专利名称：口腔内崩解片的制作方法
技术领域：
本发明是使用干法制粒制备的口腔内崩解片。
背景技术：
对于口腔内崩解片，在服用片剂时片剂在口腔内迅速崩解，可简便地服用，因此其尤其对于儿童、老年人等吞咽能力低的人群是特别优选的处方。口腔内崩解片必须确保口腔内迅速的崩解性，另一方面，从制备至包装、运送、保存需要保持稳定的片剂形式。由此，对于称为口腔内崩解片的片剂，具体来说，通常要求至少在口腔内在30秒以内崩解，并且片剂的硬度为40N以上。作为目前公知的口腔内崩解片的形式，可以列举以下内容。专利文献1中公开了具有平均粒径为30μπι 300μπι的糖或糖醇的口腔内崩解片。此外，专利文献1的各实施例中公开了利用湿法制粒或直接压片法得到的口腔内崩解片，得到的片剂的特性也记载于表1中。专利文献1公开的口腔内崩解片如表1记载的那样，是片剂硬度不够充分的形式。 此外，当片剂中含有对水不稳定的药物时，不能够使用湿法制粒，该情况下使用干法制粒或直接压片法。首先，对于干法制粒，虽然其在说明书中有所记载，但在实施例等中没有进行具体研究。此外，对于直接压片法，虽然其在实施例13 15中有所公开，但在成年健康人的口腔内崩解时间长，为38 67秒，可推测在儿童或老年人服用时需要更长的时间，因此不能说是优选的形式。如(0004)段中记载的那样，作为使片剂中含有对水不稳定的药物的方法之一，可以使用干法制粒。专利文献2中公开了使用干法制粒制备的口腔内崩解片，其具有淀粉和结晶纤维素和/或粉末纤维素。专利文献2的实施例3中公开了使用干法制粒制备的口腔内崩解片的形式，还记载了所得片剂的硬度为72Ν、口腔内崩解时间为13秒。如(0005 )段中记载的那样，通过在使用了干法制粒的口腔内崩解片中使用结晶纤维素和/或粉末纤维素，作为口腔内崩解片，可以谋求足够高的硬度和口腔内崩解时间的缩短。但是由非专利文献1等可明确得知，当使用上述纤维素类时，片剂崩解时需要大量水分。在非专利文献1的
图11中，可知粉末纤维素和低取代羟丙基纤维素的吸湿性非常高， 且片剂崩解时需要大量水分。对此，口腔内崩解片特别对于儿童和老年人是优选的处方。这些对象与成年健康者相比，口腔内唾液的分泌量少，产生片剂的崩解进行得不充分的情况或吞咽困难。因此需要开具在较少量的水分中崩解的口腔内崩解片的处方。专利文献3公开了仅通过将作为片剂的赋形剂使用的糖类的一小部分预先与二氧化硅复合并混合而制备片剂的机械强度提高的口腔内崩解片的技术。利用该技术制备的口腔内崩解片的糖类含量多且得到良好的服用感。但是，本技术存在粉体的流动性差、磨臼中的填充量不均的问题。此外，虽然片剂硬度是足够的，但脆碎性不能说是充分的，恐怕其由于生产、包装、运输等而产生缺损。现有技术文献专利文献
专利文献1 日本特开2001-058944号公报专利文献2 日本特开2007-332074号公报专利文献3 日本特开2006-248922号公报。非专利文献
非专利文献 1 药剂学 Vol. 66，No. 6 (2006) 473-481。
发明内容
本发明的课题在于提供利用干法制粒压片法制备的硬度为40N以上、崩解时间为 30秒以内、脆碎性为0. 1%以下、服用感优异的口腔内崩解片，其特征在于，可解决现有技术中不可解决的问题，即，用少量的水分崩解，保持快的崩解时间和稳定的片剂形态。本发明人进行了努力研究，结果发现通过与现有技术不同的下述方式，可以制备所需的口腔内崩解片。(1) 口腔内崩解片，其为利用干法制粒制备的口腔内崩解片，上述口腔内崩解片具有药物成分和二氧化硅、以及糖醇和/或糖。(2) (1)所述的口腔内崩解片，其中，上述药物成分具有对水不稳定的性质。(3)(1)所述的口腔内崩解片，其中，上述糖醇为甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇。(4) (1)所述的口腔内崩解片，其中，上述糖为乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖。以下详细地说明本发明。本发明中的干法制粒是在制粒时不使用液体成分的制粒方法的总称。