危险试剂注入系统的制作方法

专利名称：危险试剂注入系统的制作方法
技术领域：
本公开内容涉及危险试剂的注射。
背景技术：
1980年代以来，危险试剂例如细胞毒剂已经用于处理和治疗许多疾病例如类风湿性关节炎(及其他自身免疫疾病)、幼年型类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)、牛皮癖关节炎(psoriatic arthritis)、系统性红斑狼疮、类固醇抗性多肌炎或皮肌炎、眶坏死性肉芽肿病(Wegener’ s granulomatosis)、多发性结节性动脉炎以及一些形式的血管炎。但是，危险试剂倾向于显示出对对象来说有害或有毒的副作用。这些副作用中的许多发生于危险试剂经口施用时，但是由于其易用性，经口形式通常是这些试剂优选的递送方法。除了增加毒性之外，对于一些经口施用的危险试剂(例如甲氨蝶呤)还已观察到变化的和降低的生物利用度。在经口剂量升高超过15mg/周时，这些限制特别明显。已有提议通过胃肠外施用例如注射，可实现更可预期的、可再现的和完全的生物利用度以及更好的治疗结果，尤其是在较高剂量下。由风湿病学家开出的甲氨蝶呤处方中仅有约7%是注射制剂。开出甲氨蝶呤注射剂处方的原因通常是为了改善生物利用度或减轻副作用。医生对细胞毒剂注射剂处方数目的增加表现出兴趣，尤其是对于家庭使用和由患者进行施用的注射来说。由于不可能保证患者能够可靠且可重复地从瓶中吸出准确剂量并正确地通过皮下(subcutaneous, SC)注射施用产品，所以通常认为这是不可行的，尤其是对于治疗某些致虚弱疾病患者的试剂而言更是如此。另外，危险试剂的毒性增加了家庭环境中注射剂的非使用者接触到细胞毒剂的风险。对于低剂量慢性暴露于作为或者可作为家庭使用或自我注射的危险试剂的影响来说，没有足够的数据。在缺乏这些信息的情况下，操作指南教导人们假定可注射危险试剂(例如甲氨蝶呤)具有高度的风险，建议通过正式指令和风险评估(包括正规的训练和减少风险的策略)使得风险最小化(参见Oliver, S. and Livermore, P. , Administering subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis RCN guidance for nurses, 2004 ；Royal College of Nursing, Wyeth, Publication Code 002269)。具体的指令包括 在具有无菌制剂区的专用药房中制备注射器；在特定位置并且仅仅由充分训练的人进行施用；位于接近使用区域的溢出试剂盒；对在发生事故时具有风险的所有人进行说明；以及审计用以评估风险减小策略的顺应性和执行性。由于需要这些指令，因此必须学习并遵守大量注意事项，用以安全地注射危险试剂，这在目前被认为对于在医疗环境之外或者在没有医疗工作者辅助的情况下由患者自己注射的危险试剂尤其甲氨蝶呤来说是不实用的。

发明内容
因此，允许安全的自我施用危险试剂的注入装置是有用的。在一些实施方案中， 危险试剂可包括但不限于毒剂、细胞毒剂、强力药物(highly potent agent)、在低剂量下具有深入生理作用的试剂、止痛药、免疫调节剂、IL-I受体拮抗剂、IL-2a受体拮抗剂、 抗排斥化合物、激素药物、前列腺素、镇静剂、抗胆碱能药、帕金森病药物、昂贵的药物、安定药、组织坏死因子(tissue necrosis factor, TNF)阻断剂以及其他危险试剂。这些注入装置会消除这些药物无意中与对象相接触的风险，也会保护非使用者以避免暴露于或接触到所述危险试剂。细胞毒剂的实例包括但不限于6_巯基嘌呤、6-硫代次黄苷酸、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(cyclophosphamide)、胞磷烧(cytophosphane)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、乌拉莫司汀、抗细胞因子生物制剂、细胞受体拮抗剂、细胞受体类似物以及其衍生物。强力药物的实例包括但不限于类固醇例如地塞米松、黄体酮、生长抑素及其类似物；生物学活性肽例如特立帕肽(teriparatide);和抗胆碱能药例如东莨菪碱 (scopolamine)。在低剂量下具有深入生理作用的药物包括但不限于抗高血压药物和/ 或降血压调节药。止痛药实例包括但不限于芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶及其他阿片样物质。免疫调节剂的实例包括但不限于阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)。IL-I受体拮抗剂的实例包括但不限于阿那白滞素(anakinra)。IL-2 α受体拮抗剂的实例包括但不限于达利珠单抗(daclizumab)和巴利昔单抗(basiliximab)。 