作为5-HT₇受体配体的杂环基取代的四氢化萘衍生物的制作方法

专利名称：：作为5-HT₇受体配体的杂环基取代的四氢化萘衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通式(i)的杂环基取代的四氢化萘化合物，其制备方法，含有这些4b合物的药物及其在制备用于治疗人类或动物疾病的药物中的用途。
背景技术：
：近年来通过更好地理解与靶疾病相关的蛋白和其他生物分子结构而大大辅助了新治疗药剂的研究。一种重要类型的蛋白质已经成为广泛研究的主题，那就是5-羟基色胺(血清素，5-HT)受体家族。在1993年发现的5-HT7受体就属于这一家族，作为有Y介值的新药輩巴，已经引起了才及大的兴趣(Terr6n,J.A.7^wgs,1998,vol.1,no.3，pages302-310:"77iereceptor爿totrgeZwow/avewt/ef)。5-HT7受体已经从大鼠、小鼠、天竺鼠和人体cDNA进行了克隆，表现出高度种间同源性(约95%),但是这种独特性在于其与其他5-HT受体具有较低的序列同源性(低于40%)。其表达才莫式，尤其是中枢神经系统(CNS)的结构(在下丘脑(特别是视交叉上核(或上交叉核))和丘脑中最高)和其他外纟彖组织(或周缘组织，peripheraltissues)(月年、肾、肠、心脏和冠状动月永)，在各种功能和病理学中都涉及到5-HT7受体。这种思想通过这种事实而,皮增强，即几种治疗药剂如三环抗抑郁药、典型的和非典型的抗精神病药和一些5-H丁2受体拮抗剂，对重组和功能性5-HT7受体均显示出中等到高度的亲和性。功能上而言，5-HT7受体已经涉及到哺乳动物中昼夜节律的调节(Lovenberg,T.W.etal.脸w謂，1993,11:449-458"」證e/qyc/ase-aC/va"wg5eratom'wrece_ptor卩5-//7"7」z'm//z'catedz'wq/""Vco^'""r/jf/ww,，)。已^口昼夜节4聿的4晉^L涉及到i午多CNS障碍，包括抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障；寻、倒班工人综合症和时差综合;f正以及其^也(病症)。分布和早期药理学数据也表明5-HT7受体涉及到血管舒张。这已经在体内进行了证实(Terr6n，J.A.,Sr/尸/za厂應co/，1997，121:563-571"io/eZwAe/owgAxstz."g/y;/7oteM57Vere5/o"sez'wdwc^/5-/_ydrox_y^yp^3mz>7g/7^raf")。因jt匕，选捧小生的5-HT7受体激动剂具有作为新型高血压药剂的潜在性。关(Schoeffter,P.etal"1996,B"尸W歸co/，117:993-994;Terr6n，J.A.，2002，￡W/泡r層co/"439:1-11"Zs壶5-//r7^呻torm/gra/朋？")。以相同的方式，5-HT7涉及到肠和结肠《且织平滑月几爭>弛，而4吏该受体成为治疗肠易激综合症的革巴(DePonti,F.etal.,2001，Z)rwgs，61:317-332"/rn',aZ/e6owe/sjwdrame.7Vewagewte化ratom'wreceptorsw6/y/es")。近来，该受体也与尿失禁才目关(5Wf^/o/i^a厂maco/og7，Sept.2003，140(1)53-60:"E"Wcfewcez'wvo/vemewfo/cewfra/5i/717receptors/"f/e附z.cwr"/owrey7exawaes/z幼.z^/rate")。就5HT7受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用而言，针对寻找选冲奪性配体已经付出了巨大努力。尽管在该领域付出了极大的研究努力，但是具有选择性的5-H丁7拮抗剂活性的化合物报道的还是很少、(^Vesolowska,A.,尸o/^/乂尸/wrmaco/"2002,54:327-341，"/wZ/e")，而5-H丁7"敫动剂甚至更少。现在仍然还需要找到对受体5-HT7具有药理学活性的化合物，这些4匕合物既有步丈又为选择性的，并且具有良好的"可成药(drugability)，，性能，即与给予、分布、代谢和排泄相关的良好药理学性能。
发明内容因此，本发明的一个目的是提供适用于特别是作为药物中活性物质的新型化合物。所述目的通过提供作为活性化合物的通式(I)的杂环基取代的四氩化萘衍生物或通式(Ipr。t)的其千基取代的类似物而实现<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中K-L-M-J—起形成*=CH-X-Y=CH-,其中任何合适的H可以一皮R6和/或R7取,而其中X选自NR8、O或S,而Y选自N或CH;*=CH-X-Y-C(0)-,其中4壬4可合适的H可以#1R6耳又叶戈，且其中X和Y之一是NR8,而另一个选自NR8a、S或O;*=CH-X-Y-C(0)-，其中X和Y之一是CH2，而另一个选自NR8、S或O，其中任何合适的H可以被I^和/或R7耳又代；*=CR6-N=N-C(0)-;或*:CR9-X产Y-XfCR9a-,其中Y、Xi和X2中的两个是CH,而另一个选自CH或N,其中任4可合适的H可以净皮R6耳又;Ri选自以下构成的组氢；直l连或支l连的、々包和或不饱和的、可选地至少单耳又代的脂肪烃基(或脂肪族基团，aliphaticradical);或者可选地至少单取代的烷基-芳基；R3和R4相互独立;也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直《连或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R，R是直《连或支《连的、饱和或不々包和的、可选;也至少单取^f戈的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氢；卣素、OH、SH、NH2;月旨肪烃基，其是直链的或支链的、饱和或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或者O-R,R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^;RS和RSa相互独立地选自氬；或脂肪烃基，其是直链的或支链的、々包和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取氏；R9和R9a相互独立地选自氢；囟素、OH、SH、NH2;脂肪经基，其是直链的或支链的、々包和的或不々包和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链的或支《连的、饱和的或不饱和的，且可选地^皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^;可选地分别以其立体异构体(优选对映体或非对映体)、其外消^走体中的一种形式或以至少两种其立体异构体(优选对映体或非对映体)以任何混合比例的混合物，或其盐(优选其生理可4妄受的盐)，或对应的溶剂化物的形式。在另一实施方式中，#4居本发明的才艮据式(I)或(Ipr。t)的化合物是这样的化合物，其中K-L-M-J—起形成*=CH-X-Y=CH-,其中任何合适的H可以#皮R6和/或R7耳又代，而其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH;*=CH-X-Y-C(0)-,其中任何合适的H可以被R6取代，且其中X和Y之一是NR8,而另一个选自NR83、S或O;*=CH-X-Y-C(0)-，其中X和Y之一是CH2，而另一个选自NR8、S或O,其中任何合适的H可以被116和/或R7耳又^;或參=CR6-N=N-C(0)-;R^选自以下构成的组氢；直4连或支纟连的、々包和或不々包和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或可选地至少单取代的烷基-芳基；R3和R4相互独立地选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直《连或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R，R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；R6和R7相互独立;也选自氩；卣素、OH、SH、NH2;月旨肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链或支《连的、饱和或不々包和的、可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又4戈；RS和1183相互独立地选自氢；或脂肪烃基，其是直《连的或支《连的、々包和的或不々包和的，且可选i也净皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代。在另一实施方式中，#4居本发明的#4居式(I)或(Iprot)的化合物是这样的化合物，其中K-L-M-J—起形成*-CRS-XfY-XfCR93-,其中Y、Xi和X2中两个是CH,而另一个选自CH或N,其中任何合适的H可以被W耳又代；W选自以下构成的组氢；直4连或支4连的、々包和或不々包和的、可选i也至少单取^f气的脂肪烃基；或可选地至少单ipM戈的烷基-芳基；R3和R4相互独立:l也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直链或支《连的、々包和或不々包和的、可选地至少单:f又^的脂肪烃基；或O-R，R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；R6选自氢；卣素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R,R是脂肪烃基，其是直链或支链的、饱和或不々包和的、可选i也^皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^;R9和R9a相互独立地选自氬；卣素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或OR,R是脂肪烃基，其是直链的或支《连的、々包和的或不々包和的，且可选i也净皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^/,或者R9选自卣素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直4连的或支《连的、々包和的或不々包和的，且可选地,皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；和R"选自氢；卤素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直4连的或支《连的、々包和的或不々包和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R,R是脂肪烃基，其是直4连的或支4连的、々包和的或不饱i和的，且可选i也^皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代。在一个实施方式中，以下条件适用于根据本发明的才艮据式(I)或(Iprot)的化合物如果K-L-M-J—起形成^CR9-X尸Y-X^CR9a-,其中Y、Xi和X2中两个是CH，而另一个选自CH，113和114是氢，而119和1193是OCH3,贝'JR/不能是氢。21在另一实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(I)或(Ipr。t)的化合物如果K-L-M-J—起形成-CR9-X产Y-X产CR9a-，其中Y、X!和X2中两个是CH,而另一个选自CH,113或114之一是氢，而另一个是OCH3，119和尺93之一是氢，而另一个是Cl,则R/不能是曱基。