异吲哚酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式(I)的化合物，其中A，Y，J，R1，R2，和R3具有如说明书中对其所定义的任意数值，及其药学上可接受的盐，其用作药剂用于治疗疾病和病症，包括炎性疾病、糖尿病、肥胖症、癌症和AIDS。本发明还提供了包含一种或多种式（I）的化合物的药物组合物。
【专利说明】异吲哚酮衍生物
【背景技术】
[0001] 溴结构域（bromodomains)是指与在某些蛋白中发现的N-乙酰化的赖氨酸残基 连接的保守的蛋白质结构折叠。含溴结构域的蛋白质的BET家族由四个成员（BRD2、BRD3、 BRD4和BRDt)组成。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别主要但并非排外地在 组蛋白蛋白质的氨基-末端尾巴（amino-terminal tails)发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。 这些相互作用通过将转录因子募集至染色质内的特定基因组位置来调节基因表达。例如， 组蛋白-连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，导致表达涉及细胞周期进程的基 因子集（Yanget al.，Mol. Cell. Biol. 28 :967-976(2008))。81?2和BRD3还起生长促进 基因的转录调节剂的作用（LeRoy et al.，Mol. Cell 30:51-60(2008))。BET家族成员目 前被确定为对保持若干癌症类型起重要作用（Zuber et al. ,Nature 478 :524-528(2011); Mertz et al;Proc. Nat' I. Acad. Sci. 108:16669-16674(2011) ;Delmore et al·， Cell 146:1-14,(2011) ;Dawson et al·，Nature 478:529-533(2011))。BET 家族成员还 已经涉及通过典型的NF-KB通路介导急性炎症响应（Huang etal.，Mol. Cell. Biol. 29 :1375-1387 (2009))，其导致上调与产生细胞因子有关的基因 （Nicodeme et al·，Nature 468:1119-1123,（2010))。人体免疫缺陷病毒使用BRD4来启动病毒RNA从稳定完整的病毒 DNA 开始转录（Jang et al.，Mol. Cell，19 :523-534(2005))。因此，抑制 BET 家族溴结构 域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白连接的化合物正被用来治疗癌症、炎性疾病和一些病毒 感染。因此，存在正在进行的医学需求以开发新药以治疗这些适应症。
【发明内容】
[0002] 发明概述 在一方面，本发明涉及式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐， (I)
【权利要求】
1.式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中 A 是 C(R8Rg); Y 是 C(R6R7); J 是 C(R4Rs); R1是氢或C1-C3烷基； R2是氢或C1-C3烷基； R3是杂芳基，9-12元双环芳基，萘-1-基，未取代的苯基，或X，其中X是
其中所述杂芳基、9-12元双环芳基、或萘-1-基可以被一至三个取代基取代，所述取 代基独立地选自：NR16R18,卤素，羟基，C1-C3烷基，-O-芳基，C 1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷 基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳基、-S-芳基，-O-C1-C 3亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C 1-C3烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基， SO2-NR16R18，SO2-CfC 3 烧基，_0_C「C3 烧基，_C (0)-O-C1-C3 烧基，-C(O)-OH7-C(O)-NR1 6R18, -C (0) -NH (C1-C3 卤代烷基），-C (0) -NH (C1-C3 亚烷基-杂环烷基），-C (0) -NH (杂 芳基），-NH-C(O)-C1-C3烷基，-NH-C(O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C 1-C3亚烷基-杂环烷 基，-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 其中X如（i)或（ii)中所述被取代： ⑴R1(l、R11、R12、R13和R 14中的四个是氢，以及R10、R11、R12、R 13或R14中的之一选自下列 基团： Rltl是NR16R18,卤代，羟基，C1-C 3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 烧基，_C (0)-O-CfC3 烧基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (O)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环烷基，-O-C1-C3亚烷 基-C3-C5环烷基，C1-C3亚烷基-C 7-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R11是NR16R18,氟，碘，溴，羟基，C1-C 3烷基，-0-芳基，C1-C3亚烷基-芳基， C1-C3 亚烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3卤代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C1-C 3亚 烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R12是NR16R18,卤代，羟基，C1-C 3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C2-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 烧基，_C (0)-O-CfC3 烧基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环烷基，-O-C1-C3亚烷 基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R13和R14是NR16R18,卤代，羟基，C 1-C3烷基，-0-芳基，C1-C3亚烷基-芳基， C1-C3 亚烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3卤代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环 烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C 1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； (ii)其中 R10、R11、R12、R13 和 R14 中的 5-n 个是氢，以及 R1(l、R11、R12、R13 和 R14 中的 n 个 选自下列基团： NR16R18,卤代，羟基，C1-C3烷基，-0-芳基，C 1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR16-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 烧基，_C (0)-O-CfC3 烧基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环烷基，-O-C1-C3亚烷 基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 其中n是2,3,4或5 : 其中-〇-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C 3亚烷基-0-芳基中的所述芳基中 的任何一个；所述杂环烷基；-C (O)-NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基）和-O-C1-C3亚烷基-杂 环烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基；-C (O)-NH (杂芳基），NH-C(O)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；以及-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C 3亚烷基-C3-C5环烷基 和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被1-3个选自下面的取代基所取代 ：卤代，C1-C3烷基，C1-C3齒代烷基，CN和NR 16R18 ; R4和R5每个独立地选自氢、芳基和C1-C4烷基； R6和R7每个独立地选自氢和C1-C4烷基； R8和R9每个独立地选自氢和C1-C4烷基；以及 R16和R18每个独立地选自氢和C1-C3烷基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是氢；以及R8和R 9每个 是氢。