本发明中使用的干法制粒可以列举例如辊式加压机(口一，一二 > A夕夕一)、 Pharmapaktor > Chilsoriator、iiH$f ζ力口Α /Ι·。本发明中使用的药物成分可以是固体状、结晶状、油状、溶液状等的任何形式，例如可以使用选自下列的1种或2种以上成分解热镇痛消炎药、滋养强体保健药、精神药物、 抗抑郁药、抗焦虑药、催眠镇静药、镇痉剂、中枢神经作用药、脑代谢改善剂、脑循环改善剂、 抗癫痫剂、交感神经兴奋剂、胃肠药、制酸剂、抗溃疡药、镇咳祛痰药、止吐剂、呼吸促进剂、 支气管扩张剂、过敏用药、抗组胺剂、牙齿口腔用药、强心剂、抗心律失常药物、利尿药、降压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、末梢血管扩张药、抗凝血剂、高脂血症用药物、利胆药、抗生素、化疗药、糖尿病用药、骨质疏松症用药、抗风湿药、骨骼肌松弛药、解痉剂、激素药物、 生物碱系麻醉药、磺胺剂、痛风治疗药物、抗恶性肿瘤药物等。解热镇痛消炎药可以列举例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、乙水杨胺、盐酸苯海拉明、dl-马来酸氯苯那敏、双氯芬酸钠、磷酸双氢可待因、水杨酰胺、氨基比林、那可汀、盐酸甲基麻黄碱、盐酸去甲麻黄碱、舍雷肽酶、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆、喷他佐辛、咖啡因和无水咖啡因等。滋养强体保健药包含例如维生素A、维生素Bl (二苯甲酰硫胺和呋喃硫胺盐酸盐等)、维生素B2 (丁酸核黄素等)、 维生素B6 (盐酸吡哆辛等)、维生素B12 (醋酸羟钴胺和氰钴胺素等)、维生素C (抗坏血酸和L-抗坏血酸钠等)、维生素D和维生素E (醋酸d- α -生育酚等)的维生素，钙、镁和铁等的矿物质，蛋白质，氨基酸，寡糖和草药等。精神药物可以列举例如氯丙嗪和利血平等。抗抑郁药可以列举例如苯丙胺、丙咪嗪和盐酸马普替林等。抗焦虑药可以列举例如地西泮、阿普唑仑和氯氮卓等。催眠镇静药可以列举例如艾司唑仑、地西泮、硝西泮、哌拉平和苯巴比妥钠等。镇痉剂包含例如氢溴酸东莨菪碱、盐酸苯海拉明和盐酸罂粟碱等。中枢神经作用药物可以列举例如胞磷胆碱等。脑代谢改善剂可以列举例如盐酸甲氯芬酯等。脑循环改善剂可以列举例如长春西汀等。抗癫痫剂可以列举例如苯妥英和卡巴西平等。交感神经兴奋剂可以列举例如盐酸异丙肾上腺素等。胃肠药包含例如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、东莨菪提取物(α—卜工* ζ )、纤维素酶AP3、脂肪酶AP和桂皮油等的健胃消化药和盐酸小檗碱、耐性乳酸菌和双歧杆菌等的肠道药(整腸剤)等。制酸剂可以列举例如碳酸镁、碳酸氢钠、硅酸铝镁、合成水滑石、沉降碳酸钙和氧化镁等。抗溃疡药可以列举例如兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、西咪替丁、法莫替丁和盐酸雷尼替丁等。镇咳祛痰药可以列举例如盐酸氯哌斯汀、 氢溴酸7卜口卜7 7 >、茶碱、愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚和磷酸可待因等。止吐剂可以列举例如盐酸地芬尼多和甲氧氯普胺等。呼吸促进剂可以列举例如酒石酸左洛啡烷等。支气管扩张剂可以列举例如茶碱和硫酸沙丁胺醇等。过敏用药可以列举氨来咕诺和塞曲司特等。抗组胺剂可以列举例如盐酸苯海拉明、异丙嗪、盐酸异西喷地和dl-马来酸氯苯那敏等。牙齿口腔用药可以列举例如土霉素、曲安奈德、盐酸氯己定和利多卡因等。强心剂可以列举例如地高辛和咖啡因等。抗心律失常药物包含例如盐酸普鲁卡因胺、盐酸普萘洛尔和吲哚洛尔等。利尿药可以列举例如呋喃苯胺酸、4 ^ ^ ^ ^ K和氢氯噻嗪等。降压药可以列举例如卡托普利、盐酸地拉普利、盐酸胼苯哒嗪、盐酸拉贝洛尔、盐酸马尼地平、坎地沙坦西酯、甲基多巴和培哚普利等。血管收缩剂可以列举例如盐酸去氧肾上腺素等。冠状血管扩张剂可以列举例如盐酸卡波罗孟、吗多明和盐酸维拉帕米等。末梢血管扩张药可以列举例如桂利嗪等。