一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗轻至中度高血压药物奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物，该制备方法以6-氟-2-（1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-乙基）-3,4-二氢苯并吡喃为起始原料，通过引入氨基，后与6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃偶合，制得（S,R,R,R）和（R,S,S,S）-奈必洛尔。与传统工艺相比，本发明路线具有设计新颖、操作简便、收率高等优点，不仅革除了叠氮化钠、氢化钠等危险试剂的使用，并且有效避免了柱层析纯化法，使本工艺更顺应工业化生产。
【专利说明】一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体地说，涉及一种治疗轻至中度高血压药物奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物。
【背景技术】
[0002]盐酸奈必洛尔(Nebivolol hydrochloride),化学名为α, α’-[亚胺双(亚甲基)双(6-氟-3，4-二氢-2Η-1-苯并吡喃-2-甲醇)]盐酸盐(结构如下式所示)，由美国Johnson& Johnson公司开发，于1997年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，是兼有血管扩张作用的心脏选择性β_受体阻滞剂，其疗效显著、服用方便、不良反应少，片剂商品名为 Nebilet0
[0003]
【权利要求】
1.一种奈必洛尔的制备方法，包括如下步骤: a):将化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐(即化合物II)反应，得化合物III；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤C)在得到化合物VI后，进行重结晶，所述的重结晶溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)在得到化合物VI后，进一步地与HCl反应，从而得到化合物VI盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a)是碱性条件下、以及在极性非质子溶剂存在条件下进行的，优选地，在N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，或N，N- 二乙基甲酰胺作为溶剂条件下进行；所述的碱性条件下是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在碳酸钾存在下。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)的水解反应是在碱性条件下、以及在C1-C4烷醇/水混合溶剂中进行的，所述的碱性条件是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在氢氧化钾存在下；所述的C1-C4烷醇/水混合溶剂为乙醇/水混合溶剂或甲醇/水混合溶剂，优选地，选自甲醇/水混合溶剂，最优选地，选自含量为45-85 (体积)%的甲醇/水混合液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)中水解反应温度为O~50°C，优选地，为40~50°C ;反应时间为4~8h，优选地，为6~8h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)的反应是在质子极性溶剂中进行的，优选地，所述质子极性溶剂选自异丙醇、或叔丁醇，更优选地，为异丙醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)的反应是在路易斯酸催化剂存在下进行的，所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化铁、三氯化硼、三溴化硼、或三氟化硼，优选地，为三氟化硼，更优选地为三氟化硼乙醚。
9.中间体化合物，选自:6_氟-2-[l-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-乙基]-3，4-二氢苯并吡喃。
10.根据权利要求9所述的中间体化合物，选自下列化合物中的一种: 6-氟-(2S) -2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(IS)-乙基]-3，4- 二氢苯并吡喃； 6-氟-(2S) -2- [1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(IR)-乙基]_3，4- 二氢苯并吡喃； 6-氟-(2R) -2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(IS)-乙基]-3，4- 二氢苯并吡喃； 或，6_氟-(2R)-2_[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺- (IR) -乙基]_3，4- 二氢苯并吡喃。
【文档编号】C07D405/06GK103910704SQ201310002019
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年1月5日 优先权日:2013年1月5日
【发明者】梁杰, 张稳稳, 李佩杰, 郭子维, 洪荣川, 陈小勇 申请人:重庆福安药业(集团)股份有限公司, 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司