3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
4. 权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
5. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
6. 权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是 NR16R18, -NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷 基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3 卤 代烷基），-C (0) -NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基），-C (0) -NH (杂芳基），NH-C (0) -C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。
7. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是NR16R18, -NR16-SO2-C1-C3烷 基或-NH-SO2-C1-C3齒代烧基。
8. 权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是杂芳基，9-12元双环芳基或 萘-1-基。
9. 权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是吲哚基，1，3-苯并二氧杂环 戊烯基或苯并咪唑基。
10. 权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是X。
11. 权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1(l、Rn、R12、R 13和R14中的四个 是氢，以及R1Q、R11、R12、R13或R 14中的之一选自下列基团： Rltl是NR16R18,卤代，羟基，C1-C 3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 烧基，_C (0)-O-CfC3 烧基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环烷基，-O-C1-C3亚烷 基-C3-C5环烷基，C1-C3亚烷基-C 7-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R11是NR16R18,氟，碘，溴，羟基，C1-C 3烷基，-0-芳基，C1-C3亚烷基-芳基， C1-C3 亚烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3卤代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C1-C 3亚 烷基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R12是NR16R18,卤代，羟基，C1-C 3烷基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C2-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 烧基，_C (0)-O-CfC3 烧基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环烷基，-O-C1-C3亚烷 基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； R13和R14是NR16R18,卤代，羟基，C 1-C3烷基，-0-芳基，C1-C3亚烷基-芳基， C1-C3 亚烷基-0-芳基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷 基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基， SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-O-C1-C3 烷基，-C (O)-O-C1-C3 烷基，-C(O)-OH, -C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3卤代烷基），-C(O)-MKC1-C 3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基）， NH-C (0) -C1-C3烷基，NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环 烷基，-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基，-O-C 1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基；以及 其中-0-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-芳基，C1-C 3亚烷基-0-芳基中的所述芳基中 的任何一个；所述杂环烷基；-C (0) -NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基）和-O-C1-C3亚烷基-杂环 烷基中的所述杂环烷基；所述杂芳基以及-C (0) -NH (杂芳基），NH-C (0)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所述杂芳基；和-O-C3-C14环烷基，-O-C1-C 3亚烷基-C3-C5环烷基 和-O-C1-C3亚烷基-C3-C14环烷基中的所述环烷基可以被选自下面的1-3个取代基所取代： 卤代，C1-C3烷基，C1-C3齒代烷基，CN和NR 16R18。
12. 权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1'R11、R12、R 13和R14中的5-n 个是氢，以及R' R11、R12、R13和R14中的n个选自下列基团： NR16R18,卤代，羟基，C1-C3烷基，-0-芳基，C 1-C3亚烷基-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳 基，-S-芳基，-O-C1-C3 亚烷基-芳基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷 基，-O-CfC3 烧基，_C (0)-O-CfC3 烧基，_C (0) _0H，_C (0)-NR16R18，_C (0) _NH(CfC3 1?'代 烷基），-C(O)-MKC1-C3亚烷基-杂环烷基），-C(O)-MK杂芳基），NH-C(O)-C 1-C3烷基， NH-C (0)-杂芳基，杂环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基，-O-C3-C 14环烷基，-O-C1-C3亚烷 基-C3-C14环烷基，-O-C1-C3亚烷基-杂芳基或杂芳基； 其中n是2,3,4或5 ; 其中-〇-芳基，-S-芳基，C1-C3亚烷基-0-芳基中的所述芳基中的任何一 个；-C (0) -NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基）和-O-C1-C3亚烷基-杂环烷基中的所述杂环烷基； 所述杂芳基以及-C (0)-NH (杂芳基），NH-C (0)-杂芳基和-O-C1-C3亚烷基-杂芳基中的所 述杂芳基；和-O-C3-C14环烧基，-O-C1-C 3亚烧基-C3-C5环烧基和-O-C1-C3亚烧基-C 3-C14环 烷基中的所述环烷基可以被选自下面的1-3个取代基所取代：卤代，C1-C3烷基，C1-C 3卤代 烷基，CN 和 NR16R18。
13. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。
14. 权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
15. 权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是 NR16R18, -NR16-SO2-NR18-C1-C 3 烷基，-NR16-SO2-NR18-C1-C 3 卤代烷基，-NR16-SO2-C1-C3 烷 基，-NR16-SO2-C1-C3 卤代烷基，SO2-NR16R18, SO2-C1-C3 烷基，-C(O)-NR16R18, -C(O)-MKC1-C3 卤 代烷基），-c (O) -NH (C1-C3亚烷基-杂环烷基），-C (O) -NH (杂芳基），NH-C (O) -C1-C3烷基或 NH-C(O)-杂芳基。
