专利名称：雌激素受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为雌激素受体配体(estrogen receptor ligand)且优选对0亚型雌激素受体有选择性的化合物，还涉及制备这类化合物的方法以及用该化合物治疗与雌激素受体相关的疾病的方法，所述疾病例如抑郁症(depressive disorder)、焦虑症(anxietydisorder)、阿尔兹海默氏病(Alzheimer，s disease)、认知障碍(cognitive disorder)、骨质疏松症(osteoporosis)、血液甘油三酯水平增高(elevated blood triglyceridelevel)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、子宫内膜异位(endometriosis)、尿失禁(urinary incontinence)、自身免疫性疾病(autoimmune disease)以及肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
背景技术：
雌激素受体(ER)是ー种配体激活的參与上调和下调基因表达的哺乳动物转录因子。雌激素受体的天然激素是3-17-雌ニ醇(E2)和密切相关的代谢物。雌ニ醇与雌激素受体的结合可以引起受体ニ聚化，随后该ニ聚体又与DNA上的雌激素反应元件(ERE’ s)结合。ER/DNA复合物可募集其它的转录因子，所述转录因子可负责将ERE下游DNA转录为mRNA, mRNA最终被翻译为蛋白质。或者，ER与DNA还可以通过其它转录因子——特别是fos
和jun-的居间中间性(intermediacy)而间接地相互作用。由于许多基因的表达受到雌
激素受体的调节，并且雌激素受体在许多细胞类型中都有表达，所以通过与天然激素或者合成ER配体的结合来对雌激素受体进行的调节可能对生物体的生理学或者病理生理学具有重要影响。过去人们一直认为只有ー种雌激素受体。但是有人已经发现了第二种亚型(ER-^)0虽然“经典”的ER-a和最近发现的ER-P广泛分布于不同的组织中，但是它们仍然显示出显著不同的细胞类型和组织分布。所以人工合成的ER-a或ER-P选择性配体既可以保留雌激素的有效作用也可以降低不想要的副作用风险。雌激素在雌性的性发育中至关重要。另外，雌激素在保持骨密度、调节血脂水平方面有重要的作用，并且似乎还有神经保护作用。所以绝经女性的雌激素生成減少与许多疾病有关，例如骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁和认知障碍。相反，某些类型的增生性疾病(如乳腺癌、子宮癌以及子宮内膜异位)是受到雌激素诱导的，所以抗雌激素(antiestrogens)(即雌激素拮抗剂)可用于预防和治疗这些类型的疾病。而且，天然雌激素——17 0 _雌ニ醇——用于治疗各种形式的抑郁疾病的功效已被证实，并且有人已提出雌激素的抗抑郁活性可能是通过调节色氨酸羟化酶活性和随后的5-轻色胺(serotonin)的合成来介导的(參见例如，Lu N Z, Shlaes TA, Cundlahし，Dziennis S E, Lyle R E, Bethea し L, ' Ovarian steroid action on tryptophanhydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroidreceptors in midbrain of guinea pigs. " Endocrine 11:257-267,1999)。天然雌激素的多效性使其不能广泛和长期使用，因为这会増加乳房、子宮、卵巣组织增生的风险。雌激素受体ERP的发现提供了一种鉴别出更多选择性雌激素试剂的方法，所述选择性雌激素试剂既具有所需的抗抑郁活性又不会发生ER a介导的增生效应。因而，证明了具有ER3选择性的治疗药物在抑郁症治疗中有潜在的疗效。本领域需要的是既可产生与雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy)同样的积极反应又没有不良副作用的化合物。同时，也需要能够对身体的不同组织发挥选择性效应的类雌激素化合物(estrogen-like compound)。US 2003/0220377公开了ー些可用作雌激素激动剂和拮抗剂的吲哚化合物以及它们在治疗雌激素介导的病症方面的潜在用途。JP 2001-122855公开了ー些可用于治疗骨质疏松症的选择性作用于雌激素受体P的吲哚化合物。本发明的化合物是雌激素受体的配体，因此可以被应用于治疗或预防多种与雌激素功能相关的病症。
发明内容
本发明提供了ー种式(I)的化合物或者其可药用的酷、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物，
权利要求
1.式(I)中的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物，
2.权利要求I中要求保护的化合物，其中R2代表氰基、-CH=N-OH,-C(O)N (Re)2、-C (NH2) =N-0H、SO2N (Re)2、-SO2C^6 烷基、-SO2ORe 或 5-6 元杂环基基团，所述 5_6 元杂环基基团为未取代的或者被1-3个取代基取代的，每个取代基独立地选自0RA、卤素、氰基、硝基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、卤代CV6烷基、二卤代CV6烷基和三卤代CV6烷基。
3.权利要求2中要求保护的化合物，其中R2代表-CH=N-OH或_C0NH2。
4.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R1代表Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、苯基或5-10元杂环基，其中所述苯基或杂环基基团可以是未取代的或被1-2个取代基取代的，每一个取代基独立地选自氰基或(；_6烷基。
5.权利要求4中要求保护的化合物，其中R1代表苯基或5-6元杂环基，其中所述苯基或杂环基基团被1-2个取代基取代，所述取代基为CV6烷基。
6.权利要求5中要求保护的化合物，其中R1代表苯基或5元杂环，其中所述苯基或杂环基基团被2个取代基取代，所述取代基为甲基。
7.权利要求6中要求保护的化合物，其中R1代表2，5-二甲基苯基、3，5- 二甲基异噁唑-4-基、2，4- 二甲基-噻吩-3-基或3，5- 二甲基异噻唑-4-基。
8.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和Rki中每一个独立地选自氢和卤素。
9.权利要求8中要求保护的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的每一个代表氢；R7、R8>R9和Rki中的一个或两个代表氟，其余的代表氢。