抗凝血剂可以列举例如双香豆素。高脂血症用药物可以列举例如西立伐他汀钠、辛伐他汀、普伐他汀钠和阿托伐他汀钙水合物等。利胆药可以列举例如去氢胆酸和卜> if 7。卜 >等。抗生素可以列举例如头孢氨苄、阿莫西林、头孢克洛、盐酸C H ν 'J t A、盐酸头孢替安酯、头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢妥仑匹酯、头孢特伦新戊酯和力7 # K ^c ν α -fc >等的头孢烯系，氨比西林、ν 7 ν >、萘啶酸和依诺沙星等的合成抗菌药，卡芦莫南钠等的单酰胺菌素系，青霉烯(penem)系和碳青霉烯系抗生素等。化疗药可以列举例如磺胺甲二唑等。糖尿病用药可以列举例如甲苯磺丁脲、伏格列波糖、盐酸吡格列酮、格列本脲和卜口 ^ 'J歹” >等。骨质疏松症用药可以列举例如依普黄酮等。骨骼肌松弛药可以列举美索巴莫等。解痉剂可以列举盐酸美其敏和茶苯海明等。抗风湿药可以列举甲氨蝶呤和布西拉明等。激素药物可以列举例如碘塞罗宁、夕”‘ >磷酸钠、泼尼松龙、奥生多龙和醋酸亮丙瑞林等。生物碱系麻醉药可以列举阿片、盐酸吗啡、吐根、盐酸羟考酮、盐酸阿片生物碱和盐酸可卡因等。磺胺剂可以列举例如磺胺索嘧啶和磺胺甲二唑等。痛风治疗药物可以列举例如别嘌呤醇和秋水仙碱等。抗恶性肿瘤药物可以列举例如5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和丝裂霉素等。活性成分可以利用一般在医疗、食品领域等中使用的稀释剂等进行稀释。此外，也可以使用为了掩盖活性成分的苦味而进行了处理的药物。本发明优选使用的药物成分可以列举对水具有不稳定性质的物质。具体来说，药物成分可以列举氯化甲硫氨基酸(methylmethioninesulfoniumchloride)、氨基酸类(天冬氨酸和半胱氨酸等)、各种维生素(维生素Bi、维生素B2、维生素 B6、维生素B12、维生素C、烟酰胺、维生素P和其衍生物等)和酶(淀粉消化酶、蛋白消化酶、 脂肪消化酶和纤维素消化酶等)、草药(大蒜、氧代脒(才* ” -r ^ ” >)，和黄芪、刺五加、蛇麻草、薏苡仁、獐牙菜(5’％riia herb)、鹿茸、甘草、桔梗、桂皮、细辛、芍药根、茅苍术根茎、 生姜、人参等的粉末或干燥提取物)等。本发明中使用的糖醇可以列举例如甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇等。本发明中使用的糖可以列举例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖等。根据本发明提供的口腔内崩解片可以进一步添加以下所示的添加剂，只要其发挥本发明的效果即可。本发明中使用的添加剂可以列举粘合剂、润滑剂、崩解剂、pH调节剂、流化剂、表面活性剂、着色剂、甜味剂和包衣剂等。本发明中使用的粘合剂可以列举例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、藻酸钠、乙基纤维素、角叉藻聚糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、琼脂、共聚维酮、纯化虫胶、糊精、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、部分α-化淀粉、普鲁兰、果胶、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S和甲基纤维素等。本发明中使用的润滑剂可以列举例如，羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甘油、 甘油脂肪酸酯、小麦淀粉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、鲸蜡醇、明胶、玉米淀粉、马铃薯淀粉、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。本发明中使用的崩解剂可以列举例如，羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、纤维素或者其衍生物和淀粉或其衍生物等。本发明中使用的pH调节剂可以列举例如枸橼酸和其盐、磷酸和其盐、碳酸和其盐、酒石酸和其盐、富马酸和其盐、醋酸和其盐、氨基酸和其盐、琥珀酸和其盐以及乳酸和其
