在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节n-酰基乙醇胺的特异性酰胺酶的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及在炎症疾病的治疗中有用的用于调节能够水解N-酰基乙醇胺的酰胺酶的组合物和方法。具体地，本发明涉及通式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物、多晶型物、盐、溶剂化物，用于作为药物使用，其中：(a)R是具有13至19个碳原子的直链烷基或带有双键的具有13至19个碳原子的烯基；(b)X是O或S；(c)Y是2个或3个碳原子的亚烃类残基，可选地取代有一个或两个彼此相同或不同的并且选自由以下组成的组中的基团：-CH3、-CH2OH、-COOCH3、-COOH。Y优选可以是：-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH2OH)-、-CH2-C((CH2OH)2)-、-CH＝CH-、-CH2-CH(COOCH3)-、-CH2-CH(COOH)。
【专利说明】在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节N-酰基乙醇胺的 特异性酰胺酶的组合物和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于调节能够水解N-酰基乙醇胺的酰胺酶的可用于治疗炎症性疾病 的组合物和方法。
【背景技术】
[0002] 棕榈酰乙醇胺（palmitoylethanolamide，PEA)，属于N-酰基乙醇胺（NAE)家族的 脂类物质，目前被认为是能够以受神经支配的外周组织水平和中枢神经、脊髓和脊髓上的 (supra-spinal)组织水平两者控制组织的反应性和相关的炎症和疼痛现象的重要内源性 分子。实际上，PEA极大降低了由物质P引起的神经原性（neurogenic)炎症，并且其在许 多其他形式的急性炎症中发挥的抗炎剂作用，急性炎症例如右旋糖酐、福尔马啉和角叉菜 胶浮肿；被动皮肤过敏反应（passive skin anaphylaxis)、TPA水肿、小鼠中的DNFB(二硝 基氟苯）皮炎和狗中的过敏性皮炎。此外，还已知PEA甚至在慢性炎症模型中发挥相当大 的抗炎剂作用，如，例如角叉菜胶肉芽肿。还发现在动物模型和人类病理学中PEA都用于积 极地控制由神经系统（中枢神经和外周神经）的病变或改变引起的神经性疼痛。最后，最 近的证据已经显示PEA减轻神经炎症的能力，神经炎症表征中枢神经系统的许多疾病，如 多发性硬化和阿尔茨海默氏病。
[0003] FAAH (脂肪酸酰胺水解酶）和NAAA (N-酰基乙醇胺水解酸酰胺酶 (N-Acylethanolaminehydrolyzing Acid Amidase))酶是特异的内源性水解酶，其或多或 少特异地降解N-酰基乙醇胺（NAE);特别是NAAA，是目前认为的用于PEA降解的特异性酰 胺酶。数年来，N-酰基乙醇胺降解酶被认为是治疗的靶标，在于认为阻断它们或多或少特异 地导致内源性PEA的组织增加，对于治疗炎性疾病及相关的疼痛可能是有用的。特别地，揭 示了遗传地FAAH缺乏的动物表型（FAAH-敲除动物），和酶的药理学阻断，决定了许多实验 模型中的炎症反应的减少。为了达到药理学阻断FAAH的目标，合成了各种具有"URB-n"标 记的氨基甲酸酯/盐化学结构，能够不可逆地抑制FAAH。特别地，URB597标记的分子（环 己基氨基甲酸3' -氨基甲酰基-联苯-3-基酯）显示能够极大减少在各种实验模型中的发 炎，包括角叉菜胶水肿，实验性结肠炎，LPS诱导的下丘脑炎症反应和LPS炎症性疼痛。这些 化合物的腹膜内给予对于中枢神经系统具有极大地副作用。最近的研究已经获得FAAH酶 阻断剂的合成，所谓的第二代类型，仍然是氨基甲酸酯/盐化学型，包括URB694标记的化合 物，特征为相对于FAAH的更高活性和更有利的药代动力学特征。最后合成了能够阻断外周 FAAH而不影响中枢系统的分子。这类研究获得了对羟基苯的合成，衍生物标记为URB 937， 不能够穿过完整的血脑屏障。