抗排斥化合物的实例包括但不限于硫唑嘌呤、环孢菌素和他克莫司。激素药物的实例包括但不限于睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH)、肾上腺素(epinephrine/adrenaline)、黄体酮、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GHRH)、促黄体素释放激素(leutinizing hormone releasing hormone，LHRH)、其他激素例如在激素与异性成员接触时可导致副作用的那些，以及其衍生物。前列腺素的实例包括但不限于Y -亚麻酸、 二十碳六烯酸(docosahexanoic acid)、花生四烯酸和二十碳五烯酸。镇静剂的实例包括但不限于巴比妥类例如异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；苯二氮簟类例如氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、 替马西泮、利眠宁和阿普唑仑；植物镇静剂类例如心叶青牛胆(ashwagandha)、澳洲软木斛 (duboisia hopwoodii)、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatiflora)、卡瓦胡椒(piDer methysticum)、曼德拉草(mandrake)、纟颜草(valerian)和大麻(marijuana);非苯二氮羣类镇静剂(也称为Z药物)例如右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆；抗组胺剂类例如苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏和异丙嗪；及其他镇静剂例如水合氯醛。抗胆碱能药的实例包括但不限于双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵 (tiotropium)。帕金森病药物的实例包括但不限于左旋多巴、多巴胺、卡比多巴、节丝肼、 左旋多巴-卡比多巴(co-ceraldopa)、美多巴(co-beneldopa)、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、 培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡和麦角乙脲。昂贵药物的实例包括但不限于人生长激素和促红细胞生成素。安定药的实例包括但不限于抗精神病药；丁酰苯类例如氟哌啶醇和氟哌利多；酚噻嗪类例如氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪和匹莫齐特； 硫杂蒽类例如氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨和珠氯噻醇；非典型性抗精神病药拖，(SJZmIaHdnJJ)漉 P 拖滅，(SjzloJdJOJlP)修 EM, (XoPJJadOJP)蛾蒔 0M ,QOPJJadOJmi)勸盤璧滅，(Ui JaodoJH^Ja)^资胡驾親 Hl^, (S0EJ0H iMOJ&c ι 口β *鏟半胡 Y,(① ρ -msTT)蔭闷 ,(① UJHdJOEOde)蚩卽右I:, (SnSJaqS)肴聢 I ,QJPaqJJJd)长茕曰習，(alojsdoj) HB^, (ajoxadjud) 梂轺铷，(①PTISJOd) 翁「I 长崦班，(① ui.sJcloEOJq)修煙鄰，(ω§&υτη§)叚要,國,(g§aSJ0ii叚^ ,(T3dopp§q-8)aj蛾谳，(T3dopJT3JS-8)幻蛾i^rlaj蛾遐 , (ΘΡ j ZT3Jas§q)萑划^ ,(T3dopJqJS)aj蛾SI, (SIIdOP) wgaj蛾，(ROPOSJ)aj蛾遐 , (EnldoJ+Joi) 00
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考虑以下非限制性详细说明，结合附图，将显现本公开内容的这些及其他目的、特征和优点，其中图I是根据本公开内容一个实施方案的注入装置的侧视图；图2是图I的注入装置在安全状态下沿A-A线的截面图；图3是图2中所示截面一部分的放大图；图4A和4B分别是与图I注入装置相连使用的安全元件的透视图；图5是安全状态下图I装置的另外的截面图；图6A是准备状态下图I注入装置的截面图；图6B是注射状态开始时图I注入装置的截面图；图6C是注射状态结束时图I注入装置的截面图；图6D是锁止状态下图I注入装置的截面图；图7是与图I注入装置相连的触发机构一部分的特写