在另一实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(I)或(Ipr。t)的化合物如果K-L-M-J—起形成二CR9-X产Y-X产CR93-,其中Xi和X2是CH,而Y选自CR6，其中R6是CF3，R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，且R9和R9a是氪，则Ri不能是甲基。在另一实施方式中，以下条件适用于才艮据本发明的4艮据式(I)或(Ipr。t)的化合物如杲K-L-M-J—起形成-CR9-X尸Y-X产CR9a-,其中Y、X！和X2中两个是CH，而另一个选自CH，R3或R4之一是氬，而另一个是OH,!^和R"是氢，则W不能是氢或异丙基。在另外还有的一种实施方式中，以下一个、一些或所有的条件适用于根据本发明的根据式(I)或(I,)的化合物，其中K-L-M-J一起形成二CR9-X产Y-X^CR9a-，其中Xi和X2是CH:*如果Y是CH,R3和R4是氢，而R9和R9a是OCH3，贝'JR1不能是氢；和/或*如果Y是CH，R3或R4之一是氮，而另一个是OCH3，R9和R"之一是氢，而另一个是Cl,则W不能是甲基；和/或*如果Y是其中R6为CF3的CR6,R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，P"和R"是氢，则W不能是甲基；和/或*如果Y是CH，R3或R4之一是氢，而另一个是OH,R9和R"是氢，则W不能是氢或异丙基。才艮据式I的化合物可以以式(I)表示的外消旋混合物的形式存在或可以作为对映体之一存在。因此，式I也可以表示为其^f映体之一[(S)或(R)],由此表示为式I-S或式I-R。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>这同样适用于根据式Ipr。t的化合物，因此其也可以作为其对映体之一[(S)或(R)]存在，由此表示为式Ipr。rS或式Ipr。t-R。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式Iprot画S<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在非常优选的实施方式中，才艮据本发明的才艮据式(I)或(Iprot)的一种或多种化合物是5-HT7受体激动剂。根据本发明的"单环或多环系统，，意指可以是饱和的、不饱和的或芳香性的单环或多环烃环系统。如果该环系统是多环的，其每一个不同环可以显示出不同的々包和度，即其可以是々包禾口的、不俯^口的或芳香性的。可选地，单环或多环环系统的每一个环可以含有一个或多个杂原子作为环成员，其可以是相同的或不同的，优选其可以选自N、O、S和P构成的组，更优选选自N、O和S构成的组。优选多环环系统可以含有稠合的(condensed)两个环。单环或多环环系统的环4尤选为5-或6-元环。"芳基"或芳基基团应该理解为意指具有至少一个芳香环但即使在仅有的一个环中也没有杂原子的环系统。实例有苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢化萘基(四氢萘基，tetralinyl)或茚满基，特别是9H-芴基或蒽基(anthmcenyl),其可以是未取代的或单耳5M戈或多取J气的。"烷基-芳基，，或"烷基-芳基基团"或基团可以理解为意指具有至少一个芳香环但即使在通过亚烷基(CH2)M基团连接到核的仅有的一个环中也没有杂原子的环系统。在这种环系统中，耳又4戈是指在环系统上的取代，而不是亚烷基上的取代。实例有苄基，其可以是未耳又的或单取4<或多取氏的。在本发明的上下文中，"环烷基"或环烷基基团应该理解为意指饱和的和不饱和的(但不是芳香性的)环状烃(环中没有杂原子)，其可以是未取代的或单耳又代的或多取代的。而且，C3-4-环烷基表示C3-或Cr环烷基，(:3-5-环烷基表示C3-、Cr或C5-环烷基，(:3_6-环烷基表示C3-、C4-、CV或CV环烷基，(:3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、Q-或CV环烷基，03.8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C-或C8-环烷基，(^4.5-环烷基表示Cr或Cs-环烷基，(^4-6-环烷基表示C4-、Cs-或CV环烷基，Cj-7-环烷基表示C4-、C5-、CV或CV环烷基，C4_8-环烷基表示C4-、C5-、C6-、CV或CV环烷基，Cs-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基而。5_7-环烷基表示C5-、C6-或CV环烷基。然而，只要环烷基不是芳香系统，单或多不々包和的环烷基，优选单不々包和的环烷基，也特别属于术语环烷基范畴。环烷基优选环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基曱基、环己基、环庚基、环辛基、以及金刚烷基(adamantly)。"杂环基"、"杂环基基团"或"杂环系统"应该理解为意指在环或环系统中含有由氮、氧和/或碌^构成的组中的一个或多个杂原子的杂环环系统，也可以是单取^^的或多耳又^f汔的。环系统可以但f又由一个一炮和的或不々包和的或甚至是芳香性的环构成，或者可以由2、3或4个饱和的或不饱和的或甚至是芳香性的环构成，其是稠合的，其中两个以上的环之间共享环成员(ringmember)。乂人杂环的《且中可以才是及的实例有吹喃、苯并吹喃、p塞汾、苯并塞汾、吡咯、吡啶、嘧口定、p比口秦、p奎淋、异p奎淋、敗口秦、笨并-l,2,5-p塞二唾、口米口坐-p塞p坐、苯并p塞唑、吲i乘、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和p奎峻淋。关于单环或多环环系统、烷基-芳基、芳基、环》克基或杂环基，"取代的"应理解为-除非另外定义-意指单环或多环环系统、烷基-芳基、芳基、环烷基或杂环基的环系统上至少一个氢基被以下基团取^:OH、SH、=0、卣素(F、Cl、Br、I)、CN、N02、COOH;NRxRy,其中Rx和Ry独立i也是氢、或々包和或不饱^口的、直《连或支链的、取代或未取代的Cw-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的d-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-0-d—6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-S-d-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-C(0)-d-6-烷基；々包和或不饱和的、直链或支《连的、取代或未取代的-C(0)-0-d-6-烷基；取代或未取代的苯基。其中，"单取代的"是指精确的一个氢基的取代，而"多取代"是指多于一个氢基25的取代，"多取代的"基团应理解为意指用相同或不同的取代基进行的取代发生在不同和相同的原子上几次。因此，"可选地至少单取代的"是指"没有取代的"(如果该选项未实施)、"单取代的"或"多取代的"。关于芳基、环烷基或杂环基，"与…稠合"应该理解为意指芳基、环烷基或杂环基的环系统与其稠合的单环或多环环系统的环共享其(一个或多个)环的两个原子(一个)。月旨肪烃基/基团，如本发明中所提及的，是可选地单取代或多取代的，可以是支链或直4连的，饱和的或不饱和的。脂肪烃基，如本发明中限定的，包括烷基、链烯基和炔基。不饱和脂肪烃基，如本发明中限定的，包括链烯基和炔基。优选4艮据本发明的脂肪烃基包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、，f又丁基丁烯基、丁炔基、l-曱基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、l-曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。在本发明的上下文中，烷基或烷基基团应该理解为意指饱和的、直纟连的或支4连的烃，其可以是未取^戈的或单取^的或多取乂氏的。因此不々包和烷基应理解成包括「《连烯基和炔基基团，<象例如-CH=CH-CH3或-CeC-CH3,而々包和的*克基包4舌例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，d-2画烷基表示C广或C2-烷基，C卜3隱烷基表示d國、CV或C3-烷基，CM-烷基表示C厂、C2-、CV或Q-烷基，Cl5-》克基表示C广、C2-、C3-、C4-或Cs-》克基，d-6-》克基表示C广、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-坑基，Ci陽7-坑基表不Ci-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，d—8-烷基表示c广、c2-、c3-、c4-、c5-、c6-、C7-或C8-》克基，d.K)-;t克基表示C广、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、Cr或d。-烷基而Cws画烷基表示C画、C2-、C3-、C4-、C5-、C6_、C7、Cg-、C9-、Cio-、Cii-、Ci2-、Cn_、Ci4-、Ci5-、Ci6-、Ci7-或C,8-烷基。烷基优选是甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二曱基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二曱基丙基、己基、l-曱基戊基，如果被取代，还有CHF2、CF3或CH2OH等。关于烷基、亚烷基或脂肪烃基或基团一除非另外定义一术语"取代的"在本发明上下文中应该理解为意指至少一个氢基^皮F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代；其中，"单耳又代的"是指精确地一个氢基被取代，而"多取代的"是指多于一个氢基的取代，"多取代的"基(团)应该理解为意指用相同的或不同的取代基在不同的或相同的原子上发生取代几次，例如在相同碳原子上取代3次，如CF3中的情况，或在不同的位置，如在例如-CH(OH)-CH二CH-CHCl2的情况中。因此，"可选地至少单取代的"意指"未取代"(如果该选项没有实施)、"单取代的"或"多取代的"。术语"亚烷基"应该理解为意指像-CH2-或-CH2-CH2-的二价烷基基团，(CH2)3—6应该理解为意指-CH2-CH2-CH2國、-CH2-CH2-CH2画CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-#口-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,(CH2:h—4应该理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应该理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2画CH2-CH2画CH2-等。术语"盐"应该理解为意指其中其呈现为离子形式或带电荷且与反离子(或反荷离子，counter-ion)(阳离子或阴离子)配对或者应该理解为活性化合物与其他分子和离子形成的纟各合物(complex)，尤其是经由离子间作用发生络合的络合物。术语"生理上可接受的盐"意指本发明上下文中如果适当使用而进行治疗、特别是如果用在或施用于人和/或哺乳动物时在生理上可容忍的(大多数时间意指无毒尤其是不会被反离子引起毒性)任何盐。这些生理上可^妻受的盐能够与阳离子或石成形成，在本发明上下文中应该理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物一通常是一种(去质子化的)酸一作为阴离子与至少一种优选无^L的生理上容忍的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物之时)阳离子形成的盐。