16. 权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是NR16R18, -NR16-SO2-C1-C3烷基或-NH-SO2-C1-C3卤代烷基。
17. 权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是0-芳基。
18. 权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是0-苯基或是被1-3个独 立地选自卤素的基团取代的〇-苯基。
19. 权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-0-2, 4-二氟-苯基。
20. 权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。
21. 权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代。
22. 权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是-O-C1-C3亚烷基-C 3-C14环烷基，其可以被1-3个独立地选自齒素的基团取代。
23. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。
24. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2以及Rn、R12和R14是氢。
25. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自： 3-甲基-1-苯基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(2-氨基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3- 甲基-1-(4-甲基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 4- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苯磺酰胺； 1-(2-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基）-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苯甲酰胺； MlH-吲哚-4-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(4-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(4-氯苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[3_ (苄氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(2-氯苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(3, 5-二甲基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(3-甲氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(2-{[3-(三氟甲基）苯氧基]甲基}苯基）-2,5,6,7_四氢-4H-异吲 哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(苯氧基甲基）苯基]-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-{2-[(2-甲基苯氧基）甲基]苯基}-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2-(呋喃-2-基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6,7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； I-(2-羟基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-3-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2-(环戊基甲氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(四氢-211-吡喃-4-基甲氧基）苯基]-2,5,6,7-四氢-411-异吲 哚-4-酮； 3-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]苯基}-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(批啶-2-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(喹啉-8-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1- [2- (1-苯并噻吩-7-基甲氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-[2-(批啶-3-基甲氧基）苯基]-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2-(111-吲唑-5-基甲氧基）苯基]-3-甲基-2,5,6,7-四氢-411-异吲哚-4-酮；1-(5-氨基-2-苯氧基苯基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲磺酰 胺； N- [3- (2, 3-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲 磺酰胺； N- [3- (2, 3-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]乙 酰胺； 1-[5-氨基-2-(苯基硫烷基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- [3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-(苯基硫烷基）苯基] 甲磺酰胺； 1-[5-氨基-2- (2, 4-二氟苯氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]甲磺酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]乙磺酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]-2, 2, 2-二氟乙磺酰胺； N' - [4- (2, 4-二氟苯氧基）-3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]-N，N-二甲基磺二酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]乙酰胺； N-[4-(2, 4-二氟苯氧基）-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基） 苯基]-IH-吡咯-2-甲酰胺； N-{4-[ (4, 4-二氟环己基）氧基]-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲 哚-I-基）苯基}乙磺酰胺； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酸甲酯； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酸； N-乙基-3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯甲酰 胺； 3-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6,7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基-N-(四氢呋 喃-2-基甲基）苯甲酰胺； 3- (3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基-N- (1，3-噻 唑-2-基）苯甲酰胺； 3, 6, 6-三甲基-1-苯基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(2, 5-二甲基苯基）-3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3, 6, 6-三甲基-1-[2-(吗啉-4-基）苯基]-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2_ (苄氧基）苯基]_3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3, 6, 6-三甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6,7_四氢-4H-异吲哚-4-酮； N-[3-(3, 6, 6-三甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苯基]甲磺酰胺； 3, 6-二甲基-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1- (5-氨基-2-苯氧基苯基）-3, 6-二甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- [3- (3, 6-二甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯基]甲 磺酰胺； 3-甲基-6-(2-甲基丙基）-1-(2-苯氧基苯基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- {3- [3-甲基-6- (2-甲基丙基）-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯 氧基苯基}甲磺酰胺； 3-甲基-1-(2-苯氧基苯基）-6-(丙-2-基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； N- {3- [3-甲基-4-氧代-6-(丙-2-基）-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基]-4-苯氧 基苯基}甲磺酰胺； N-[3-(3-甲基-4-氧代-6-苯基-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）-4-苯氧基苯 基]甲磺酰胺；和 1-[2_(环丙基甲氧基）-5-(甲基磺酰基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲 哚-4-酮。
26. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自： 1- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-[2_ (苄氧基）苯基]-3-甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 3-甲基-1-(萘-1-基）-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲哚-4-酮； 1-(111-苯并咪唑-4-基）-3-甲基-2,5,6,7-四氢-411-异吲哚-4-酮； 1- (111-吲哚-7-基）-3-甲基-2,5,6,7-四氢-411-异吲哚-4-酮； 2- [2-(3-甲基-4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢-2H-异吲哚-1-基）苄基]-IH-异吲 哚-1，3 (2H)-二酮；和 1- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-3, 6, 6-三甲基-2, 5, 6, 7-四氢-4H-异吲 哚-4-酮。
27. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的 盐，以及与其结合的药学上可接受的载体。
28. -种用于治疗在受试者中的癌症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效 量的权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
29. 权利要求28的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性 白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓 单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳 腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血 病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管 瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化（dysproliferative changes)(发 育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌 激素-受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细 胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、 肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤 (Iymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非 霍奇金）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障 碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑 膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌 (NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、 乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横 纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞 肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫 癌和维尔姆斯瘤。
30. 权利要求29的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
31. -种用于治疗在受试者中的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的受试者治 疗有效量的权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自： 艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞 性肺病（COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎 性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰 腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节 炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒 性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
32. 权利要求31的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
33. -种用于治疗在受试者中的AIDS的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有效 量的权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
34. 权利要求33的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
35. -种用于治疗在受试者中的肥胖症的方法，其包括给予有此需要的受试者治疗有 效量的权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
36. 权利要求35的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
37. -种用于治疗在受试者中的II型糖尿病的方法，其包括给予有此需要的受试者治 疗有效量的权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
38. 权利要求37的方法，其进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加的治疗剂。
【文档编号】C07D209/44GK104334526SQ201280073829
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2012年4月20日
【发明者】L.A.哈斯沃尔德, 刘大春, C.H.朴, J.K.普拉特, G.S.谢泼德 申请人:艾伯维公司