专利名称：含前列腺素的阳离子水包油型乳液和其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含前列腺素的阳离子水包油型乳液，其用于局部施用前列腺素且尤其用于治疗眼部病症或疾病，优选影响眼睛内部、特别是眼睛前段的眼部病症，包括高眼压和 /或青光眼，以及用于促进睫毛生长和/或用于治疗睫毛稀少症。根据本发明的阳离子水包油型乳液进一步具有提高前列腺素的化学稳定性的优点。
背景技术：
本发明中，术语“前列腺素”无差别地用于前列腺素、其衍生物、前体、前药或类似物。青光眼是一种特征为眼压(IOP)升高的疾病，其通常会造成视神经受损和视野缺损。如果不加治疗，青光眼最终会导致失明。前列腺素(特别是前列腺素F2a和其苯基取代类似物)已被证实可有效降低人和动物的Ι0Ρ。实际上，它们已经用在眼用制剂中以治疗青光眼。举例来说，拉坦前列素 (Iatanoprost)可以局部眼用溶液(滴眼剂)的形式获得，并以商标Xalatan 售卖。事实上，拉坦前列素是一种有效的前列腺素F2a类似物，其已被开发用于治疗青光眼。其化学名是(Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(3R)3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，分子式是C26H4tlO5,且化学结构是
M.W.具体来说，拉坦前列素是亲脂前药，其中a -链中的羧酸部分被酯化，以增加活性药物在眼睛中的生物利用度。此外，拉坦前列素是通过角膜吸收，在角膜中所述异丙酯前药被水解成酸形式，从而具有生物活性。一些眼用前列腺素(例如比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素或曲伏前列素 (travoprost))也已经被描述为可促进睫毛生长。所述前列腺素因此可用于局部治疗睫毛稀少症。使用前列腺素通常所遇到的问题是其在化学上可能不稳定。特别地，已知拉坦前列素对光和热非常敏感。事实上，这两种因素(即光和热)可能通过引起拉坦前列素水解和/或氧化而对其稳定性造成影响。因此，未开封的Xalatan 药瓶应在阴暗处于2-8°C下冷藏。因此，需要显示高前列腺素化学稳定性和尤其是长时间内对于光和热的高稳定性的前列腺素制剂。申请人:已经设想出前列腺素乳液，且发现乳液是稳定前列腺素的合适载剂(参看例如 W02007/042^2)。
然而，关于在眼用乳液领域中获得改良的研究仍在继续，且申请人惊讶地通过实验发现，前列腺素的稳定性用极少量的表面活性剂即可实现，从而避免了因高含量的表面活性剂而带来的缺点，其通常引起眼睛发炎或发痒。
发明内容
本发明提供一种前列腺素组合物，其与商业产品相比显示高前列腺素稳定性，同时只含很少的表面活性剂，无毒，被患者所耐受，且至少和市场上可买到的产品同样有效。本发明的一个目的是一种胶状阳离子水包油型乳液，其包含-前列腺素，-碘值彡2的油，-一种或多种表面活性剂，包括至少一种季铵化合物，-水，其中前列腺素/表面活性剂总和的质量比包括介于0. 5和5之间。在本发明的特定实施方案中，乳液中前列腺素/表面活性剂总和的质量比在0. 5 至4的范围内，或0.5至3的范围内，或0.5至3的范围内，或0.5至2的范围内，或0.6至 1. 5的范围内，或0. 7至1. 3的范围内，或为约1。在本发明的含义中，选定值之前的术语 “约”意谓在选定值加减10 %的范围内。根据一个实施方案，乳液包含前列腺素、油和一种或多种表面活性剂，且因此油质量与表面活性剂总质量的比率在50至500的范围内，优选100至400的范围内，更优选约 200。根据一个优选实施方案，在乳液中，前列腺素/表面活性剂总和的质量比在0. 5至 4的范围内，且油/表面活性剂总和的质量比在50至500的范围内。令人惊讶地，虽然本发明的乳液只含很少量的表面活性剂，但所述乳液显示高稳定性，因此显示对于患者的高耐受性。根据本发明，“良好耐受性”或“高耐受性”意谓“治疗益处”与“眼睛不适”的比率为患者所接受，优选类似于安慰剂或0. 9% NaCl溶液。一般认为，如果要显示良好的眼睛耐受性，那么制剂中的阳离子药剂含量应不超过0. 1 %，优选不超过0. 05%，且更优选不超过 0. 03%。根据一个优选实施方案，根据本发明的乳液包含一种或多种表面活性剂，包括至少一种季铵化合物。在根据本发明的乳液中，季铵化合物被用作阳离子药剂。