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，与NH4形成的那些盐也是优选的，而具体而言就是(单)-或(二)钠盐、(单)-或(二)钾盐、4美盐或钙盐。这些生理上可4妻受的盐也能够与阴离子或酸形成，在本发明上下文中应理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物一通常是质子化的，例如在氮原子上一作为阳离子与至少一种生理上容忍的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物时)的阴离子形成的盐。就此应该理解，特别是在本发明上下文中，与生理上容忍的酸形成的盐，也就是说具体的活性化合物与生理上容忍(尤其是如果用于人和/或哺乳动物时)的无4几或有才几酸形成的盐。具体酸的生理上容忍的盐的实例有盐酸、氢溴酸、^琉酸、曱^5黄酸、曱酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁一兆酸、富马酸、乳酸或柠4象酸的盐。本发明的化合物可以是晶体形式或者作为游离化合物或溶剂化物，旨在这些形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法一般在本领域内是已知的。合适的溶剂化物是药用溶剂化物。根据本发明的术语"溶剂化物"应该理解为意指4艮据本发明的活性化合物的任意形式，其中该化合物经由非共价键连接至另一分子(最可能的是极性溶剂)，尤其包括水化物和醇合物，例如甲醇4b物。除非另外提出，本发明的化合物也意指包括^f又仅在一个或多个同位素富集的原子的存在情况上不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或者碳被富含"C-或"C-的碳或富含15N的氮取代之外具有本结构的化合物，都在本发明的范围内。作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。术语"前药"以其最广泛的意义使用，涵盖了那些经由体内转化成本发明化合物的衍生物。这样的衍生物对于本领域普通技术人员是易于产生的，它们根据在分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的以下衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。对于本领域普通技术人员而言，生产给定活性化合物前药的众所周知的方法的实例是已知的，能够在例如Krogsgaard國Larsen等的著作"TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(April2002),，中4戈到。式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选是药用或基本纯净的形式。对于药用形式尤其是指除了通常的药用添加剂如稀释剂和载体之外具有药用级别的纯度，不包括在正常剂量水平下考虑为毒性的物质。对于药物的纯度级别优选超过50%,更优选超过70%，最优选超过90%。在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或前药为超过95%。特别优选根据本发明通式(Ia)的化合物或通式(Ia『。t)的其千基取代的类似物。(la)(Iaprot)29其中A是选自以下组的化合物R7Rv/WVWW^v/WWWVOv/VWWWi/WWWVPR7R7v/VWWW"v/X/WWWJ\ZV/WVW^/WWVVA/^^/WA/WWR'选自氢；直4连或支4连的、々包和或不々包和的、可选地至少单耳又代的脂肪烃基；或可选地至少单耳又代的烷基-芳基构成的组；R3和R4相互独立i也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直《连或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R，R是直《连或支4连的、々包和或不々包和的、可选i也至少单耳又^R的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氢；卣素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R,R是脂肪烃基，其是直链的或支《连的、饱和的或不饱和的、且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^;RS和RSa相互独立地选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地^皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；R9和R9a相互独立地选自卣素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直4连的或支4连的、饱和的或不饱和的，且可选地,皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取^;或O-R,R是脂肪烃基，其是直4连的或支4连的、饱和的或不饱和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代。在一种实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(Ia)或(Ia^。t)的化合物如果A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>R"是氪，113和114是氢，而R"和R^是OCH3，则W不能是氢(在一种实施方式中，或(Ia，t)的化合物如果A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>以下条件适用于根据本发明的根据式(Ia)W是氢，113和114之一是氢，而另一个是OCH3，且I^和R93之一是氢，而另一个是Cl,则W不能是曱基。在另一种实施方式中，以下条件适用于根据本发明的根据式(Ia)或(Ia，t)的化合物如果A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>W是氢，113和尺4之一是氢，而另一个是OH，且f^和R"是氢，则R^不能是氢或异丙基。在还有的一种实施方式中，以下条件的一个、一些或所有都适用于根据本发明的根据式(Ia)或(Iapr。t)的化合物，其中W是氢而A是如果113和114是氢，而R9和R9a是OCH3，则W不能是氢；和/或如果R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，且119和1^之一是氢，而另一个是Cl,则W不能是甲基；和/或如果113和114之一是氢，而另一个是OH,且R"和R"是氢，则W不能是氢或异丙基。33优选根据本发明的根据式(Ia)或(Iapr。t)的化合物中的A选自r8——nr7r7■0r6v/WWWV1vAA/WWV>fc/WW\A/V/">vAA/WWV1/WVWW>r8——n——nr7r7r7一n—r8r8—n—kA/WWW>k/\A/WWV>k/WX/WW1r8——n——sr8a——n——n—r8r8-n——or6or60r60'or61v/wv/ii/wvo1ywvri/wvii/wvwwr"^■/www^■^lv/wwwv1s-n——r80——n——r8n——nr60r6'oV/VWWW>A/WW/VO/wwwv>根据式la的化合物可以以表示为式(la)的外消旋混合物的开式存在或者可以作为对映体中的一种存在。因此，式Ia也可以表示为其对映体之一[(S)或(R)]而由此表示成式Ia-S或式Ia-R。AA,f〔丫、、fl式Ia-SH、、式Ia-RN—R1H这同样适用于根据式Iapr。t的化合物，由此其也可以作为其对映体[(S)或(R)]中的一种存在，因此也表示成式Iapr。t-S或式Iapr。rR。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式Iaprot-S<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式Iaprot-R也特别优选根据本发明通式(Ia)或(Iaprot)的化合物，其中A是选自以下组的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>W选自氢；直4连或支《连的、々包和或不饱和的、可选;也至少单:f又代的脂肪烃基构成的组；R和R4相互独立;也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直4连或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R，R是直链或支4连的、々包和或不t包和的、可选地至少单取氏的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氢；卣素、OH、SH、NH2;月旨肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^C;或O-R,R是脂肪烃基，其是直《连的或支《连的、々包和的或不々包和的、且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又4戈；Rs和RSa相互独立地选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支《连的、々包和的或不々包和的，且可选i也一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^;也优选根据本发明根据通式(Ia)或(Ia^。t)的化合物，其中A是选自以下组的化合物36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>W选自氢；或直4连或支4连的、々包和或不々包和的、可选地至少单取代的脂肪烃基构成的组；R3和R4相互独立i也选自氢；卤素、OH、SH、NH2;直《连或支链的、々包和或不々包和的、可选i也至少单耳又^的脂肪烃基；或O-R，R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氬；卣素、OH、SH、NH2;月旨肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的、且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或OR,R是脂肪烃基，其是直《连的或支4连的、饱和的或不饱和的、且可选地#1F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又4戈；Rs选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支链的、々包和的或不々包和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^。也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iapr。t)的化合物，其中W选自氢；或直4连或支4连的、可选地至少单:f又代的d—4-烷基构成的组；优选R1选自氢；或直链或支纟连的d(烷基构成的组；更优选R/选自氢、CH3、。2115或QH7构成的组；最优选R^是CH3。也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iapr。t)的化合物，其中R3和R4相互独立地选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直4连或支链的、可选地至少单取代的d(烷基；或O-R，R是直链或支链的、可选地至少单取代的Cm-坑基；优选38R和R4相互独立i也选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、0。3117或OC4H9,更优选R和R4是H。