图；图8是图I注入器的一个实施方案的护针器的透视图；图9是图I中所示帽的截面图；图10显示根据本公开内容的注入装置的一个实施方案的液体腔室中的压力，其显示为相对于时间的函数；图11是无针喷射注射喷嘴的截面图12显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤的药代动力学特征；图13显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤的平均药代动力学特征；图14显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤的另外的平均药代动力学特征；图15显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤暴露(Cmax和AUC(O-t))的比较；图16显示本公开内容自动注入器的一个实施方案与已知自动注入器在注射过程中弹簧力的比较。发明详沭定义“酰基”表示基团-C(O)R,其中R是如本文所定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、 芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苯甲基羰基等。“酰基氨基”(或者“酰氨基”)表示基团-NR’ C(O)R,其中R’和R各自独立地是如本文所定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基(即乙酰氨基)、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基(即苯甲酰氨基)、苯甲基羰基氨基等。“烃氧基”表示基团-0R，其中R表示如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等。“烃氧羰基”表示基团-C(O)-烃氧基，其中烃氧基如本文所定义。“烃基”表示饱和或不饱和的、支链、直链或环状的一价烃基，其通过从母烷烃、 烯烃或炔烃的单个碳原子中除去一个氢原子而得到。典型烃基包括但不限于甲基； 乙基例如乙烧基、乙稀基、乙块基；丙基例如丙烧_1_基、丙烧~2~基、环丙烧_1_基、 丙-I-烯-I-基、丙-I-烯-2-基、丙-2-烯-I-基(烯丙基)、环丙-I-烯-I-基；环丙-2-烯-I-基、丙-I-炔-I-基、丙-2-炔-I-基等；丁基例如丁烷-I-基、丁烷-2-基、 2_甲基-丙烧-I-基、2_甲基-丙烧-2-基、环丁烧-I-基、丁-I-稀-I-基、丁-I-稀_2_基、
2-甲基_ 丙 _1-稀-I-基、丁 -2-稀-I-基、丁 _2_ 稀 ~2~ 基、丁 _1，3- 二稀-I-基、丁 _1，
3-二稀 _2-基、环丁 -I-稀-基、环丁 _1-稀-3-基、环丁 _1，3- 二稀 _1_基、丁 _1_ 块 _1_基、 丁 _1_炔_3_基、丁 -3-炔-I-基等；等。术语“烃基”特别地旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或更多个碳-碳双键的基团、具有一个或更多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键、三键混合的基团。当表示特定的饱和水平时，使用表述“烷基”、 “烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烃基包括I至20个碳原子，在一些实施方案中，I至 10个碳原子。“烃基氨基”表示基团-NHR，其中R表示如本文所定义的烃基或环烃基。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙氨基、I-甲基乙氨基、环己基氨基等。
“烃基亚硫酰基”表示基团-S(O)R,其中R是如本文所定义的烃基或环烃基基团。 代表性实例包括但不限于甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基等。“烃基磺酰基”表示基团-S (O)2R，其中R是如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。“烃基硫基”表示基团-SR，其中R是如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。“氨基”表示基团-NH2。“芳基”表示单价芳烃基团，其通过从母芳香环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。