其优选选自西他卤铵(cetalkonium halide)、苯扎 1 "铵(benzalkonium halide)、劳拉 1 "铵(lauralkonium halide)、、溴棕三甲铵、十六焼基三甲基 "化铵(hexadecyltrimethylammonium halide)、 十四焼基三甲基卤化铵(tetradecyltrimethylammonium halide)、十二焼基三甲基卤化铵(dodecy ltrimethy lammonium halide)、西曲 1 "铵(cetrimonium halide)、节索 1 " 铵(benzethonium halide)、苯扎 1 "铵(behenalkonium halide)、十六焼基二甲基乙基 1 化铵(cetethy ldimonium halide)、1 "化十六焼基口比陡(cetylpyridinium halide)、 苯度卤铵(benzododecinium halide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenamine halide)、十四焼基节基二甲基 1 "铵(myristylalkonium halide)、司拉1 "铵
5(stearalkonium halide)或其混合物。卤化物包括溴化物和氯化物。优选地，季铵化合物选自西他氯铵(cetalkonium chloride)、苯扎氯铵 (benzalkonium chloride)或其混合物。在本发明的另一个实施方案中，乳液包含一种或多种季铵化合物作为乳液中存在的唯一表面活性剂。换句话说，在此实施方案中，乳液中表面活性剂的总和是由所有季铵化合物的总和组成。根据本发明，乳液只包含一种表面活性剂，其是季铵化合物，优选西他氯铵。在此实施方案中，本发明的乳液是比背景技术简单的乳液，即所含的成分比背景技术乳液要少。季铵化合物、优选西他氯铵的浓度优选介于0. 001和0. 1 % w/w之间，更优选介于 0. 002和0. 05% w/w之间，且更优选介于0. 002和0. 03% w/w之间。典型地，除季铵表面活性剂之外，乳液还可包含其它表面活性剂，例如其它阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、亲水表面活性剂(具有高HLB)、疏水表面活性剂(具有低HLB)或其混合物，只要本发明乳液的ζ电位保持正值即可。其它阳离子表面活性剂包括ClO-CM烷基伯按(例如油胺或硬脂胺)、烷基叔按、 阳离子脂质、氨基醇、双胍盐(选自氯己定(chlorhexidine和其盐)、聚氨基丙基双胍、 苯乙双胍(phenformin)、烷基双胍或其混合物)、阳离子聚合物(选自壳聚糖、1，2-二油基-3-三甲铵-丙烷、1，2- 二油基-sn-甘油-磷脂酰乙醇胺)、阳离子鞘糖脂或阳离子胆固醇衍生物，或其混合物。典型地，非离子表面活性剂包括烷基聚环氧乙烷、烷基酚聚环氧乙烷、泊洛沙姆 (poloxamers)、泰洛沙泊(tyloxapol)、烷基聚葡糖苷、脂肪醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺 DEA、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧酯、聚山梨醇酯或其混合物。根据另一个实施方案，本发明的组合物不含聚氧乙烯蓖麻油衍生物。典型地，阴离子表面活性剂包括全氟辛酸盐、全氟辛烷磺酸盐、烷基硫酸盐、月桂醚硫酸钠、烷基苯磺酸盐、皂或脂肪酸盐或其混合物。典型地，两性离子表面活性剂包括十二烷基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺两性基甘氨酸盐(COCO ampho glycinate)或其混合物。典型地，根据本发明的表面活性剂包括亲水表面活性剂(具有高HLB)和/或亲脂表面活性剂(具有低HLB)或其混合物。优选地，乳液不含磷脂。在一个特定实施方案中，本发明的乳液中所存在的表面活性剂选自季铵化合物、 泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧酯或其混合物。在一个特定实施方案中，乳液包含拉坦前列素、中链甘油三酯(MCT)、西他氯铵作为唯一的表面活性剂。根据本发明的乳液是阳离子乳液，这意谓ζ电位在长时间内保持正值。此正ζ 电位可优选高于10mV，更优选高于或等于20mV。长久以来已经认识到，ζ电位是胶体粒子之间相互作用程度的极好指数，且ζ电位的测量值通常用于评定胶体系统的稳定性。特定系统中测量的ζ电位依赖于表面的化学性质，以及表面和其周围环境相互作用的方式。