也优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iapr。t)的化合物，其中R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2;d-4-烷基，其是直链的或支链的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R,R是Cm-坑基，其是直链的或支《连的、可选:t也净皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又4戈；优选R6和R7相互独立i也选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、0。3117或OC4H9;更优选R6和R7相互独立地选自H或CH3。也优选根据本发明通式(I)、(Iprat)、(Ia)或(Iapr。t)的化合物，其中RS选自氢；或d，4-烷基，其是直链的或支链的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又代；优选R8选自H、CH3、C2H5、C3H7或C4H9;更优选R8选自h或ch3。也优选根据本发明通式(Ia)或(Ia^。t)的化合物，其中A选自以下ia■lilluTv/wvw"lo*y\a/ww\rywwwvpW选自氢；或直链或支链的d—4-烷基构成的组；优选W选自氢、CH3、C2Hs或03117构成的组；最优选R^是CH3;R和R4相互独立:l也选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、0。3117或OC4H9;最优选R和R4是H;R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H^OC4H9;最优选116和W相互独立地选自H或OCH3。R9和R9a相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、0。3117或OC4H9;最优选R6和R7相互独立地选自H、Cl、F或OCH3。非常优选根据本发明通式(I)、(V。t)、(Ia)或(Ia—)的化合物，选白*曱基画[5國(1,3，5画三曱基-111-他唑-4國基)-1,2,3,4扁四氢-萘國2-基]-胺，*(2S)-曱基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺，*苄基國[5國(l,3，5画三曱基-lH扁p比唑画4画基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺，*(2S)画苄基國[5画(l,3,5画三甲基-lH-吡唑画4-基)-l，2,3,4画四氢國萘-2-基]-胺，*千基-曱基-[5-(l，3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺，*(2S)-苄基-曱基-[5-(l,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3，4-四氢_萘_2-基]-胺；*5-(l，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐；或*(2S)-5-(l,3,5-三甲基-lH画p比唑-4隱基)画l，2，3,4-四氢-萘画2-基胺盐酸盐；最优选选自*(2S)-曱基-[5-(l，3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3,4-四氢-萘-2-基]-胺，*(2S)画苄基-曱基-[5-(l,3，5誦三甲基-lH國p比唑画4-基)画l，2，3,4國四氢_萘_2-基]-胺；可选;也以其盐，优选其生理可4妾受的盐的形式，更4尤选以生理可4妻受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或对应的溶剂4匕物。非常优选根据本发明通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Ia一)的化合物，选白41*甲基-[5-(l，3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2，3,4-四氩-萘-2-基]画胺，*(2S)-甲基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3，4-四氢-萘-2-基]-胺，苄基-[5-(l,3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2，3，4-四氢-萘-2-基]画胺，*(25)-千基画[5画(l,3,5画三甲基画lH画p比唑-4-基)-l,2,3,4-四氢画萘画2画基]-胺，*千基-曱基画[5-(l,3,5画三甲基画lH-p比唑-4國基)画l,2，3,4-四氢-萘-2-基]画胺，*(2S)-苄基-甲基-[5-(l,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺；*5-(l,3,5-三甲基-lH-p比唑-4-基)-l，2,3，4-四氢隱萘隱2-基胺；*(2S)-5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3，4-四氢-萘-2-基胺；或*异丙基-[5-(l,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3，4-四氢-萘-2画基]-胺；*(28)-异丙基画[5-(1，3,5-三曱基-11€國败唑画4-基)國1，2，3,4-四氢-萘-2-基]-胺；*曱基-[5陽(l-曱基-lH画p比唑-4國基)-l，2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺；*[5-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-l,2,3，4-四氢-萘-2-基]-曱基-胺；*[5-(2-甲氧基-苯基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-曱基-胺；*[5-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-l，2，3,4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；*[5-(2,6-二氯-苯基)-l,2，3,4-四氢-萘-2-基]-曱基-胺；*[5-(2,6-二氟-苯基)-l,2,3，4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；或*[5-(2-曱氧基』比啶-3-基)-1，2,3,4-四氪-萘-2-基]-甲基-胺最优选*(2S)-曱基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺，*(25>苄基-甲基-[5-(1，3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氢_萘_2-基]-胺；可选;也以其盐，〗尤选其生理可4妻受的盐的形式，更^尤选以其生理可4妾受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或对应的溶剂化物。在另一方面，本发明也提供了一种用于制备通式(I)的化合物的方法，其中R1、R3、R4、K、L、M和J具有以上所症会出的含义，据此至少一种通式II的化合物，其中R1、R3、R4、K、L、M和J具有以上所给出的含义，通过在催化剂尤其是把催化剂存在下于合适的反应介质中进行氢化反应的方式而进行千基裂解。通式(II)的化合物通过催化交叉偶联反应进行制备，其包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、斯蒂勒(Stille)、Hiyama、铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)、赫克(Heck)、Sonogashira禾口其他本领域技术人员已知的交叉偶联反应。更优选通式(II)化合物的制备可以通过至少一种通式(III)或(IIIa)的化合物通过交叉偶联Suzuki反应条件与至少一种通式(IV)的化合物，在合适的反应介质中，在4巴催化剂、合适的配体和至少一种》咸存在下进4于反应而完成，其中，R1、W和114具有以上所给的含义，而X表示卣素，优选溴、OH、OMe或O-三氟曱磺酸基(或三氟甲磺酸根，triflate)。该程序可以通过以下实施通过传统加热足以获得标题化合物(II)的一,殳时期，或通过樣i波辐射(优选110min，并在100至120°C的温度下)，将反应混合物进行回流。通式(IV)的化合物的制备可以通过通式(V)的醛与通式(VI)的化合物进行还原胺化反应而完成，其中K、L、M和J具有以上所症合的含义,R'CHO(V)其中R1具有以上所给的意义,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中R3、114和X具有以上所症合的意义。还原胺化反应通过含有通式(V)的化合物和通式(VI)的胺基化合物和还原剂的混合物在合适的反应介质中反应足以获得标题化合物(IV)的一段时间而进行实施。还原胺化反应也可以在樣i波辐射下和在90120°C的温度下优选进4亍110min而实施。相对于在传统的还原胺化反应步-骤所获得的，微波辐射的使用限制了不需要的副反应产物的形成。当通式(V)的要炭基化合物和通式(VI)的胺化合物与还原剂在没有预先形成中间体亚胺或亚胺盐(iminiumsalt)的情况下进4亍混合时，该方法能够作为直接反应而进行。逐步或间接反应涉及到在分开的步骤中还原预先形成的亚胺。本领域技术人员能够按传统方式进行还原剂的选择。在该工艺过程中有用的还原剂包括氢和催化剂、锌和HC1、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、氰基硼氢化四丁基铵、固体负载的氰基硼氢化物、氰基硼氢化钠和脱水剂、氰基硼氢化钠和钬添加剂、氰基硼氢化钠和卣叶匕名辛添加剂、硼氢^f匕钠、硼氢4匕钠和脱水剂、硼氢4b钠和4太添加剂、硼氢化钠和锌盐添加剂、硼氢化锂、硼氢化钾、聚合物负载硼氢化物、具有乙酸4臬或乙酸钯的硼氢化物交换树脂、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和添加剂、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、氰基-9-硼二环[3.3.1]壬烷钠、三乙基硼氢化锂、三(仲丁基)硼氪化锂、二异+>蒗基(pinocampheyl)氰基硼氬化钠、胺硼烷(amineborane)、硼烷-吡咬全各合物和烷基胺硼烷。三乙酰氧基硼氢4匕钠是特别优选的，因为其是无毒性的，且在形成亚胺之前一^:不会还原羰基。通式(VI)的化合物能够通过节基胺与通式(VII)的化合物进行还原胺化反应进行制备，X(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中R3、114和X具有以上所纟合的意义。还原胺化反应可以才艮据以上描述的方法进行实施。通式(III)、(IIIa)、(V)和(VII)的化合物可以商购获得或者能够才艮据本领域技术人员已知的方法进行生产。合适的反应介质为例如有机溶剂，如醚，优选二乙醚、二噁烷、四氪咬喃、二曱基乙二醇醚，或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、^又丁醇，或烃类，优选苯、曱苯、二曱苯、己烷、环己烷、石油醚，或卣代烃，例如二氯甲烷、三氯曱烷、四氯曱烷、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯或/和其他:容剂，优选乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜(dimethulsulfoxide)、二曱基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷，都包含在内。