典型的芳基包括但不限于来源于下列的基团醋蒽烯(aceanthrylene)、 危(acenaphthylene)、acephenanthrylene、惠、甘菊环(azulene)、苯、窟(chrysene)、 蔻(coronene)、突惠(fluoranthene) > (fluorene)、并六苯(hexacene)、蔡并四并苯 (hexaphene)、hexalene、as-indacene、s-indacene、二氧化却(indane)、却(indene)、蔡、 octacene、octaphene、octalene、卵烯、五-2,4- 二烯、并五苯(pentacene)、并环戍二烯 (pentalene)、五苯(pentaphene)、庇(perylene)、躯(phenalene)、菲、二萘品苯(picene)、 pleiadene、花、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并[9,10]菲(triphenylene)、 联三萘(trinaphthalene)等。在一些实施方案中，芳基基团包含6至20个碳原子,在一些实施方案中为6至12个碳原子。“芳基烃基”表示其中与碳原子(通常为末端或SP3碳原子)相连的氢原子之一被芳基取代的非环状烃基。典型的芳基烃基包括但不限于苯甲基、2-苯基乙烷-I-基、2-苯基乙烯-I-基、萘甲基、2-萘乙烷-I基、2-萘乙烯-I-基、萘并苯甲基、2-萘并苯乙烷-I-基等。在表示特定烃基部分时，使用命名芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烃基是(C6-C3tl)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-Cltl)以及芳基部分是(C6-C2tl),在一些实施方案中，芳基烃基是(C6-C2tl)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)以及芳基部分的(C6-C12)。“芳氧基”表示基团-0R，其中R表示如本公开内容中定义的芳基。“AUC”是表示在患者血液或血浆中的化合物(例如如本公开内容中定义的危险试剂)或者其代谢物的浓度在该化合物施用给患者后相对于时间的函数的曲线下面积。 例如，所施用的化合物可以是如本公开内容中定义的危险试剂。可通过使用例如液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)的方法以多个时间间隔测定血液中化合物或其代谢物的浓度以及计算血液或血浆浓度相对于时间的曲线下面积来确定AUC。浓度相对于时间曲线也称为药代动力学特征谱。从化合物浓度相对于时间曲线计算AUC的合适方法是本领域中公知的。例如，可通过测定患者施用甲氨蝶呤后患者血液中甲氨蝶呤的浓度来确定危险试剂甲氨蝶呤的AUC。AUCch24是施用后从施用(时间0)至24小时的曲线下的面积。AUCss,24是在数天时间内施用的给药方案后(稳态)在24小时中曲线下的面积。“生物利用度”表示化合物施用给患者后到达患者体循环的化合物例如危险试剂的量，其可通过评价例如所述化合物的血液或血浆浓度来确定。例如，所施用的化合物可以是如本公开内容中定义的危险试剂。本公开内容的“化合物”包括式⑴范围内的化合物。可通过其化学结构和/或化学名称来标识化合物。当化学结构和化学名称发生冲突时，则由化学结构来决定化合物的身份。本公开内容中所述的化合物可包括一个或更多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，除非特别地指出，否则本说明书范围内的全部地或部分地具有相对构型的任何化学结构涵盖所述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构的纯的形式(例如几何异构纯的、对映异构纯的、或非对映异构纯的)以及对映异构体和立体异构体混合物。可使用本领域技术人员公知的分离方法或手性合成方法将对映异构体和立体异构体混合物拆分成其成分对映异构体或立体异构体。例如，对映异构体或非对映体的拆分可以通过常规方法来完成，例如在拆分试剂存在下结晶，或使用手性高压液相色谱(HPLC)柱的色
-i'Tfe P曰。本文中公开的化合物也可以几种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式和其混合物。因此，本公开内容中所示的化学结构涵盖所示化合物的全部可能的互变异构形式。本公开内容的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或更多个原子的原子量不同于自然界通常存在的原子量。可引入本文中公开的化合物的同位素实例包括但不限于2H、3H、nC、 13C、14C、15N、180、170等。化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式以及氧化物或N-氧化物。一般说来，化合物可以是游离酸、水合物、溶剂化物、氧化物或N-氧化物。