10.权利要求I中要求保护的化合物，其为以下化合物中的任意一个或其可药用的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物 2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚_1_甲腈; 2-(3, 5- 二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 2-(3, 5- 二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲酰胺; 2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3- (4-羟苯基)-N，N- 二甲基-IH-吲哚-I-磺酰胺; 2-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲醛肟； 4-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(甲基磺酰基)-IH-吲哚-3-基)苯酚； 2-((Z)-丁-2-烯-2-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 2-(3, 5- 二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲酰胺; 2-(3, 5- 二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-羟苯基)-N-甲基-IH-吲哚-I-甲酰胺; 2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 2- (2，4- 二甲基噻吩-3-基)-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲酰胺； 2-(2，6-二甲基苯基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3- (4-羟苯基)-N-异丙基-IH-吲哚-I-甲酰胺； 2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3- (4-羟苯基)-N-戊基-IH-吲哚-I-甲酰胺； 2-(2，4- 二甲基噻吩-3-基)-N-乙基-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲酰胺； 3-(3，5- 二氟-4-羟苯基)-2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 3- (2，3- 二氟-4-羟苯基)-2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 2-(3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3- (2-氟-4-羟苯基)-N'-羟基-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 3-(2，5- 二氟-4-羟苯基)-2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3- (3-氟-4-羟苯基)-N'-羟基-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； 5-氯-2-(3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺；·2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； ·2-(3, 5- 二甲基异噻唑-4-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； · 2 - (3，5- 二甲 基异噻唑-4-基)-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲酰胺; · 5-氯-2- (3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-N'-羟基-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； ·2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； ·2-(3, 5- 二甲基异噻唑-4-基)-N'-羟基-3-(4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲亚胺酰胺； ·2-(3，5- 二甲基异噻唑-4-基)-3- (4-羟苯基)-IH-吲哚-I-甲酰胺。
11.一种药物组合物，其含有前述权利要求中任一项要求保护的化合物和一种可药用载体。
12.权利要求I至10中任一项要求保护的化合物，其用作药物。
13.权利要求12中要求保护的化合物，其用于治疗或预防与雌激素受体活性相关疾病或障碍有关的病症。
14.权利要求I至10中任一项要求保护的化合物用于制备治疗或预防与雌激素受体活性相关疾病或障碍有关的病症的药剂的用途。
15.一种治疗或预防与哺乳动物的雌激素受体活性相关的疾病或障碍的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求I至10中任一项要求保护的化合物或权利要求11中要求保护的组合物。
16.权利要求I至10中任一项要求保护的化合物以经标记的形式用作诊断剂用以诊断与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症的用途，或者权利要求I至10中任一项要求保护的化合物或该化合物的经标记形式在用于鉴别雌激素受体配体的方法中用作参比化合物的用途。
17.权利要求13中要求保护的化合物、权利要求15中要求保护的方法或权利要求14或16中要求保护的用途，其中所述与雌激素受体活性相关的疾病或障碍有关的病症选自骨丢失、骨折、骨质疏松、软骨退变、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、热潮红、LDL胆固醇水平增高、心血管疾病、认知功能损害、年龄相关轻度认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男性乳腺发育、血管平滑肌细胞增生、肥胖症、失禁、焦虑症、抑郁症、围绝经期抑郁症、产后抑郁症、月经前期综合征、狂躁抑郁症、痴呆、强迫行为、注意力缺陷、伴多动注意力缺陷障碍、睡眠障碍、易激惹、冲动、愤怒管理、听力障碍、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔兹海默氏病(Alzheimer’ s disease)、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、中风、自身免疫性疾病、炎症、IBD、IBS、性功能障碍、高血压、视网膜变性、肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、被称为胆管癌的胆管癌症形式、良性前列腺增生、下泌尿道综合征、膀胱活动过度、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、阴道萎缩、伤口愈合、慢性疼痛、脓毒症、炎性神经痛、卵巢癌、黑色素瘤和淋巴瘤。
全文摘要
本发明提供了一种式(I)的化合物或其可药用的酯、酰胺、溶剂化物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂化物。本发明还提供了这类化合物用于治疗或预防与雌激素受体活性相关疾病或障碍有关的病症的用途。式(I)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如说明书中所定义。
文档编号C07D413/04GK102791688SQ201080045502
公开日2012年11月21日 申请日期2010年10月6日 优先权日2009年10月7日
发明者L·哈格伯格, M·温纳斯达尔, P·罗恩斯塔德, S·戈登, T·艾普尔克维斯特, 程爱平 申请人:卡罗生物股份公司