基于一种或多种以上4是及的溶剂和水的混合物也可以-使用。根据本发明，在工艺方法中可以使用的石咸一般是有机或无机石威，优选;成金属氬氧4b物，例如氬氧4t钠或氪氧化钾或获自其〗也金属如氢氧4匕钡或不同的-岌酸盐，优选》友酸钾、碳酸钠、>暖酸4丐，或醇盐(alkoxyde)例^口曱醇納、甲醇钟、乙醇#)、乙西事4甲或^又丁酉孚钾，或有机胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺，或杂环，例如1,4-二氮杂二环[2.2.2]中烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、曱基哌啶或吗啉。石咸金属如钠或其氢化物如氢化钠，也可以使用。通式(I)的化合物的制备如方案1A所示:方案1A通式OS)-(vi)的对映体纯化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中X、R和W具有以上描述的意义，可以由通式(VI)的外消旋化合物通过本领域技术人员已知的标准分离方法，例如色语法或采用手性试剂优选扁桃酸或二对甲苯酰基酒石酸结晶获得，如方案1B所示。采用(6>(+)-扁冲兆酸结晶会获得方案1B中描述化合物的(》对映体形式，然而釆用CR)-(-)-扁桃酸或L-二对曱苯酰基酒石酸结晶会获得这些化合物的(A)对映体形式。通式OS)-(I)的对映体纯化合物的随后制备可以按照以上描述进4亍，^口方案1B所示方案1Bx、R3'R41-S(+:)-扁桃酸Et20,CH2CI22.K2C03水溶液AcOEt乂、R3(VI)(S)-(VI)R1CHO(V)NaBH4MeOH_^XR3'NT、(S)-(IV)在另一方面，本发明也提供一种根据方案2A制备通式(I)化合物的方法，在特定情况下，其中X是OH、OMe或O-三氟甲磺酸基基团。其中R1、W和W具有以上描述的意义，能够通过三氟曱石黄酸酐(triflicanhydride)与通式(IVb)的化合物在石咸存在下于合适的反应介质中反应而完成，催化剂，碱溶剂卜一MHO'B、OH(III)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R1、113和尺4具有以上描述的意义。通式(IVb)的化合物的制备能够通过通式(V)的醛与通式(VIa)的化合物的还原胺化反应实现，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(V)其中R1具有以上所《合的意义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(Via)其中R"和114具有以上描述的意义。还原胺化反应可以4艮据以上描述的方法实施。通式(Via)的羟基化合物由通式(VIb)的甲氧基化合物通过在125。C于HBr48。/。中加热而获得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中W和114具有以上描述的意义。获得通式(VIa)化合物的通式应，或通过本4页i或才支术人员已4口的其4也方、法完成。在该方法中可以使用的石威和合适的反应介质是以上描述的那些。用于制备通式(I)化合物的这种可替代的方法如方案2A中所示方案2A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>通式OS)-(VIb)的对映体纯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中113和114具有以上描述的意义，由通式(VIb)的外消旋化合物通过本领域技术人员已知的标准分离方法如色谱法或用手性试剂优选扁桃酸或二对曱苯酰基酒石酸结晶获得，如方案2B所示。米用(5)-(+)-扁桃酸或L-二对甲苯酰基酒石酸结晶会获得方案2B中描述化合物的(A对映体形式，而采用(i)-(-)-扁桃酸结晶会获得这些化合物的(A)对映体形式。通过这种替代的方法随后制备通式(6>(1)的对映体纯〗t合物，可以按照以上的描述进行，如方案2B所示方案2B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在另一方面，根据方案3，本发明也提供了用于制备通式(I)化合物的方法，在特定情况下，其中Ri是-H。如所示，通式(I)氨基化合物可以由通式(vm)的化合物通过在催化剂尤其是钇催化剂存在下于合适反应介质中进4亍氢化反应而获得，(VIII)其中R3、R4、K、L、M和J具有以上描述的意义'完成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>裂解而其中R3、R4、K、L、M和J具有以上描述的意义。这些化合物可以通过通式(in)或(IIIa)的至少一种〗匕合物通过交叉偶联Suzuki反应条件与通式(X)的至少一种化合物，在把催化剂、合适的配体和至少<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>或(…a)其中K、L、M和J具有以上所《合的意义，其中R和W具有以上所给的意义。通过以传统加热足够获得标题化合物(IX)的一,殳时间、或者通过在100120°C下孩i波辐射优选110min将反应混合物进4于回流以实施该程序。通式(X)化合物的制备可以通过三氟甲磺酸肝与通式(XI)的其中R和W具有以上所^^的意义。通式(XI)的化合物由以上描述的通式(VIa)的化合物通过与二^友酸二^又丁基酯在^成存在下于合适的反应介质中进4亍反应而获4寻。通过文献[T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Protectivegroupsinorganicsynthesis,JohnWiley&sons,1999]中4苗述的其4也方法也可以引入Boc寸呆护基团(Bocprotectinggroup)。通式(III)和(IIIa)的化合物可以商购获得，或者可以根据本领域那些#支术人员所已知的方式生产。在该方法中可以-使用的石威和合适的反应介质是以上描述的那些。在具体的情况下，其中R/是H,通式(I)化合物的制备如方案3所示方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在其中R^是-H的特定情况下通式(5>(1)或("-(1)的对映体纯化合物可以按照方案3所示的合成工艺方法，通过使用通式(5)-(VIa)或(A)-(VIa)化合物作为起始物质而获得。这些化合物可以由通式(VI)的外消旋化合物通过本领域那些技术人员已知的标准分离方法例如色谱法或用手性试剂优选扁桃酸或二对曱苯酰基酒石酸进行结晶而制备，如上所述。在另一方面，本发明也提供一种根据方衆4制备通式(1)的化合物的可替代方法。通式(I)的化合物能够通过催化交叉偶l关反应制备，其中包4舌Kumada画Corriu國Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashira牙口本4页i或才支术人员戶斤已岳p的其4也交叉偶联反应。更优选通式(I)化合物可以通过通式(III)或(IIIa)的硼酸或硼酸酯与通式(XII)的至少一种化合物，在钇催化剂、合适的配体和至少一种碱存在下于合适的反应介质中发生交叉偶联Suzuki反应而进行制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>,B、HOOH(III)或,L一M"/」zB、QO(Ilia)其中K、L、M和J具有以上《合出的意义，Tf其中R1、R和I^具有以上所^合的意义:其中R1、R和W具有以上所给的意义。通式(XIII)的化合物的制备可以通过通式(V)的醛与通式(XIV)的化合物发生还原胺化反应而实现，R1CHO(V)其中R/具有以上所症会的意义，其中113和114具有以上所给的意义。通式(XIV)的化合物可以通过使通式(VIa)的化合物在催化剂尤行苄基裂解而获得，56通式(XII)的化合物的制备可以通过三氟甲磺酸酐与通式(XIII)的4匕合物，在碱在At+A;岳W-^^V庶^密4-/^委^:柳(Via)其中113和114具有以上所^^的意义。通式(VIa)的起始化合物可以按照以上描述(方案2A)进行制备。通式(III)、(IIIa)和(V)的化合物可以商购获得或者可以才艮据本领i或」技术人员已知的方法生产。合适的反应介质是以上描述的那些。该方法中可以4吏用的石成和还原剂是以上描述的那些。用于制备通式(I)化合物的这种可替代方法如方案4所示57方案4(Via)TTjO,Et3NHaEtOHOHR1CHO00NaBH4MeOH、/、广^TY,B、i或qo,B、人1HOOH_mil_催化剂，碱溶剂.R3R4通式GSXI)对映体纯化合物当使用通式CS)-(VIa)的化合物作为起始物质时也可以通过这种可替代的方法制备。通式(5)-(VIa)的化合物可以4安照以上描述(方案2B)获得。在另一方面，本发明也提供一种用于制备通式(II)中间体化合物的可^#方法，这种中间体化合物4姿照以上描述的方法(方案1A)可以转化成通式(I)的目标化合物。根据这种工艺方法，至少一种通式(XV)的化合物与至少一种通式(XVI)的化合物，在4巴催化剂、合适的S己体和至少一种石成存在下于合适的反应介质中发生Kumada画Corriu交叉4禺联反应，(XV)其中K、L、M和J具有以上描述的意义而X表示卣素优选为溴。反应(Grignardreaction)而实现,X(IV)其中R1、R和114具有以上描述的意义而X表示卤素4尤选为溴。通式(XVI)的化合物可以商购获得或者可以根据本领域技术人员已知的方法进4亍生产。通式(IV)的化合物的合成可以才艮据以上描述的方法(方案1A)进行。合适的反应介质是以上描述的那些。在该工艺方法中可以一使用的石咸是以上描述的那些。59其中R1、R和I^具有以上所给的意义而X表示卤素伊乙选为溴，^方案5所示:方案(IV)当使用通式CS)-(IV)的化合物作为起始物质时通式(5)-(I)的对映描述(方案1B)可以获得通式(5)-(IV)化合物。在另一方面，本发明也提供一种根据方案6用于制备通式(II)中间体化合物的可替代方法，其中R1、W和W具有以上所给的意义而K-L-M-J—起形成R8、N-N其中R6、117和118具有以上描述的意义。通式(II)的化合物可以按照以上描述的方法(方案1A)转4匕成通式(I)目标4b合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>催化剂，碱溶剂通式(XVII)的化合物与通式(XVIII)的化合物，在合适的反应介质中反应而得到通式(II)的标题化合物，其中R1、R3、R4、116和117具有以上描述的意义，H2N-N-R'(xvm)其中RS具有以上所给的意义。式(IV)的化合物，在CuX和至少一种石威存在下于合适的反应介质中进行Cu催化的亲核取代反应而实现，oo(XIX)其中116和117具有以上描述的意义，61其中R1、R3和R4具有以上描述的意义而X表示卣素优选为捵或溴。通式(xvin)和(xix)的化合物可以商购获得，或可以根据本领域:技术人员已知的方法生产。合适的反应介质是以上描述的那些。在该工艺方法中可以使用的碱是以上描述的那些。通式(IV)起始化合物可以根据方案1A进行制备。用于制备通式(I)化合物的这种可替代方法如方案6所示方案6(xix)_碱，CuX,溶剂N.R『R溶g己-化合物的制备也能够通过这种可替代方法来实现。按照以上的描述(方案IB)可以获得通式(5)-(IV)的化合物。在另一方面，本发明也l是供一种才艮据方案7用于制备在R^-Me特定情况下的通式(I)化合物的可替代工艺方法。才艮据这种方法，通f，J尤其是钯催化剂存在下于合适的反应介质中通过氢4匕反应的方式进4亍千基裂解而获得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(xx)其中K、L、M、J、R3和R4具有以上所^合的意义c通式(IX)化合物而进行制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中K、L、M、J、R和R4具有以上所l合的意义。