化合物可以多种晶体型、混晶体(co-crystalline)或无定形存在。化合物包括上述任意项的其可药用盐或游离酸形式的可药用溶剂化物以及上述任意项的晶体形式。化合物还包括溶剂化物。“环烃基”表示饱和或不饱和的环状烃基。在表示特定饱和水平时，使用命名“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在一些实施方案中，环烃基是(C3-Cltl)环烃基，在一些实施方案中为(C3-C7)环烃基。“环杂烃基”表示饱和或不饱和的环状的烃基，其中一个或更多个(以及任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子所取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、0、S、Si等。在表示特定饱和水平时，使用命名“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烃基包括但不限于衍生自环氧化物、咪唑烯、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。“二烃基氨基”表示基团-NRR’，其中R和R’独立地表示如本公开内容中定义的烃基或环烃基。典型实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(I-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。“式(I)”包括甲氨蝶呤衍生物(I)、其可药用盐、上述任意项的可药用溶剂化物、 上述任意项的可药用水合物、上述任意项的可药用氧化物以及上述任意项的晶体形式。式 (I)与式(I)的化合物可互换地使用。在某些实施方案中，式(I)的化合物可以是游离酸。 在某些实施方案中，式(I)的化合物可以是可药用盐。“卤素”表示氟、氯、溴或碘。“危险试剂”表示任何一种或更多种下述药物，即化学毒剂、细胞毒剂和/或在与对象接触后可导致严重作用的其他危险的试剂，以及强力药物、在低剂量下具有深入生理作用的试剂、止痛剂、免疫调节剂、IL-I受体拮抗剂、IL_2a受体拮抗剂、抗排斥化合物、 激素药物、前列腺素、镇静剂、抗胆碱能药、帕金森病药、昂贵的试剂、安定药、组织坏死因子(TNF)阻断剂以及其他危险试剂。在本公开内容中，术语“危险试剂”与“试剂”和“药物” 可互换地使用。危险试剂包括但不限于抗肿瘤细胞毒剂、麻醉药、抗病毒剂、有效的肽化合物、毒剂、细胞毒剂、强力药物、在低剂量下具有深入生理作用的试剂、止痛剂、免疫调节剂、 IL-I受体拮抗剂、IL-2a受体拮抗剂、抗排斥化合物、激素药物、前列腺素、镇静剂、抗胆碱能药、帕金森病药、昂贵的试剂、安定药、组织坏死因子(TNF)阻断剂及其他危险试剂。毒剂、细胞毒剂、强力药物、在低剂量下具有深入生理作用的试剂以及其他危险试剂。强力药物的实例包括但不限于类固醇例如地塞米松、黄体酮、生长抑素及其类似物；生物学活性肽例如特立帕肽；以及抗胆碱能药例如东莨菪碱。在低剂量下具有深入生理作用的药物包括但不限于抗高血压药物和/或降血压调节药。止痛药实例包括但不限于芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶及其他阿片样物质。免疫调节剂的实例包括但不限于阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)。IL-I受体拮抗剂的实例包括但不限于阿那白滞素(anakinra)。IL-2 α受体拮抗剂的实例包括但不限于达利珠单抗和巴利昔单抗。抗排斥化合物的实例包括但不限于硫唑嘌呤、环孢菌素和他克莫司。激素药物的实例包括但不限于睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH)、肾上腺素(epinephrine/adrenaline)、黄体酮、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GHRH)、促黄体素释放激素 (leutinizing hormone releasing hormone, LHRH)、其他激素例如在激素与异性成员接触时可导致副作用的那些，以及其衍生物。前列腺素的实例包括但不限于Y -亚麻酸、二十碳六烯酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸。镇静剂的实例包括但不限于巴比妥酸盐类例如异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；苯二氮卓类例如氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁和阿普唑仑；植物镇静剂类例如心叶青牛胆(ashwagandha)、澳洲软木斛(Duboisia hopwoodii)、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatifIora)、卡瓦(Piper methysticum)、曼德拉草、纟颜草和大麻；非苯二氮类镇静剂(也称为Z药物)例如右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆；抗组胺剂类例如苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏和异丙嗪；及其他镇静剂例如水合氯醛。抗胆碱能药的实例包括但不限于双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵(tiotropium)。帕金森病药物的实例包括但不限于左旋多巴、多巴胺、卡比多巴、节丝肼、左旋多巴-卡比多巴(co-ceraldopa)、美多巴(co-beneldopa)、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔卡麦角林阿扑吗啡和麦角乙脲。昂贵药物的实例包括但不限于人生长激素和促红细胞生成素。安定药的实例包括但不限于 抗精神病药；丁酰苯类例如氟哌啶醇和氟哌利多；吩噻嗪类例如氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪和匹莫齐特；噻吨类例如氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨和珠氯噻醇；非典型抗精神病药例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、 帕利哌酮(paliperidone)、伊潘立酮、佐替平和舍吲哚；和第三代抗精神病药例如阿立哌唑和bifeprunox。TNF阻断剂的实例包括但不限于恩博。危险试剂包括可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述危险试剂是细胞毒化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。 在一些实施方案中，所述危险试剂是式(I)的化合物
权利要求
1.注射系统，其包含动力驱动的注入器，其包含容器，其设置成含有危险试剂；注射出口元件，其与所述容器相连用以注射所述危险试剂；发动机构，其设置成将来自流体腔室的危险试剂推动穿过出口元件用以注射所述危险试剂；能量源，其与发动机构相连从而为发动机构提供动力以产生注射；触发机构，其与发动机构相连以开动发动机构；和所述容器中所含的治疗有效量的危险试剂；其中所述动力驱动的注入器设置成在小于约5秒内注射治疗有效量的危险试剂。
2.根据权利要求I的注射系统，其中危险试剂选自肉毒毒素、可注射的金、6-巯基嘌呤、6-硫代次黄苷酸、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、胞磷烷、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、乌拉莫司汀、抗细胞因子生物制剂、 细胞受体拮抗剂、细胞受体类似物、地塞米松、黄体酮、生长抑素、地塞米松类似物、黄体酮类似物、生长抑素类似物、特立帕肽、东莨菪碱、抗高血压药、降血压调节剂、芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶、其他的阿片样物质、阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)、阿那白滞素、达利珠单抗、巴利昔单抗、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司、睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(FSH)、肾上腺素、Y-亚麻酸、二十碳六烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、氯硝西泮、 