典型地，根据本发明的阳离子乳液在长时间内物理稳定，且在25°C下保持正ζ电位长达两年。ζ电位的每次测量是操作如下通过装置中的电泳迁移率来确定乳滴表面的ζ电位，所述装置例如是Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, UK)，其配备有合适软件且用所提供的标准品校准。必要时，乳液用双蒸水稀释，以便获得允许最佳粒子检测的散射强度。外差检测中的样品计数率应介于100至lOOOKCps之间(如果使用外差检测，那么应推导出参考光束的贡献量)。使用150mV的恒定电压，在25°C下连续进行三次测量。使用水的介电常数和粘度，通过Smoluchowsky方程将电泳迁移率转换为ζ电位值。测量值对应于获得的3个值的平均数。在一个特定实施方案中，本发明的乳液不含任何缓冲剂。根据本发明的一个特定实施方案，乳液在高压灭菌期间保持稳定。根据本发明， “高压灭菌”被定义为在压力下用蒸汽灭菌产物，这是通过在高压锅中于高温下(例如100 至200°C，优选121°C )，在长时间内(例如10至60分钟，优选10至20分钟)，在高于大气压的约103kPa(15pSi)的压力下加热所述产物。蒸汽和压力传递足够的热量至生物体以杀死它们，因此对产物灭菌。根据本发明，“稳定性”被定义为，在指定限值内和在整个储存和使用期间(即存放期)，产品保留其在制造时所具有的相同性质和特征的程度。稳定性测试的目的是提供与药物或药物产品在长时间内的质量有关的证据，所述产品受各种环境因素影响，例如温度、湿度和光。结果可能有助于提供适当的储存条件、再测试时期和存放时间。虽然常规稳定性研究不评估最终会影响药物的有效期的那些因素，但这些常规研究却很节省时间和成本。因此，例如为了预测医药产品的存放期，医药工业通常使用“加速稳定性研究”(压力测试)。这些加速研究通过确定降解途径和鉴别可能的降解产物来帮助理解目的分子的内在稳定性机制。在这些类型的研究中，产品通常暴露于极端条件，例如约 40°C的温度下历时约6个月。根据本发明，“胶状”意谓乳液包含分散于水中的粒径等于或小于1 μ m的胶体粒子，所述胶体粒子具有被界面膜包围的油性核。典型地，油性核包含前列腺素和油。前列腺素是亲脂性的，因此可以理解其基本上存在于油性核中。典型地，乳液可含有其它成分，例如润肤剂(优选甘油)、PH调节剂(例如NaOH)、渗透剂或防腐剂。在根据本发明的阳离子乳液中，胶体粒子的平均粒径等于或小于1 μ m，适宜等于或小于300nm，更适宜在IOOnm至250nm的范围内。在一个实施方案中，前列腺素是前列腺素F2a、其衍生物、前体、前药或类似物。在另一个实施方案中，前列腺素是眼用前列腺素，尤其是可有效治疗高眼压和/ 或青光眼的前列腺素。在另一个实施方案中，前列腺素是活性前列腺素、尤其活性眼用前列腺素的酯前药、酰胺前药或其混合物。酯前药包括C1-C4烷基酯前药，例如甲酯、乙酯、异丙酯或丁酯，且酰胺前药包括C1-C4烷基酰胺前药，例如甲酰胺、乙酰胺、异丙酰胺或丁酰胺。根据一个特定实施方案，本发明的前列腺素选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素或其混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的乳液包含拉坦前列素。根据本发明的乳液的油性核中的前列腺素含量取决于前列腺素的性质和预定用途。典型地，前列腺素的量相对于乳液总重量包括介于0. 001至1 % w/w之间，优选在0. 002 至0. 3 % w/w的范围内，且更优选在0. 004至0. 15 % w/w的范围内。在一个特定实施方案中，前列腺素可与其它抗青光眼活性成分组合，例如杜塞酰胺(dorzolamide)或噻吗洛尔(timolol)。根据本发明，油优选选自可限制乳液中的前列腺素因氧化和/或水解而发生降解的饱和油。根据本发明，“饱和油”是碘值小于或等于2、优选小于2的油，这意谓所述油基本上不含任何具有含双键或三键烃链的分子。碘值可例如根据欧洲药典专论2. 5. 4或美国药典专论401中公开的方法来测量。根据本发明的一个特定实施方案，油选自油性脂肪酸、油性脂肪醇、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯)、植物油、动物油、矿物油(例如矿脂、液体石蜡)、半合成油(例如从植物油获得的分馏油)或其混合物。根据本发明，“半合成油”通过从天然油化学合成来制备。具体来说，根据本发明的油是从分馏椰子油、核油或巴巴苏油获得的半合成油。更具体来说，油是中链甘油三酯(MCT)。事实上，根据欧洲药典，中链甘油三酯(MCT)被描述为通过水解、分馏所获得的脂肪酸和再酯化，从椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的坚硬干燥部分提取的不挥发性油。MCT 是由只含脂肪酸的短链或中链甘油三酯的混合物组成，所述脂肪酸中不少于95%是饱和脂肪酸辛酸和癸酸。