通式(IX)的化合物由通式(VIa)的化合物按照以上的描述(方案3)获得。合适的反应介质是以上描述的那些。!苗述的那些。在R1是甲基基团的特定情况下通式(I)化合物的制备如方案7所示方案-一MH2,Pd/CEtOH，M、H(I)(R1=-Me)为起始物质时也能够通过这种可替代方法来实现。根据以上的描述(方案IB)可以获得通式CS)-(IV)的化合物。64在另一方面，本发明也提供通式CS)-(I)和C^)-(I)化合物对映选拷:性合成的方法。这些方法中的两种方法描述于方案8和9中。根据方案8所示的方法，通式(5)-(I)化合物的制备可以通过至少一种通式(III)或(IIIa)化合物通过交叉偶联Suzuki反应条件的方式与至少一种通式OS)-(xn)化合物，在4巴催化剂、合适的配体和至少一种碱存在于合适的反应介质中进行反应而实现，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中K、L、M和J具有以上所《合的意义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中R1、113和114具有以上所给的意义。通式(5)-(xn)化合物的制备能够通过三氟甲石黄酸酐与通式现，其中R1、R3和R4具有以上描述的意义。通式OS)-(XIII)的羟基化合物由通式(XXI)的曱氧基化合物在125。C下于48%HBr中力口热而获4寻，其中R1、R和P^具有以上描述的意义。通式(XXI)的化合物去甲基化而获得通式OS)-(XIII)的化合物也能够通过在合适反应介质中与BBr3反应实现，或者根据本领域技术人员已知的其他方法实现。通式(XXI)化合物的制备可以通过通式(V)的醛与通式(XXII)的化合物进行还原胺化反应而实现，R^CHO(V)其中R1具有以上所给的意义，其中R3和R4具有以上描述的意义。这种还原性氨化反应能够才艮据以上描述的方法进^f亍。通式(XXII)的化合物通过通式(XXIII)的叠氮化合物的钯催化氬4b反应而获4寻，其中113和114具有以上描述的意义。通式(XXIII)的化合物能够通过通式(XXIV)的化合物在合适的反应介质中用叠氮化钠处理而制备，其中113和114具有以上描述的意义。通式(xxv)的羟基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(XXV)其中R和114具有以上描述的意义，通过在至少一种石威存在下于合适反应介质中用甲磺酰氯处理而转化成对应的通式(XXIV)甲石黄酸酯化合物。下于合适反应介质中发生区域选择性环氧化物开环而获得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(XXVI)其中R3和R4具有以上描述的意义。通式(XXVI)的手性环氧化物由通式(XXVII)二氢萘化合物在本4贞iiy支术人员已4口的贾克布森环氧4匕反应(Jacobsenepoxidation)条件下进行制备，其中P和I^具有以上描述的意义。通式(III)、(IIIa)、(V)和(XXVII)的化合物可以商购获得或可以才艮据本领域技术人员已知的方法生产。合适的反应介质是以上描述的那些。在该工艺方法中可以使用的石威和还原剂是以上描述的那些。法如方案8所示:方案8通式(XXV)的手性仲醇也可以经由方案9所示的转移氢4匕反应而进行制备。根据这种工艺方法，通式(xxvm)的甲氧基-四氢萘酉同，Jacobsen催化齐j.还原剂溶剂MsCI,碱溶剂OMsH2,催化剂溶剂N3R，CHO(V)NaBH4MaOH，NH2TV3\031,RHBr48%R4(XXI)H.R1L一Mz、KJL-M'、z巳、HOOH丄-zB、或QOR4(s)-(xi，)'NH.R，催化剂，石威溶剂Tf20,碱溶剂(S)-(XIH)L-M:D剂溶Ro.70其中113和P具有以上描述的意义，在手性配体、合适的催化剂、作为氢源的2-丙醇和至少一种石咸存在下进4亍不对称还原反应。通式OS)-(I)目标化合物在通式(XXV)的化合物根据以上描述(方案8)进行几个化学转化之后获得。方案9所示方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在还有的一方面，本发明也提供一种用于制备通式(I)、(Ipr。t)、(Ia)或(Ia^。t)化合物的盐的方法，其中至少一种通式(I)的化合物与无机和/或有4几酸优选在合适的反应介质存在下进行反应。合适的反应介质是以上所给出的那些。合适的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、磷酸、碌u酸、硝酸。合适的有才几酸例如有4宁4蒙酸、马来酸、富马酸(fUrmaricacid)、酒石酸或其衍生物，如对曱苯石黄酸、曱磺酸或樟脑碌西臾(camphersulfonicacid)。在还有的另一方面，本发明也提供一种用于制备通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Ia^。t)化合物的盐的方法，其中具有至少一个酸性基团的至少一种通式(I)化合物与一种或多种合适碱优选在合适的反应介质存在下进行反应。合适的碱例如有氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其含有合适的阳离子，例如衍生自石成金属、碱土金属或有才几阳离子，例如[NHnR4-n]+,其中n为0、1、2、3或4而R表示支4连或直链Q-4烷基。通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Ia一)苯氨基取代的哌啶化合物的溶剂化物，优选水化物，或对应的立体异构体，或对应的盐，也可以通过本4页i或才支术人员已4口的才示准方法获4寻。如果通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Ia,)的化合物以立体异构体，特别是对映体或非对映体的混合物形式获得，则所述混合物可以通过本领域-技术人员已知的标准方法例如色i普法或采用手性试剂结晶进4亍分离。通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Ia，t)的苯氨基取代的哌咬化合物，或各自对应的立体异构体，或对应的盐，或对应的溶剂化物的纯化和分离，如果需要，可以通过本领域技术人员已知的传统方法例如色语法或重结晶法实施。通式(I)、(Ipr。t)、(Ia)或(Iapr。t)的化合物，其立体异构体或各自的盐或溶剂化物是毒理学可4妻受的，而因此适用于作为药物活性物质而用于药物的制备。因此本发明还提供了一种药物，含有至少一种通式(I)、(Iprot)、(Ia)或(Iap旭)的化合物，可选地分别以其立体异构体(优选对映体或非对映体)、其外消;旋体中之一的形式，或以其至少两种立体异构体(优选对映体或非对映异构体)的任何混合比率的混合物，或其生理可^妻受的盐，或溶剂化物的形式，以及可选i也一种或多种药用佐剂。而且，本发明也提供一种药物组合物，含有至少一种通式(I)、(Ipr。t)、(Ia)或(Iapr。t)的化合物，可选地分别以其立体异构体(优选对映体或非对映异构体)、其外消S走体中之一的形式，或以其至少两种立体异构体的4壬〗可混合比率的>'昆合物，或其生理可4妄受的盐，或溶剂化物的形式，以及可选地一种或多种药用佐剂，其还未配制成药物。优选该药物适用于调节5-HIV介导的疾病或病症。本发明也提供根据本发明的通式(I)、(Iprat)、(Ia)或(Ia,)的至少一种化合物在用于生产治疗5-HT7介导的疾病或病症的药物中的用途，其可选地分别以其立体异构体(优选对映体或非对映异构体)、其外消旋体中之一的形式，或以其至少两种立体异构体(优选对映体或非对映异构体)的4壬何混合比率的混合物，或其生理可4妄受的或溶剂化物的形式。在优选的实施方式中，该疾病(或病症)是疼痛，^尤选内脏痛、慢性疼痛、癌痛、偏头痛、急性疼痛或神经性疼痛，更优选神经性疼痛、异常'I"生疼痛或痛觉过牵文。在伊c选的实施方式中，该疾病(或病症)是睡眠障;碍、倒班工人综合症(倒到i工4乍综合症，shiftworkersyndrome)、时差综合4正(jetlag)、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑、精神病、精^申分裂症、i人^口禾口i己十乙卩章石寻(cognitionandmemorydisorder)、由在夹血事件导致的^申经元变性、心血管疾病如高血压、肠易;敫综合症、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。药物可以是任何适用于人类和/或动物，优选哺乳动物施用的形式，可以通过本领域技术人员已知的标准方法生产。这些药物的组成可以才艮据给予途径不同而进行变化。本发明的药物可以例如与传统可注射'液体载体如水或合适的醇纟且合而实施肠道夕卜(parentally)纟合予。4专纟克的药物注射佐剂，^口稳定剂、增溶剂和缓—沖剂，可以包含在这种可注射组合物中。这些药物可以4尤选采用月几肉注射、腹月莫内注射，或^争月永注射。根据本发明的药物也可以是配制成固体或液体形式，含有一种或多种生理相容载体或赋形剂的口服给予组合物。这些组合物可以含有传统的成分如粘结剂、填料、润滑剂和可接受的润湿剂。这种组合物可以采用^f壬^T传统的形式，如片剂、丸剂、月交嚢、4t剂、水或油溶液、悬浮液、乳液或适用于在使用之前与水或其他合适液体介质重构的干4分形式，而适用于即刻释》文或可控释》文。纟合予的液体口月良形式也可以含有某些添加剂如甜p未剂、芳香剂、防腐剂和乳化剂。也可以配制口月良纟会予的非水溶液液体组合物，其含有例如食用油。这种'液体组合物可以在例3。明力交月交嚢中以单4立剂量用量4姿照传统方法制成力交嚢。以上提及的组合物包括优选按重量计1%60%的一种或多种通式(I)的化合物，分别可选地以其立体异构体(优选对映体或非对映异构体)、其外消S走体中之一的形式，或以其至少两种立体异构体的以任何混合比率的混合物，或其生理可4妄受的盐，或溶剂化物的形式；和按重量计40%~99%的(一种或多种)合适药物载体。74人和动物的日用剂量可以才艮据其在各自物种中所具有其基准的因素或其他因素，如年龄、体重或生病程度等进4亍变化。对于包括人在内的哺乳动物日用剂量通常的范围为在一次或几次摄入期间给予1毫克2000毫克，优选11500mg，更优选11000mg物质。具体实施例方式药理学方法放射配基结合放射配基结合分析釆用克隆的人体血清素受体，亚型7(h5HT7)而进4亍，其表达于CHO细月包中，^1夺其》余覆于PerkinElmer(Cat.:6120512)的闪4反(Flashplate)(BasicFlashPlateCat.:SMP200)。方案分冲斤基本上是PerkinEmer生命和分4斤一牛学(PerkinEmerLifeandAnalyticalSciences)的4支术凄t才居表(TechnicalDataSheet)中4,荐的方案。质量月莫蛋白/孑L(Massmembraneprotein/well)典型i也为12|ug，而受体/孔为约910fmol。闪4反(Flashplate)添加分析混合物的组分之前在室温下平4軒lh。结合緩冲剂是50mMTris-HCl,pH7.4，含有10mMMgCl2，0.5mMEDTA和0.5%BSA。力文射配基是最终浓度为0.82nM的['25l]LSD。非特异性结合采用50|iMClozapine测定。分才斤体积为25jaL。TopSeal-A施加到闪4反(Flashplate)孩吏孑L4反上，在室温下黑暗中i咅养240min。力丈射性通过液体闪烁光i普(liquidscintillationspectrophotometry)(^Wallac1450MicrobetaTrilux)进4亍定量，在计数前具有一个4分钟计数延迟，而每孔计数时间30秒。通过采用LIGAND程序(MunsonandRodbard，LIGAND:Aversatile,computerizedapproachforcharacterizationofligand-bindingsystems,^wa/.5Zoc/em.107:220-239，1980)分析竟争结合数据，分析采用每点三次重复测定。以下所给实施例用于举例说明本发明，而它们不是用于限制本发明的范围。实施例:根据以上描述的方法进行制备。