^Tt.O本发明中使用的流化剂可以列举例如轻质无水硅酸、含水二氧化硅、二氧化钛、硬脂酸、玉米凝胶和重质无水硅酸等。本发明中使用的表面活性剂可以列举例如磷脂、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯类、磷酸氢钠类和磷酸氢钾类等。本发明中使用的着色剂可以列举例如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、食用黄色5 号、食用黄色4号、铝螯合物、二氧化钛和滑石等。本发明中使用的甜味剂可以列举例如糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、索马汀和三氯蔴糖(sucralose)等。本发明中使用的包衣剂可以列举例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、醋酸羟丙基
6甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物等。本发明中，优选在除去药物成分的糖醇和/或糖和各种添加剂的含量中，糖醇和/ 或糖所占的含量为50 90%。此外，本发明中，优选二氧化硅和糖醇和/或糖形成复合粒子。根据本发明提供的口腔内崩解片的压片方法没有特别地限定，只要其发挥本发明的效果即可。本发明中的压片方法可以列举例如直接压片法、干式间接压片法和湿式间接压片法等。根据本发明提供的口腔内崩解片使用例如单冲压片机、旋转式压片机等来成型。 本发明的固体制剂的形状没有特别地限定，可以是圆形、囊片形、环形、长方形等的形状和叠层片、有核心片等，也可以进一步利用包衣剂进行包衣。此外，该制剂根据需要也可以附有具有识别性的文字、符号、标记，并且可以进一步附有分割用的分界线等。根据本发明，可以提供口腔内崩解片，其特征在于，可解决现有技术中不可解决的问题，即，用少量的水分崩解，保持快的崩解时间和稳定的片剂形态。
具体实施例方式以下公开了用于实施发明的最佳方案。 实施例实施例1
将9kg甘露醇和6kg 二氧化硅(寸^ U * 7 ；350 富士 * U * 7 )溶解、分散在85kg水中，并使用喷雾干燥器(NB-12 大川原化工机)进行喷雾干燥，由此制备甘露醇-二氧化硅复合粒子。接着，对于8重量份的甘露醇，添加1重量份的甘露醇-二氧化硅复合粒子和1重量份的交联聚维酮，并进行混合。用辊式加压机(TF-MINIS:7 口 ^ >卜产业)将混合物进行干法制粒后，使用-一 S > (QC-1975型“々 > 〃夕)整粒。使用75 μ m的筛从整粒后的粉末中去除微粉，制成压片用颗粒。对于99重量份的压片用颗粒，混合1重量份的硬脂酸镁，制成压片压力为9kN、片剂直径为7. 5mm、片剂重量为150mg的平面斜边形片剂(隅角平錠)。实施例2
将IOkg赤藓糖醇和5kg 二氧化硅(寸4 'J〉了 350 富士〉'J V 7 )溶解分散在50kg 水中，使用喷雾干燥器(NB-12 大川原化工机)进行喷雾干燥，由此制备赤藓糖醇-二氧化硅复合粒子。接着，对于8重量份的赤藓糖醇，添加1重量份的赤藓糖醇-二氧化硅复合粒子和 1重量份的交联聚维酮，进行混合。用辊式加压机(TF-MINI型7 α 4 >卜产业)将混合物进行干法制粒后，使用-一 S > (QC-1975型“々 > 〃夕)整粒。使用75 μ m的筛从整粒后的粉末中去除微粉，制成压片用颗粒。对于99重量份的压片用颗粒，混合1重量份的硬脂酸镁，制成压片压力为9kN、片剂直径为7. 5mm、片剂重量为150mg的平面斜边形片剂。实施例3