此外，除了一些动物产品(例如乳脂)可含有少量(最多4% )MCT之外，大量MCT 也可在核油和巴巴苏油中发现。在一些实施方案中，油的量相对于乳液总重量不高于7% w/w，优选介于0. 5和5% w/w之间，且更优选介于1和3 % w/w之间。在另一个实施方案中，乳液的pH优选介于4和7之间，优选介于4. 5和6. 5之间， 更优选介于4. 5和6之间，且更优选为约5。根据一个优选实施方案，本发明的组合物包含渗透剂，优选甘油。本发明的另一个目的是一种制造先前所述的乳液的方法。本发明的乳液因此根据以下步骤来制备-通过混合前列腺素(例如拉坦前列素)与饱和油(例如MCT)和可能的季铵(在季铵不溶于水相时)来制备油相；-通过混合水溶性成分(例如甘油)和净化水来制备水相；-将油相合并到水相中；-通过所属领域技术人员已知的任何合适方法，例如通过剪切混合，来降低乳滴大小；-均化被冷却的乳液；-任选地，通过使用例如NaOH或HCl，调节pH至生理pH；
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-任选地，通过高压灭菌法对乳液灭菌。本发明乳液的另一个优点是，其在高压灭菌期间保持稳定，换句话说，前列腺素不降解且ζ电位保持正值。根据本发明，根据本发明的阳离子水包油型乳液可用于治疗罹患眼部病症或疾病、优选眼睛内部的眼部病症或疾病的患者。在本发明的一个实施方案中，所述患者未罹患眼睛表面的病变，特别是角膜或结膜的病变。在本发明的含义中，角膜或结膜病变是角膜、 结膜或杯形细胞的局部破坏。所述病变可以是局部的或扩散的，并导致角膜腐蚀、点状角膜病变、上皮缺损、角膜溃疡、角膜瘢痕形成、角膜变薄、角膜穿孔、角膜炎、结膜炎、伤口、轻微擦伤等。在另一个实施方案中，患者对季铵卤化物不耐受。根据本发明的乳液优选打算局部施用，例如施用于患者的眼睛表面(特别是角膜或结膜)或毛发(例如睫毛)。因此，本发明还涉及一种通过施用治疗量的本发明的组合物来治疗罹患眼部病症或疾病、优选眼睛内部的眼部病症或疾病的方法。给药方案为眼睛表面每天两滴或每天一滴。所述治疗是终身治疗。根据本发明，阳离子水包油型乳液可用于促进睫毛生长或治疗睫毛稀少症。根据本发明的一个实施方案，乳液可以是滴眼剂、眼药膏或眼用凝胶的形式。本发明的一个目的是一种递送装置，其包含根据本发明的阳离子水包油型乳液。典型地，根据本发明的递送装置选自包括透镜、眼贴、植入物、插入物的群组。在阅读以下非限制性实施例时，读者将了解本发明的其它特征和优点。
图1 在施用本发明的乳液之后，在睫状体和角膜中的拉坦前列素游离酸浓度。
具体实施例方式实施例1.制备阳离子水包油型乳液根据本发明的阳离子水包油型乳液可通过以下步骤制备-通过在50°C下混合前列腺素(拉坦前列素)与饱和油(MCT)和西他氯铵来制备油相，其中前列腺素/表面活性剂总和的质量比为1，且油与表面活性剂总和的质量比为 200 ；-通过在50°C下混合甘油和净化水来制备水相；-将油相合并到水相中；-通过所属领域技术人员已知的任何合适方法，例如通过在16，OOOrpm(Polytron PT6100 ；Kinematica, Switzerland)下剪切混合5分钟，来降低乳滴大小；-在15，OOOpsi下在20分钟内均化经冷却的乳液(EmulsiflexC3, Avestin, Canada)；-用NaOH 调节 pH ；-通过高压灭菌法对乳液灭菌。
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乳液的组成在表1中提供。表 权利要求
1.一种水包油型乳液，其包含-前列腺素，-碘值彡2的油，-一种或多种表面活性剂，包括至少一种季铵化合物，-水，其中所述乳液具有正ζ电位，且前列腺素/表面活性剂总和的质量比包括介于0.5和 5之间。
2.根据权利要求1所述的胶状阳离子水包油型乳液，其特征为前列腺素/表面活性剂总和的质量比包括介于0. 5和4之间，优选介于0. 5和3之间，更优选介于0. 5和2之间， 甚至更优选介于0.6和1.5之间，甚至更优选介于0.7和1.3之间，甚至更优选为约1。