化学实施例G:(2S)-曱基-[5-(l，3，5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氲-$2-基-胺甲基_[5-(1,3,5-三甲基-1//-吡唑-4-基)-1，2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺实施例G才艮据以下方案2进行制备从实施例A开始如下逐步制备实施例G,其前体易于获得，也可以由本领域4壬4可:技术人员进^f亍合成实施例AiV國千基國iV層(5國甲fL^國l，2，3，4-四氢^-2-基)胺OMe向溶解于CH2C12(250mL)中的5-甲氧基-2-四氢萘酮(30g，170.24mmol)的;容液中力口入千基胺(23mL，212.80mmol)和AcOH(0.97mL,17.02mmol)，混合物在室温下搅拌4h。然后冷却到0°C，在20min内加入NaB(OAc)3H(0.38当量，13.71g，64.69mmol)。在0。C下搅拌lh后，在30min内加入NaB(OAc)3H(1.07当量，38.61g,182.16mmol)。加入CH2C12(100mL)后，反应混合物升温到室温，并搅拌15h。再将混合物冷却到0。C,并緩慢加入H20(200mL)。通过加入々包和NaHCO3水溶液(300mL;H夸溶'液pH^直调节到8.0,并将混合物在0°C下搅拌15min。分层后，水相用CH2C12(2x150mL)萃取。所有有机相合并，用无水Na2S04干燥，真空下浓缩。残余净勿(58.7g)通过石圭月交'f夬速色-潜(flashchromatography)(40:60:1100:0:1AcOEt/己烷/Et3N)纯化，4妄着用己烷研磨，得到33.87g标题化合物(R/=0.5(10%MeOH/CH2Cl2),黄色固体，产率74%)。iH-NMR(CDCl3,250MHz，S):7.26-7.12(m，5H，ArH);7.00(dd，/=8.0y7.7Hz,1H，ArH);6.60(m,2H,ArH);3.82(s,2H,CH2);3.72(s,3H，CH3);2.88(m，2H,CH2);2.51(m,2H,CH2);1.99(m，1H,CH);1.48(m,2H,CH2)。实施例B7V-千基-7V-[(2S)-5-甲fL^-l，2,3，4-四氢象2-基胺,千基_,(5_甲氧基_1,2,3,4-四氢萘-2-基)胺(11.70g,43.76mmol)溶解于Et20(350mL)中。反应混合物加热至回流，并加入(5)-(+)-扁冲兆酸(6.66g，43.76mmol)。加入CH2C12(30mL)，混合物回流3h。混合物在室温下冷却，并搅拌16h。所得固体过滤后，用Et20(3x20mL)洗涤，干燥后得到6.80g白色固体的非对映异构体盐。评估化合物(65>6-(二曱基氨基)-5，6,7,8-四氢萘-1-醇中的ee值(手性柱chiralCelOD-H,5(im，4.6x250mm;;充速1ml/min;;危动才目MeOH:EtOH(l:l)/己烷10:90)。非对映异构体盐乂人Et20中进行重结晶而改进ee。该盐悬浮于AcOEt(100mL)，并加入K2C03水溶液(20%，80mL)。混合物在室温下搅拌lh，并分层。有机相用无水Na2S04干燥，并在真空中浓缩，得到4.29g标题化合物(R戶0.5(10%MeOH/CH2Cl2),淡黄色固体，产率37%)。^國NMR(CDCl3，250MHz，S):7.26-7.12(m,5H,ArH);7.00(dd，《/=8.0y7.7Hz，1H,ArH):6.60(m，2H,ArH);3.82(s,2H，CH2);3.72(s，3H，CH3);2.88(m，2H,CH2);2.51(m，2H,CH2);1.99(m,1H，CH);1.48(m,2H,CH2)。实施例C(65>6-[苄基(甲基)#^1-5，6，7,8-四氩^1-醇7V漏千基-A4(25)-5-曱氧基-l,2，3,4-四氢萘-2-基]胺(1.0g,3.74mmol)悬浮于HBr水溶液(480/0,70mL)中，反应混合物回流4h。佳_混合物达到室温，然后再冷却到-78。C。緩慢加入NH3水溶液(250/0)调节溶液pH至9.0。使混合物达到室温，并搅拌30min。水相用CHC13(3x100mL)萃耳又。合并所有有才几相，并用无水Na2S04干燥，真空中浓缩。残余物(l.Og)通过硅胶快速色i普(100/0MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.86g标题化合物(R戶0.4(10。/。MeOH/CH2Cl2),灰白色固体，产率91%)。'H國NMR(CDCl3,250MHz，S):9.13(sa，1H,OH);7.38-7.17(m，5H,ArH);6.86(m，1H，ArH);6.54(d，/=8.0Hz,1H，ArH);6.47(d,J:7.4Hz，1H,ArH);3.80(s，2H，CH2);2.92-2.67(m,2H，CH2);2.41(m，2H,CH2);2.00(m,1H,CH);1.45(m，2H,CH2)。实施例D(65)-6-[苄基(甲基)#^]-5，6，7，8-四氢秦1画醇OH1U曱醛(13.3mL37%水;容液，13.3mL，177.62mmol)和NaBH4(2.01g,53.29mmol)分三份(每份20min)加入到(65)-6画[千基(曱基)氨基]國5，6,7,8-四氬萘-1-醇(9.0g,35.52mmol)冷却到0。C的MeOH(400mL》容液中。反应混合物在室温下4觉拌90min，浓缩除去;容剂。4且残余物用H20(150mL)稀释并用AcOEt(2x150mL)萃取。有才几层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗产物经过石圭胶快速色谱(100%AcOEt)而得到7.13g标题化合物(R戶0.6AcOEt/己烷(Hexano)/Et3N(10:10:2),白色固体，产率75%)。iH國NMR(CDCl3，300MHz,S):7.42-7.26(m，5H，ArH);7.00(m,1H,ArH);6.71(d，/=7.6Hz,1H，ArH);6.53(d，A7.6Hz，1H,ArH);3.74(m，2H,CH2);3.07-2.88(m，4H,CH2);2.60(m,1H,CH);2.34(s,3H,CH3);2.26(m,1H,CH);1.73(m,1H,CH)。三氟甲磺酸(65>6-[苄基(曱基)#^-5,6,7，8-四氢秦l-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>Tf20(3.6mL,21.309mmol)逐滴加入到(65)-6-[千基(甲基)氨基]-5,6,7,8画四氢萘國1-醇(5.30g，19.822mmol)和Et3N(6mL，43.04mmol)的冷3卩到-78。C的CH2C12(100mL)溶液中。力o入时间约(ca.)5min。在^f氐温下15min后完成反应(TLC分析)。反应混合物倾入CH2C12(250mL)中并用H20(200mL)洗涤。有才几层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗残余物进行硅胶快速色谱(1-2-3%MeOH/CH2Cl2)，得到两批产物5.78g纯三氟甲磺酸酯(或三氟甲石黄酸盐，triflate),和1.90g稍纟效不纯产物(TLC分析)(R戶0.8(10%MeOH/CH2Cl2),灰白色固体，产率73%和24%)。!H-NMR(CDC13,250MHz，S);7.27國6.96(m,8H，ArH);3.59(m,2H，CH2);3.07-2.56(m,5H,CH2);2.20(s，3H,CH3);2.14(m,1H,CH);1.64(m,1H，CH)。实施例F(25)-爷基-曱基-[5-(l,3，5-三甲基-lH-吡喳-4-^0-l，2，3,4-四氢-萘國2國基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>三氟甲石黄酸(6。-6-[苄基(甲基)氨基]-;5,6,7,8-四氢萘-l-基酯(5.0g,12.517mmol)、1,3,5-三曱基-1//-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(3.60g，15.246mmol)和Pd(PPh3)4(1.70g,1.471mmol)加入到K2C03(3.31g,23.95mmol)在1,2-二曱氧基乙烷(120mL)和H20(15mL)的混合物中的〉容液中。反应混合物用N2(g"夂扫10min,力口热回;充。反应在3h内完成(TLC分析)。4吏其达到室温，用H2O(150mL)稀释，并用AcOEt(300mL)萃耳又。有才几层通过C矿(或C盐，celite)过滤(用AcOEt洗涤)，无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅月交快速色谱(0-10-20%Et3N/AcOEt)纯化而得到褐色油状的所需产物。将该物质溶于CH2Cl2(100mL)中并用HC1水溶液(6N)酸化。去掉有机层，并用NaOH水溶液(6N)调节水层至pH〉13。用CH2C12(3x200mL)萃取，有机层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩，得到3.67g偶联产物(R戶0.3(AcOEt)，浅黄色油，产率81%)。iH-NMR(CDC13,250MHz,S):7.29画7.00(m，7H，ArH);6.82(m,1H，ArH);3.70(d，J=1.6Hz，3H，CH3);3.6(d,/=3.3Hz,2H,CH2);2.90(m,4H，CH2);2.60-2.24(m，2H,CH2)，2.20(d，/=1.1Hz，3H，CH3);1.96(d，1.4Hz,6H，CH3),1.93(d,J^3.8Hz，6H，CH3);1.60(m,1H，CH)。MS-EI+m/二359.23实施例G(25)國曱基-[5國(l,3,5-三曱基國111-他唑國4-基)國1,2,3,4-四氢-萘-2-基I画胺(25)-千基-曱基-[5-(l,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氢-萘-2-基]陽胺(3.70g，10.291mmol)的THF(20mL)》容液加入Pd/C(1.20g,10wto/。活性碳载Pd),并向悬浮液中加入MeOH(120mL)。反应混合物在H2气氛下搅拌过夜(约16h)。通过C矿过滤，用AcOEt(2x100mL)洗涤，浓缩去除溶剂得到2.54g灰褐色油状曱基胺。粗—产物通过硅胶快速色谱(10-20-60%MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到2.05g冲示题产物(R戶0.3(AcOEt/MeOH/Et3N20:3:2)，浅黄色油，产率74%)。化NMR(CDCl3，250MHz，S):7.11(m，2H，ArH);6.92(m，1H，ArH);3.77(s,3H,CH3);3.19(m，1H,CH);3.08-2.81(m,2H,CH2);2.64-2.12(m，2H，CH2);2.60(s,3H,CH3);2.04(m，1H，CH);2.02(s,3H，CH3);2.00(d,J=2.2Hz，3H,CH3);1.55(m,1H,CH)。MS-EI+m/z:269.19。然后，其他实施例如下进^f于制备实施例H(25)-甲基國[5-(l,3,5陽三曱基國lH國他喳-4國基)-l,2,3，4-四氢國萘画2國基-胺二盐酸盐(或二氢氯H物，dihydrochloride)HC1(6.0mL,4M二噁》克溶-液，24.0311111101)逐滴力0入到(2》-甲基一[5-(l，3,5-三甲基-lH國p比唑-4-基)-l,2,3，4画四氢-萘画2-基]-胺(2.16g,8.01mmol)的Et20(10mL)悬浮液中。反应混合物在室温下4觉4半2.5h,然后浓缩去除溶剂。所得固体悬浮于Et20(25mL)中并浓缩，从而除去过量的HC1。