对于6. 4kg甘露醇，添加0. 8kg甘露醇-二氧化硅复合粒子和0. 8kg交联聚维酮，进行混合。用辊式加压机(WP160 X 60N型夕一 #工业)将混合物进行干法制粒后，使用辊式制粒机(GRN-T-54S 日本7，二- > 一夕一)整粒，制成压片用颗粒。对于99重量份的整粒后颗粒，混合1重量份的硬脂酸镁，制成压片压力为9kN、片剂直径为8. 0mm、片剂重量为200mg 的平面斜边形片剂。比较例1
对于79重量份的甘露醇，混合10重量份的甘露醇-二氧化硅复合粒子、10重量份的交联聚维酮、1重量份的硬脂酸镁，制成压片压力为9kN、片剂直径为8. 0mm、片剂重量为200mg 的平面斜边形片剂。比较例2
对于89重量份的结晶纤维素，混合10重量份的交联聚维酮、1重量份的硬脂酸镁，制成压片压力为9kN、片剂直径为8. 0mm、片剂重量为200mg的平面斜边形片剂。试验例1
对于利用实施例1 3和比较例1中记载的制备方法制备的口腔内崩解片，测定片剂的硬度、崩解时间、脆碎性。片剂的硬度使用片剂硬度计(6D型SCHLEUNIGER)测定。另夕卜， 片剂的崩解时间如下述求得在4名受试者(健康的成年男女)的口腔内放入片剂，测定片剂在口腔内直至完全崩解的时间，并由平均时间求得片剂的崩解时间。另外，对于片剂的脆碎性，其根据第XV版日本药典的脆碎性试验法进行试验来测定。测定结果如(表1)所示。[表 1]
实施例1实施例2实施例3比较例1硬度45N60N56N58N脆碎性0.083%0. 016%0.043%0. 162%崩解时间8秒10秒10秒10秒如(表1)所示可知，在作为本发明实施方案的各实施例中制备的口腔内崩解片与现有技术相比，是兼有充分的机械强度和崩解时间的优异的片剂，但片剂的脆碎性与通过不使用干法制粒的现有技术制备的比较例1的口腔内崩解片相比，降低至1/2 1/10。由此可知，本发明的口腔内崩解片与现有技术相比，是难以由生产、包装、运输等导致产生缺损的口腔内崩解片。试验例2
接着，将实施例3中制备的口腔内崩解片和比较例2中制备的口腔内崩解片在60°C的温度、75%的湿度条件下放置12小时，由片剂重量的增加量测定每1片的吸水量。[表 2]
实施例3比较例2每1片的吸水量0. 87mg2.63mg如(表2)所示可知，与比较例2的具有结晶纤维素并利用干法制粒制备的口腔内崩解片相比，在作为本发明实施方案的实施例3中制备的口腔内崩解片吸水量低。S卩，可知与现有技术相比，由本发明得到的口腔内崩解片的片剂的口腔内吸水性小，保存稳定性优异。另外，由于片剂崩解所需要的水分少量即可，推测服用时的不适感减小。由该结果可知，本发明可提供口腔内崩解片，其特征在于，与现有技术相比，用少量的水分崩解，保持快的崩解时间和稳定的片剂形态。产业可利用性根据本发明，可提供口腔内崩解片，其特征在于，用少量的水分崩解，保持快的崩解时间和稳定的片剂形态。 由此,可提供难以由特别是生产、包装、运输等导致产生缺损的口腔内崩解片。另外，该口腔内崩解片可使儿童、老年人等吞咽能力低的人群简便地服用。
权利要求
1.口腔内崩解片，其利用干法制粒制备，其中，所述口腔内崩解片具有药物成分和二氧化硅、以及糖醇和/或糖。
2.权利要求1所述的口腔内崩解片，其中，所述药物成分具有对于水不稳定的性质。
3.权利要求1所述的口腔内崩解片，其中，所述糖醇是甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇。
4.权利要求1所述的口腔内崩解片，其中，所述糖是乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖。
全文摘要
本发明的课题在于提供利用干法制粒压片法制备的硬度为40N以上、崩解时间为30秒以内、脆碎性为0.1%以下、服用感优异的口腔内崩解片，其特征在于，可解决现有技术中不可解决的问题，即，用少量的水分崩解、保持快的崩解时间和稳定的片剂形态。口腔内崩解片，其是利用干法制粒制备的口腔内崩解片，所述口腔内崩解片具有药物成分和二氧化硅、以及糖醇和/或糖。
文档编号A61K47/26GK102355890SQ20108001197
公开日2012年2月15日 申请日期2010年3月8日 优先权日2009年3月16日
发明者帆足洋平, 竹内洋文 申请人:尼普洛株式会社