3.根据权利要求1或2所述的胶状阳离子水包油型乳液，其特征为所述前列腺素选自活性前列腺素的酯前药、酰胺前药或其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其特征为所述前列腺素选自拉坦前列素(latanoprost)、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、曲伏前列素(travoprost)、比马前列素(bimatoprost)、他氟前列素 (tafluprost)，或其混合物。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中所述季铵化合物选自西他卤铵(cetalkonium halide)、苯扎卤铵(benzalkonium halide)、 劳拉卤铵(lauralkonium halide)、溴棕三甲铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵 (benzethonium halide)、苯扎 1 铵(behenalkonium halide)、十六烧基二甲基乙基 1 化按(cetethy ldimonium halide)、 1 化十六烧基口比 F (cety lpyridinium halide)、 苯度卤铵(benzododecinium halide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenamine halide)、十四烧基节基二甲基 1 铵(myristylalkonium halide)、司拉 1 铵 (stearalkonium halide) 昆
6.根据权利要求5所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中所述季铵化合物选自西他氯铵(cetalkonium chloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)或其混合物。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其特征为所述油选自油性脂肪酸；油性脂肪醇；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯；植物油；动物油；矿物油，例如矿脂、液体石蜡；半合成油，例如从植物油获得的分馏油；或其混合物。
8.根据权利要求7所述的胶状阳离子水包油型乳液，其特征为所述分馏油是中链甘油三酯(MCT)。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中所述表面活性剂选自季铵化合物、泊洛沙姆(poloxamers)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、 脱水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧酯或其混合物。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中前列腺素的量相对于所述乳液的总重量包括介于0. 001至w/w之间，优选介于0. 002至0. 3% w/w之间，且更优选介于0. 004至0. 15% w/w之间。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中所述季铵化合物的量相对于总组合物包括介于0. 001和0. 1 % w/w之间，优选介于0. 002和 0. 05% w/w之间，且更优选介于0. 002和0. 03% w/w之间。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中所述油的量相对于所述乳液的总重量不高于7% w/w，优选介于0. 5和5% w/w之间，且更优选介于1和3% w/w之间。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其中前列腺素/表面活性剂总和的质量比在0. 5至4的范围内，且油/表面活性剂总和的质量比在 50至500的范围内。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液，其用于治疗高眼压和/或用于治疗青光眼。
15.一种递送装置，其包含根据权利要求1至14中任一权利要求所述的胶状阳离子水包油型乳液。
全文摘要
本发明涉及一种胶状阳离子水包油型乳液，其包含-前列腺素，-碘值≤2的油，-一种或多种表面活性剂，包括至少一种季铵化合物，-水，其中前列腺素/表面活性剂总和的质量比介于0.5和5之间。本发明还涉及使用所述阳离子水包油型乳液来提高所述前列腺素的稳定性、治疗高眼压和/或青光眼、促进睫毛生长和/或治疗睫毛稀少症。
文档编号A61K9/107GK102341094SQ201080010329
公开日2012年2月1日 申请日期2010年3月4日 优先权日2009年3月4日
发明者弗里德里克·拉伦曼德, 让-塞巴斯蒂安·加里格, 贝蒂·菲利普斯 申请人:诺瓦加利制药公司