新颖的胆囊收缩素受体配体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新颖的式(I)的化合物：其中X选自氢、卤素或取代基，并且R选自氢、卤素、苯基、芳基，如所说明的，并且Y选自H、羟基，如所说明的，并且R1选自H、甲基、烷基、C1-18直链的、支链的或环状的饱和的、不饱和的和芳族的烃基，所述芳族基团可以是杂环的、环状的或无环的并且其可以任选地被烷基、炔氧基羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基、所述氧基、羰基和氧羰基部分的硫等同物以及氧代取代，如所说明的。本发明还涉及它们作为CCK受体配体和CCK拮抗剂的用途以及它们的医学应用。
【专利说明】新颖的胆囊收缩素受体配体
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新颖的5-羟基-5-芳基-吡咯-2-酮类、它们的制备以及它们作为非 肽CCK配体、特别在其药物制剂中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 胆囊收缩素（CCK)充当抗阿片肽。CCK最初被描述为在胃肠（GI)道的内分泌细 胞中发现的调节激素。某些CCK与参与胃酸和胃蛋白酶分泌的控制的胃泌素共享共同的氨 基酸序列。还已经发现CCK遍布中枢神经系统（CNS)，其中CCK充当很多重要功能的神经 递质和/或调质。有多种已知的CCK结构，其根据CCK包含的氨基酸的数目来鉴别。例如， CCK-8-仅具有八个氨基酸的天然存在的主要CCK肽是最小的完全活性序列。尽管少量的 CCK-4也已经被报告。
[0004] CCK在脊椎动物的生理学和病理学中具有多种功能。药物和生物技术已经利用 CCK的病理性质来开发阻止这些性质以递送保健和健康的分子。例如，CCK在人胰腺癌细胞 系中的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的侵袭性和产生中起到重要作用。侵袭的途径可能与由 CCK调节的那些细胞系的MMP-9有关。
[0005] 胃肠激素 CCK对胃肠道发挥多种作用，包括生长的调节。已经报告激素诱发胰腺 的肥大和增生并且提高动物中化学诱发的胰腺癌发生。通过由抑制胰蛋白酶营养素诱发肠 内蛋白酶和胆汁盐的缺乏来刺激内源性CCK分泌，结合胆汁盐的药物或外科手术干预也能 够刺激大鼠的生长和肿瘤形成。在人类中，显示增加胰腺癌风险的因素比如高脂饮食和高 蛋白饮食或胃切除术对刺激血浆CCK分泌是已知的。已经证明CCK的受体在人胰腺癌中， 并且已经证明CCK增进胰腺异种移植物生长以及胃癌和胆管癌的生长。
[0006] CCK的作用通过两种G蛋白偶联受体（GPCR)来调节。G蛋白偶联受体被称为A型 和B型，这反映了它们分别在消化道中和在脑中的优先定位。最近，这些受体已经分别被重 新命名为CCKl和CCK2,尽管关于本发明，原始名称还在下文中被使用。两种CCK受体亚型 的分子克隆-一个来自大鼠胰腺和人胰腺且一个来自人脑，已经证实CCK受体的药理学分 类。CCKl和CCK2受体在外周神经系统中相对于在中枢神经系统中的差异性分布不是绝对 的，因为还已经示出CCKl受体在包括脊髓的CNS的离散区域中表达，特别是在灵长类动物 中。
[0007] CCKl受体在脑中的功能知之甚少，然而已知CCK2受体调节焦虑、恐慌发作、饱腹 感和疼痛。因此，CCK受体和胃泌素的拮抗剂已经被用于预防和治疗CCK-相关的和/或胃 泌素相关的紊乱。正如CCK和胃泌素的生物活性有某些重叠，拮抗剂也倾向于对两种受体 具有亲和力。
[0008] 选择性的CCK受体拮抗剂本身在治疗食欲调节系统的CCK-相关的紊乱上以及 在加强和延长阿片剂调节的镇痛上是有用的，从而在治疗疼痛中具有效用，而选择性的胃 泌素拮抗剂在调节CNS行为（如用于胃肠肿瘤的缓和剂）上以及在治疗和预防人和动 物的GI系统的胃泌素相关的紊乱上是有用的，所述紊乱比如消化性溃疡、佐-埃综合征 (Zollinger-Ellison syndrome)、鼻窦G细胞增生和其中降低的胃泌素活性具有治疗价值 的其他状况。而且，因为CCK和胃泌素还对某些肿瘤具有营养效果，所以CCK和胃泌素的拮 抗剂在治疗这些肿瘤上是有用的。
[0009] 已经报告多种化学种类的CCK-受体拮抗剂。这些包括：吡咯烷酮，其对CCKb受 体显不良好选择性（Howbert，JJ 等人；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,3,875_880);脈基 乙酰胺，其为对CCKb/胃泌素受体有效和有选择性的配体（W0 91/113874);脲基苯氧基乙 醜苯胺（Takeda，Y.等人；Chem. Pharm Bull. 1998,46,951_961);脈基甲基氛甲醜基苯丽 (Hagishita，S.;等人，Bioorg. MedChem. 1997,5，1695_1714);和脈基苯并二氣卓衍生物 (Evans，B.E.;等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986,83,4918-4922)。
[0010] 附图描述
[0011] CCK B拮抗剂（实施例8)不显示显著的曲马多增强作用。苯乙基-衍生物（实施 例5)具有曲马多镇痛效果的4倍的增强作用。对于环戊基-衍生物（实施例7)观察到类 似但较小的活性。
[0012] 异丁基衍生物在0. lmg/kg剂量下显示显著的抗焦虑效果，其在0. 5mg/kg剂量下 类似于在lmg/kg剂量下的标准的抗焦虑的地西泮。
[0013] 实施例8的异丁基衍生物与标准的抗抑郁药相比，在10mg/kg剂量下显示良好的 抗抑郁性质。在强迫游泳测试中，〇. 5mg剂量的特特拉姆酸（tetramic acid)具有比标准的 去甲丙咪嗪更大的幅度。
[0014] 本发明概述
[0015] 本发明的目的是提供新颖的5-羟基-5-芳基-吡咯-2-酮类衍生物（其优选地 充当CCK配体）及其药物制剂。
[0016] 根据本发明，提供式⑴的化合物：
