唑、疱疹净、三氟哩啶、阿糖腺苷 (腺嘌呤阿糖苷)、阿昔洛韦(无环鸟苷)、更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦、伐昔洛 韦、泛昔洛韦、三磺嘧啶_2、制霉菌素、氟胞嘧啶、游霉素、芳族二脒如二羟基二脒替 (dihydroxystilbamidine)和哌嗪衍生物，例如乙胺嗪；χ)睫状肌麻痹剂和散瞳剂，诸如阿托品、环喷托酯(cyclopentolate)、东莨菪 碱、后马托品、托吡卡胺(tropicamide)和苯肾上腺素；xi)治疗视神经变性性疾病的药物，诸如异丙基乌诺前列酮、谷氨酸受体拮抗 剂如美金刚胺、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、钠通道封阻剂、 NOS-2抑制剂或神经营养因子，例如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)或睫状神经营 养因子(CNTF)；
χ )肽药物诸如降钙素、赖氨酸加压素或促生长素抑制素或它们的类似物，xiii)抗-VEGF 药物；xiv)磷酸二酯酶抑制剂；XV)反义药物诸如福米韦生钠(fomivirsen sodium)；xvi)免疫抑制剂；诸如硫唑嘌呤、环孢菌素A、氨甲喋呤、秋水仙碱；xvii)治疗眼血管发生的药物诸如血管静态类固醇(angiostaticsteroids)、PKC抑 制剂、VEGF拮抗剂、COX2抑制剂、ACE抑制剂或血管紧张肽II拮抗剂；xviii)自由基清除剂，例如α生育酚、类胡萝卜素、含巯基化合物。优选地，活性剂是用于治疗眼眶区和眼附属器的药物，以及用于治疗视网膜和 脉络膜疾病的药物，其中所述疾病包括但不限于年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜 病变、青光眼、炎症例如眼内炎及细菌、真菌或病毒感染。甚至更优选地，活性剂为式 ⑴的星形孢菌素、式(II)的2，3-二氮杂萘或它们的可眼科用盐。甚至更优选地为式 ⑴中R为苯甲酰基的星形孢菌素(下文称化合物Α)，和式(II)中Z为4-pyrididyl、X 为亚氨基、η为0且Y为4-氯苯基的2，3-二氮杂萘(下文称化合物B)。
权利要求
1.用于眼周或结膜下施用的眼科制剂，其中所述眼科制剂包含包埋于用于所述施 用的生物相容可药用聚合物中的活性剂，且其中所述聚合物为多羟基化合物的聚丙交 酯-共-乙交酯，且其中所述多羟基化合物含有至少3个羟基且分子量不超过20000。
2.权利要求1的眼科制剂，其中聚合物为所述多羟基化合物的40/60至60/40的聚丙 交酯-共-乙交酯。
3.权利要求1的眼科制剂，其中所述多羟基化合物是葡萄糖或甘露糖醇。
4.权利要求1的眼科制剂，其中所述制剂包含纯活性剂的微粒。
5.权利要求4的眼科制剂，其中微粒的外表面不含活性剂。
6.权利要求1的眼科制剂，其中活性剂是溶解或分散的。
7.权利要求1的眼科制剂，其中所述制剂通过眼球后、眼球囊下或结膜下施用。
8.权利要求1的眼科制剂，其中所述制剂是液体且在眼注射部位形成凝胶或沉淀。
9.权利要求1的眼科制剂，其中活性剂为式⑴的星形孢菌素、式(II)的2，3-二氮 杂萘或它们的可眼科用盐，其中式⑴和式(II)如下所定义
10.权利要求1至9任一项的眼科制剂在制备用于眼周或结膜下施用的长效药剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及包含活性剂的眼长效制剂，例如用于眼周或结膜下施用，其中所述活性剂例如包埋在可药用的生物相容聚合物或脂类胶囊剂中。
文档编号A61K45/00GK102008428SQ20101055341
公开日2011年4月13日 申请日期2002年9月13日 优先权日2001年9月14日
发明者C·肖赫, D·博德默尔, M·奥斯博恩, M·阿尔海姆 申请人:诺瓦提斯公司