[0004] 其他研究改为集中在属于芳基哌嗪基脲家族的一系列的FMH阻断剂，包括标记 为JNJ-1661010的化合物：通过与相同的酶的半稳定的共价键表现出在抑制FAAH-2中是选 择性的分子。
[0005] 其他研究团队合成了具有插入￠-内酰胺环的酰亚胺官能的、能够可逆地抑制 FMH的特异性酶的阻断剂。
[0006] 除了 FAAH阻断剂之外，近期还合成了选择性的NAAA酶阻断剂（其中认为NMA对 于降解PEA是高度特性的），如（S)-N-(2_氧代-3-氧杂环丁基）-3-苯基丙胺（(S)-N-(2-oxo-3-〇xetanyl)_3-phenylpropi〇namide)，能够选择性地阻断 NAAA，并因此降解 PEA。 [0007] 在其中目标为确定N-酰基乙醇胺（并且特别是PEA)的内源性水平升高的对于或 多或少是选择性的但是对阻断FMH和/或NAAA越来越具活性的分子的研究中，直到最近 并未认为用非生理性物质获得的药理学阻断并且因此对生物体来说非生理上迅速地可代 谢的，可以决定代谢改变，甚至相当大的。并且由于旨在调整由生物体的具体的细胞（如， 例如肥大细胞（mastocites)、小胶质细胞（microglia)、星形胶质细胞（astroglia)，反过 来旨在调节中枢性或外周性致敏）基于需求产生的底物（如，PEA)的可用性的酶的调节性 作用的事实，这是极其困难的。实际上观察到阻断FAAH能够决定细胞炎症性活性亢进的矛 盾的效应。这可能依赖于这样的事实，即，为了对包含在神经原性炎症和神经炎症活动中 的细胞合适地发挥其调节性作用，在决定对参与调节细胞的活化的受体复合物（PPAR-ex， CB2、GPR-55,等）的多效作用时，PEA必须快速转化成其组成部分（棕榈酸和乙醇胺）。此 夕卜，重复记录了阻断FMH(例如通过URB597)后的矛盾效应；阻断降解酶决定内源性大麻素 系统的不平衡，内源性大麻素（endocannabinoid)系统在于（consisting in)例如在给特 定脑区中的2-花生四痛酸甘油（2-Arachidonoylglycerol，2-AG)的水平的降低，并且在脊 髓中同时随着大麻素（Anandamide，AEA)的增加，由于对CB受体（并且特别是CBi)的紧张 性作用（tonic effect)的改变，发现增加是非常危险的。
[0008] 还应该记住目前已知的许多N-酰胺酶的降解酶的合成阻断剂显示出对靶标酶的 差的选择性。URB597,例如，抑制肝酯酶超过40%。
[0009] 从上面已经提到的内容产生了需求，在潜在的炎症性刺激存在下，对于药理学调 节-并非阻断-对于N-丙酰胺酶的特异性酰胺酶，并且具体地，NAAA酶，为了不改变细胞 的敏感调节生物平衡，以维持其正确的动态平衡，使用快速按需合成和同样地快速降解PEA 的彼此密切地相互连接的生物机制复合物。
[0010] 在目前已知的噁唑和噻唑的化学结构中，用于尝试抑制FMH的仅有的那些包括 一些酮杂环结构（实际上酮-噁唑或酮-噻唑）。
[0011] 相反，虽然从文献上已知脂肪酸的的噁唑啉衍生物，至今这种类型的结构从未对 于抑制FMH和/或NAAA，或对于对所述炎症过程可能的抑制活性进行评价。
[0012] 特别是，在制备具体的聚-2-噁唑啉聚合物的过程中，目前己经将PEA噁唑啉排他 地用作合成中间体。
【发明内容】
[0013] 本专利申请的发明人令人惊讶地地发现，通过在于使用同时具有两种重要活性的 噁唑或噻唑分子的新方法，可以药学上获得NAAA(PEA的特异性降解酶）的调节，两种重要 活性为调节和不阻断PEA的特异性酰胺酶（上面提及的NAM酶）的酶活性的能力；b) 完全通过生理学上的过程被快速转化成用于相同酶的特异性底物PEA的能力。
[0014] 因此，同时提供有上述活性的分子，一方面能够优化NAAA酶的活性，从而确定生 物学上可用的酰胺（具体是PEA)的最大可用性，并且同时地，通过特异性酰胺酶的活性，保 证必不可少地"返回"至酰胺分子的组成部分（在PEA的情况下是棕榈酸和乙醇胺）的生 物学系统，从而避免干扰进一步按需生理合成PEA。
[0015] 具体地，本专利申请的发明人"令人惊奇地发现"PEA的噁唑啉能够同时有效地抑 制（虽然相对于迄今已知的阻断剂较弱）与相似的非环状结构（PEA)相反的NAAA酶，并因 此，决定显著地高于由相似的非环状结构（PEA)决定的抗炎剂作用。