地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁、阿普唑仑、心叶青牛胆、澳洲软木斛、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatifIora)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、曼德拉草、缴草、大麻、右佐匹克隆、扎来普隆、唑卩比坦、佐匹克隆、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、异丙嗪、水合氯醛、双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、左旋多巴、多巴胺、卡比多巴、苄丝肼、左旋多巴-卡比多巴、美多巴、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角乙脲、人生长激素、促红细胞生成素、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、匹莫齐特、氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、 齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、帕利哌酮(paliperidone)、伊潘立酮、佐替平、舍卩引哚、阿立哌唑、bifeprunox、恩博(etanercept)、上述任意的衍生物以及上述任何的组合。
3.根据权利要求I的注射系统，其中所述危险试剂是甲氨蝶呤。
4.根据权利要求I的注射系统，其中动力驱动的注入器设置成在小于约4秒内注射治疗有效量的危险试剂。
5.据权利要求I的注射系统，其中动力驱动的注入器设置成在小于约I秒内注射治疗有效量的危险试剂。
6.根据权利要求I的注射系统，其中动力驱动的注入器是喷射注入器，其设置成以至少约O. 5ml/秒的速率喷射注射危险试剂。
7.根据权利要求6的注射系统，其中所述能量源设置成在所述容器中产生至少约、300p. s. i.的压力。
8.根据权利要求6的注射系统，其中喷射注入器是针头辅助的喷射注入器，其中所述注射出口元件包含辅助注射的针头，其设置成用于刺穿患者皮肤外层并以喷射的形式将危险试剂递送进患者组织。
9.根据权利要求6的注射系统，其中喷射注入器是无针喷射注入器，其中所述注射出口元件包含无针喷嘴，并且所述能量源足以提供动力使得喷射注射的危险试剂刺穿患者皮肤外层到达注射深度。
10.根据权利要求I的注射系统，其中所述危险试剂为约7.5mg至约150mg/毫升的浓度。
11.根据权利要求3的注射系统，其中所述注入器是预填充的单发注入器；所述发动机构和能量源相连，并设置成仅注射单发的甲氨蝶呤；和所述注入器包含失效机构，以使得所述注入器在单发注射后不能再进行注射。
12.注射系统，其包含喷射注入器，其包含容器，其设置成含有危险试剂；注射出口元件，其与所述容器相连用以注射危险试剂；发动机构，其设置成将来自流体腔室的危险试剂推动穿过所述出口元件用以注射危险试剂；能量源，其与所述发动机构相连以驱动所述发动机构从注射出口喷射注射所述危险试剂；触发机构，其与所述发动机构相连以开动所述发动机构；和所述容器中所含的治疗有效量的危险试剂；其中所述喷射注入器设置成以至少约O. 5ml/秒的速率注射治疗有效量的危险试剂。
13.根据权利要求12的注射系统，其中喷射注入器设置成在小于约4秒内注射治疗有效量的危险试剂。
14.根据权利要求12的注射系统，其中喷射注入器设置成在小于约I秒内注射治疗有效量的危险试剂。
15.根据权利要求12的注射系统，其中所述喷射注入器是针头辅助的喷射注入器，其中所述注射出口元件包含辅助注射的针头，其设置成用于刺穿患者皮肤外层并以喷射的形式将危险试剂递送进患者组织。
16.根据权利要求12的注射系统，其中喷射注入器是无针喷射注入器，其中所述注射出口元件包含无针喷嘴，并且所述能量源足以提供动力使得喷射注射的危险试剂刺穿患者皮肤外层到达注射深度。
17.根据权利要求12的注射系统，其中所述危险试剂是甲氨蝶呤。
18.用于治疗炎症疾病的注射系统，其包含喷射注入器，其包含容器，其设置成含有危险试剂；注射出口元件，其与所述容器相连用以注射危险试剂；发动机构，其设置成将来自流体腔室的危险试剂推动穿过所述出口元件用以注射危险试剂；能量源，其与发动机构相连以驱动所述发动机构从注射出口喷射注射所述危险试剂； 触发机构，其与所述发动机构相连以开动所述发动机构；和所述容器中所含的治疗有效量的危险试剂；其中所述危险试剂包括甲氨蝶呤，并且治疗有效量的甲氨蝶呤足以治疗炎症疾病；和其中所述喷射注入器设置成在小于约5秒内注射治疗有效量的甲氨蝶呤。
19.根据权利要求18的注射系统，其中所述炎症疾病是类风湿性关节炎。的注射系统，其中所述喷射注入器设置成在小于约4秒内注射治
20.根据权利要求疗有效量的甲氨蝶呤。
21.根据权利要求疗有效量的甲氨蝶呤。1818的注射系统，其中所述喷射注入器设置成在小于约I秒内注射治
全文摘要
本发明公开了包含动力驱动注入器以及一种或更多种危险试剂的注射系统。
文档编号A61K9/00GK102612381SQ201080018552
公开日2012年7月25日 申请日期2010年3月19日 优先权日2009年3月20日
发明者保罗·沃顿, 彼得·L·萨多夫斯基, 约翰·威廉·海斯 申请人:安塔瑞斯制药公司, 约翰·威廉·海斯