【权利要求】
1. 一种式⑴的化合物：
其中 X选自氢、卤素、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链 或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基和所述氧基、所述羰基 和所述氧羰基部分的硫等同物； Y选自H、羟基、烷氧基、硫氧基或同X、R、R1中定义的一样； R选自氢、卤素、苯基、取代的苯基、取代的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的 或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基、烯 氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所 述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等同物，或同X、Y、R1中定义的一样； R1选自H、甲基、苄基、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、Ci_18直链的、支链的或 环状的饱和的、不饱和的和芳族的烃基，所述芳族基团可以是杂环的、环状的或无环的并且 其可以任选地被烷基、烷氧基或卤素取代；或者R1当与它们连接的N-原子合在一起时可以 形成包含N的饱和的、不饱和的或部分不饱和的环系统，所述环系统包含选自C、N和0的3 至10个环原子，在所述环的任何位置处被取代基任选地取代，所述取代基选自：卤素、取代 的或未被取代的环状部分和杂环部分、取代的或未被取代的直链或支链的烷基、烷氧基、烷 基撰基、烧氧撰基、稀基、稀氧基、稀基撰基、稀氧撰基、块基、块氧基、块基撰基、块氧撰基、 芳基、苄基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等 同物，以及同X、Y、R中定义的一样的。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中所述包含烷基的部分为，优选地
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中所述包含烯基的部分和所述包含炔基的部分 为C2-C18，优选地(：2-(：12。
4. 如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1与它们连接的N-原子合在一起形成任 选地取代的吡咯烷基、哌啶基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、四氢吡嗪基、二氢吡唑基、吡唑 基、2, 3-二氢-1H-吲哚-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或吡啶-1-基部分。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中在由R1形成的所述环系统上的取代基选自Cm烷 基或烧氧基、苯基、节基、苯基（C2_4)稀基、苯氧基、节氧基、齒素、氧代和烧氧撰基。
6. 如权利要求4或5所述的化合物，其中由R1形成的系统为单取代或双取代的。
7. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地为H、(V6烷基、烯基、炔基、 苄基和环己基。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中R1中的一个为H、（V6烷基或苄基，并且另一个为 (^6烷基、苯基、苄基或苯基（C2_4)烷基、环己基、1，3_二氢-3H-吡唑基或吗啉-4-基。
9. 如任一前述权利要求所述的化合物，其中X选自H、F、Br、Cl、I和甲基。
10. 如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下式中的一个：
〇
11. 在权利要求1至10中任一项所述的化合物作为CCK受体配体和/或作为CCK拮抗 剂的用途。
12. 如权利要求11所述的用途，其中所述化合物为选择性的CCK1、CCK2或混合的CCK 配体。
13. -种方法，所述方法通过施用治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所述的化 合物治疗受CCK-相关的状况折磨的哺乳动物或预防处于CCK-相关的状况的危险的哺乳动 物。
14. 权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防CCK-相关的状况 的药物中的用途。
15. 如前述权利要求所述的方法，其中所述CCK-相关的状况为GI紊乱、由CCK与多巴 胺的相互作用引起的CNS紊乱、其他CNS紊乱；肿瘤紊乱、食欲调节系统的紊乱；佐-埃综合 征；鼻窦G细胞增生；或疼痛。
16. 如权利要求15所述的方法或用途，其中所述GI紊乱选自肠易激综合症、胃食管 反流疾病或溃疡、胰或胃分泌过量、急性胰腺炎或运动紊乱；所述CNS紊乱选自精神抑制紊 舌U迟发性运动障碍、帕金森氏病、精神病或抽动秽语综合症，所述其他CNS紊乱选自焦虑 紊乱和恐慌紊乱，且所述肿瘤紊乱选自小细胞腺癌和中枢神经系统的神经胶质细胞与神经 元细胞的原发性肿瘤。
17. 作为CCK拮抗剂并且由其他药理机制支持的这些新颖化合物防范应激相关的老 化。
18. 化合物增强SE/NE再摄取抑制剂的镇痛效果的用途。
19. 这些剂增强阿片剂的镇痛效果的用途。
【文档编号】C07D207/38GK104411683SQ201280074410
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2012年7月2日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】帕丁贾瑞萨拉卡尔·那努·艾朱萨桑·巴拉拉姆, 普缇·拉特曼 申请人:平博维斯伯生命科学有限公司