[0016] 此外，发明人发现衍生自具有包含14至20个碳原子的链的饱和或单不饱和脂肪 酸的酰胺的其他噁唑、噁嗪或噻唑结构（其中一些已知而其他的未知）也能决定NAM酶的 抑制。
【具体实施方式】
[0017] 本发明涉及通式⑴的化合物：
[0018]
【权利要求】
1 ?一种通式（I)的化合物
其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物、多晶型物、盐、溶剂化物，用于作为 药物使用，其中： (a) R是具有13至19个碳原子的直链烷基或带有双键的具有13至I9个碳原子的烯 基； (b) X 是 O 或 S ; (C)Y是2个或3个碳原子的亚烃类残基，可选地取代有1个或2个彼此相同或不同的 并且选自由以下组成的组中的基团：-ch3、-CH2OH、-cooch3、-COOH。 Y优选可以是：-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH 2-、-CH(CH3)-CUH2-CH(CH3)-、-CH 2-C(CH3)2_、 -CH2-CH (CH2OH) -、-CH2-C ((CH2OH) 2) -、-CH = CH-、-CH2-CH (COOCH3) -、-CH2-CH (COOH) _。
2. 根据权利要求1所述的化合物，用于作为FMH和NAM酶的活性的抑制性调节剂使 用。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物,用于作为抗炎剂使用。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，用于在有机体的外周器官和系统的水 平的神经-免疫原性炎症过程的治疗中使用，其支持如以下的疾病： a)肠道易激综合症、 克罗恩氏病、乳糜泄；b)间质性膀胱炎、复发性膀胱炎、与肠癌治疗中使用的化疗相关的炎 症；c)外阴痛、前庭痛、外阴前庭炎；d)不同病因的阴道炎； e)子宫内膜异位症；f)慢性非 细菌性前列腺炎、良性前列腺增生症；g)重症肌无力；h)影响移动和/或半移动关节的外 伤性或退行性或免疫学起源的关节病；i)由于软骨组织的新神经支配和新血管形成导致 的椎间盘的疼痛性疾病和附韧带结构的-髓核（髓核）和/或纤维环（纤维环）、前和后纵 韧带、棘上韧带的疼痛性疾病；j)由于和不由于脑膜组织炎症导致的头痛综合征； k) 口腔 和牙髓的粘液组织和粘膜与皮肤组织的炎症；1)皮肤和皮肤附件的炎症类疾病，如皮肤和 头皮脂溢性皮炎、痤疮、花斑癣、接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、扁平 苔癣、红斑狼疮、脱发；m)静脉系统的炎症类疾病，如慢性静脉功能不全、血管成形术后冠 状动脉再狭窄、动脉粥样硬化；n)呼吸系统的炎症类疾病，如哮喘、鼻炎、咽炎、喉炎、支气 管炎、扁桃体炎、复发性咳嗽；〇)儿童和非儿童年龄的PFAPA类型的自身炎症类反复发热； P)疼痛性的和/或外周性的小纤维的神经类真皮表皮神经痛，如带状疱疹后神经痛、与糖 尿病相关的神经痛、由于HIV感染、神经性和/或心理性瘙痒导致的神经痛； q)影响真皮表 皮组织的肉芽肿；r)由于腹膜炎和/或开腹手术干预和/或腹腔镜手术治疗的aderential 综合征；s)表征为急性和慢性的神经炎过程的、甚至是免疫成因类型的皮肤病；t)急性和 慢性的眼部区域的高炎症成分疾病，如葡萄膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、青光眼、巩膜炎、 结膜炎、角膜结膜炎、睑炎、视神经炎、视网膜色素变性、脉络膜视网膜炎、干眼综合征并且 特别是干燥综合征；u)具有高炎症成分的耳廓区域的疾病，如耳垢性外耳炎、外耳道湿瘆、 急性反复发作或慢性型中耳炎、卡他性中耳炎、内耳炎、美尼尔氏综合征、前庭神经元炎； v) 来自改变骨缝/骨质溶解比率的疾病；W)外周神经的炎症、毒性、感染、外伤、代谢不良类疼 痛性和非疼痛性疾病。
5. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，用于在还与神经变性相关的神经性炎 症过程的治疗中使用，所述过程的存在影响脊髓的神经结构，原因是：a)创伤性、代谢不良 或退行性病原，如髓腔的狭窄,如由于脊柱弯曲-伸展导致的脊椎炎和脊椎滑脱症或创伤 性损伤；b)影响颅内神经结构的炎症疾病如中风、多发性硬化、帕金森氏病、纤维肌痛综合 征，和随后发生的外周疼痛，目前被归类为中枢性疼痛综合征；c)主要表征为慢性和/或神 经性疼痛的关节炎或关节病或创伤性起源的骨关节系统的慢性炎症疾病以及外周神经系 统的慢性炎症疾病。
6. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，用于在还与神经退行性病变相关的神 经炎症过程的治疗中使用，所述过程发生影响特定脑区的神经结构，原因是：外伤性、神经 毒性、代谢不良或退行性病原，如缺氧窘迫状态如中风和TIA-短暂性脑缺血发作、也属于 阿尔茨海默型的老年性和早老性痴呆症、颅脑外伤、帕金森氏病、多发性硬化症、肌萎缩侧 索硬化症。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自： _2-十五烧基-2-卩惡哩琳； _2_十七烧基-2_ D惡挫琳； 十二烧基-2- B惡挫琳； _2- (8-十七碳婦基）-2- 惡唾琳； -2-十五烷基_4, 4-二甲基-2-噁唑啉； -2-十五烷基_4, 4-双（羟甲基）-2-噁唑啉； -2-十四烷基-2-噁唑啉； -2-十六烷基-2-噁唑啉； -2-十五烷基_5 (R)-甲基-2-噁唑啉； -2-十五烷基_5 (S)-甲基-2-噁唑啉； -2-十五烷基_4 (R)-甲基-2-噁唑啉； -2-十五烷基_4 (S)-甲基-2-噁唑琳； -2-十五烷基-4-羟甲基-2-噁唑啉； -十五焼基-4-甲氧撰基-2-卩惡唾啉； -2-十五烷基-4-羧基-2-噁唑啉； -2-十五烷基-2-噁嗪； -2-十五烷基-2-噻唑啉； -2-十五烷基-2-噁唑。
8. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，X是氧。 9?药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的一种或多种式（I)的化合物连同药 学上可接受的赋形剂。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于口服、肠胃外或局 部给予。
11. 根据权利要求1至8中任一项所述的式（I)的化合物，用于与一种或多种不同的式 (I)的化合物联合使用，用于组合的、单独的或顺序的给予。 12?棚权利要求1至8中任-麵述的K⑴的化 、 使用，用預合的、单独的或顺序的给予。 0^n
13.式⑴的化合物：
其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物、多晶型物、盐、溶剂化物，其中： (a) R是具有13至19个碳原子的直链烷基或带有双键的具有I3至19个碳原子的烯 基； (b) X 是 O 或 S ; (C)Y是2个或3个碳原子的亚烃类残基，可选地取代有1个或2个彼此相同或不同的 并且选自由以下组成的组中的基团：-ch3、_CH2OH、-COOCH3、-COOH。 Y优选可以是：-CH2-ch2-、-ch2-ch2-ch 2-、-ch(ch3)-ch2-、-CH2-CH(CH 3)-、-ch2-c(ch3)2-、 -CH2-CH (CH2OH) -CH2-C ((CH2OH) 2) - , -CH = CH-^ -CH2-CH (COOCH3) -CH2-CH (COOH)-, 条件是，当 X是氧并且 Y是-CH2-CH2-、-CH2-C (CH3) 2_、-CH2-C((CHWH) 0 -时，R不是C13、 C15或C17饱和或不饱和基团。
【文档编号】C07D263/14GK104244948SQ201280072492
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年2月17日 优先权日:2012年2月17日
【发明者】瓦莱 弗朗切斯科·德拉, 瓦莱 玛丽亚·费代丽卡·德拉, 加布里埃莱·马尔科隆戈, 马佐 温琴佐·迪, 萨尔瓦托雷·库佐克雷亚 申请人:爱普泰克集团有限公司