该才喿作进行3次，而得到2.42g标题产物(R戶0.3(AcOEt/MeOH/Et3N20:3:2),白色固体，产率99%)。H-NMR(DMSO-d6+D20,250MHz，S):9.31(sa，1H，NH);7.19(m，2H,ArH);6.95(m，1H，ArH);3.80(d，hl.4Hz，3H,CH3);3.41-3.21(m，2H，CH2);2.96(m,1H,CH);2.59(m,3H,CH3);2.44(m,2H,CH2);2.14(m，1H,CH);2.05-1.97(m,6H,CH3);1.71(m,1H,CH)。实施例I苄基[(25)-5-羟基-l，2,3,4-四氢參2-基氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>Boc2O(0.380g,1.741mmol)加入到(65>6画[千基(曱基)氨基]-5,6,7,8-四氬萘画1誦西孚(实施例C)(0.40g,1.578mmol)禾口Et3N(1.0mL,7.174mmol)的CH2C12(20mL)〉容液中。反应混合物在室温下擅:拌8h，倾入CH2Cl2(200mL)中并用盐水(lxl00mL)洗涤。有机层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗残余物经过硅力交快速色谱(5-10-20-30%AcOEt/己烷)而得到0.44g标题产物(R戶0.8(10%MeOH/CH2Cl2)，白色固体，产率79%)。iH-NMR(CDCl3,250MHz，S):7.18(m，5H，ArH);6.82(m，1H，ArH);6.46(d,^7.7Hz,2H,ArH);4.35(sa,2H,CH2);3.71(m，4H,CH2);2.44(m,1H,CH);1.82-1.69(m,2H,CH2);1.33(sa,9H，CH3)。实施例J三氟曱磺酸(65)-6-[节基(叔丁基^t^)^^-5,6,7,8-四氢秦l-基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>Tf20(0.270mL，1.598mmol)逐滴滴加到节基[(25>5-羟基-1,2,3,4-四氮萘-2-基]氨基曱酸^又丁酯(0.430g,1.217mmol)和Et3N(1.0mL,7.174mmol)冷却到-78。C的CH2C12(25mL)溶液中。反应在j氐温下5min之后完成(TLC分析)。反应混合物倾入1120(150mL)中并用CH2C12(1x150mL)萃耳又。有才几层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗残余物经硅胶快速色谱(10-20%AcOEt/己烷)以获得0.508g标题产物(R戶0.8(30o/oAcOEt/己烷)，无色油，产率86%)。iH画NMR(CDCl3，250MHz,5):7.27(m,5H，ArH);7,11(m,1H,ArH);7.03(m，2H,ArH);4.45(sa,2H,CH2);3.04-2.67(m,4H，CH2);1.97-1.70(m,3H，CH，CH2);1.44(sa,9H,CH3)。实施例KTV-千基-iV-叔丁基羰基-7V國[(2S)画5-(1,3,5-三甲基-l好國吡唑國4-基)-l,2，3，4-四氲參2-基胺Boc三氟甲磺酸(65)-6-[苄基(叔丁基羰基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-l-基酯(0.5g,1.028mmol)、1，3,5-三甲基-1//-吡唑-4-硼酸频哪醇西旨(0.350g，1.482mmol)和Pd(PPh3)4(0.170g,0.147mmol)力口入到K2C03(0.30g,2.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H20(4mL)的混合物中的;容液中。反应混合物用N2(g)p欠扫(purge)10min,力口热回卩充。反应在2h内完成。4吏其达到室;显，用AcOEt(300mL)稀释，并通过C矿过滤(用AcOEt洗涤)。有4几层用盐水(lx200mL)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱(80-100%AcOEt/己烷)纯化而得到0.38g偶联产物(R戶0.1(AcOEt/己烷)，黄色粘性油，产率83%)。NMR(CDC13,250MHz，S):7.27(m，5H，ArH);7.09(d，/=7.4Hz，1H,ArH);7.01(d,J=7.4Hz，1H,ArH);7.88(m,1H，ArH);4.44(sa,2H，CH2);3.75(s，3H,CH3);2.93(m，2H，CH2);2.45(m,2H，CH2);1.99(m,6H，CH3);1.77(m，1H,CH);1.41(sa,9H,CH3)。实施例L三氟甲磺酸(6S)-6-(苄胺)-5，6,7，8-四氢fl-基酯OTfHTf2O(0.620mL,3.734mmol)逐滴滴加到(65)-6-[千基(曱基)胺]-5,6,7,8-四氬萘-l-醇(实施例C)(0.860g，3.395mmol)冷却到-78。C的CH2C12(120mL)溶液中。反应在低温下搅拌1.5h。反应混合物倾入H2O(100mL)中并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。有4几层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗残余物经石圭胶快速色^普(1-5-10%MeOH/CH2Cl2)而获得0.279g三氟甲磺酸酯(R戶0.8(10%MeOH/CH2Cl2)，橙色油，产率21%)。力-NMR(CDC13,250MHz,S):7.28-7.11(m,5H，ArH);7.14-6.97(m，3H，ArH);3.83(s，2H，CH2);2.98(m，2H，CH2);2.63(m,1H，CH);2.10(m,1H，CH);1.57(m，3H，CH2,CH)。实施例M(25)-千基-[5-(l，3,5-三甲基-lH-吡哇-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘國2-基-胺H来自三氟甲磺酸(65>6-(节基胺)-5,6,7,8-四氢萘-1-基酯三氟曱石黄酸酯、1,3,5-三曱基-1//-吡峻-4-硼酸频哪醇酯(0.248g，1.051mmol)禾口Pd(PPh3)4(0.161g，0.140mmol)力口入到K2CO3(0.194g,1.401mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2(D(3mL)混合物中的溶液中。反应混合物用N2(g)p欠扫10min,力口热回流。反应在6h内完成。4吏其达到室温，用H20(lOOmL),希释并用AcOEt(1x150mL)萃耳又。有才几层通过C矿过滤(用AcOEt洗涤)，无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。残余物通过石圭月交快速色^普(0-5-10%MeOH/CH2Cl2)纯化而得到0.135g偶联产物(R戶0.5(10%MeOH/CH2Cl2),4登色油，产率56%)。来自,苄基-1叔丁基羰基-1[(25)-5-(1,3,5-三曱基-1//-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢萘-2-基]胺TFA(0.330mL,4.275mmol)加入到起始物质(0.381g,0.855mmol)冷却到0。C的CH2C12(15mL)溶液中。使反应达到室温，在该温度下搅拌7h。倾入1€20(20mL)中，用CH2C12(1x25mL)萃耳又并用NaOH水溶液(10%,2x20mL)洗涤。有机层用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过石圭胶快速色i普(0-5-100/0MeOH/CH2Cl2)而得到0.215g标题产物(R戶0.2(10%MeOH/CH2Cl2),黄色油，产率73%)。&NMR(250MHz,氯仿-J)Sppm1.50(m，2H)1.94(d，《/=3,29Hz，3H)1.97(s,3H)2.19-2.53(m，2H)2.66(dd，/=15.09,8.78Hz，1H)2.82-3.14(m，2H)3.70(s,3H)3.84(s,2H)6.84(d，>/=6.86Hz，1H)6.95-7.11(m,2H)7.20-7.31(m,5H)。MS-FAB+m/z:346.32(M+l)。实施例N(25)-5-(l，3，5-三甲^^l好-p比喳-4-基)-l,2,3,4-四氢參2-胺(2》-千基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺(0.287g，0.832mmol)的THF(4mL》容液力口入Pd/C(0.10g,10wt。/o活性石友载Pd),并向悬浮液中加入MeOH(10mL)。反应混合物在H2(g)气氛(气嚢，balloon)中搅拌21h。通过C矿过滤，用AcOEt(2x10mL)洗涤，浓缩除去;容剂，4且产物通过石圭月交快速色i普(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95:5:1)纯4匕，4寻到0.178g标题产物(R戶0.2(AcOEt/MeOH/Et3N20:3:2),淡黄色油，产率84%)。^-NMR(CDCl3，250MHz，5):7.10(m，2H,ArH);6.92(m,1H，ArH);3.77(d，J^1.4Hz，3H，CH3);3.11(m，2H,CH2)，2.67-2.29(m，4H，CH2);1.93(m,6H,CH3);1.51(m，1H，CH)。实施例o(25)國5-(l，3，5國三甲基画lH國P比哇-4画基)國l，2,3,4画四氢-萘-2-基胺二盐酸盐HC1(0.42mL，二噁烷4M;容液，1.688mmol)逐滴滴加到(25>5-(1,3,5-三甲基-1//-吡唑-4-基)-1，2,3,4-四氢萘-2-胺(0.143g,0.563mmol)的Et20(5mL)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩除去溶剂。所得固体悬浮于Et20(10mL)中并浓缩，以侵_除去过量的HC1。该才喿作重复3次，而得到0.150g标题产物(R戶0.2(AcOEt/MeOH/Et3N20:3:2)，白色固体，产率91%)。!HNMR(250MHz，DMSO《)5ppm1.56-1.76(m,1H)1.94(d,/=5.49Hz，3H)2.01(d，J=6.59Hz，3H)2.07(m,1H)2.45(m，2H)2.85Cdd,/=16.05,10.29Hz，1H)3.15(dd,J=16.05,4.53Hz,1H)3.41(s，1H)3.74(s，3H)6.92(d，声7.14Hz,1H)7.03-7.26(m,2H)8.21(br，2H)。MS-FAB+m/二256.06(M+1画HC1)。根据反应方案和以上所给的描述制备实施例。以下表才各给出了实施例的另一综述<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>药理学lt据:代表性的化合物/实施例的结果在下表中给出<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>片剂制剂实施例才艮据实施例H的化合物5mg乳糖60mg结晶纤维素25mg聚维酮K905mg预糊^匕淀4分3mg胶体二氧化硅1mg硬月旨酸镁1mg每片总重量lOOmg以上冲是及的成分通过本领i或:技术人员已知的传统方法混合并压制成片。权利要求1.通式(I)的杂环基取代的四氢化萘衍生物或其通式(Iprot)的苄基取代的类似物其中K-L-M-J一起形成●＝CH-X-Y＝CH-，其中任何合适的H可以被R6和/或R7取代，且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH；●＝CH-X-Y-C(O)-，其中任何合适的H可以被R6取代，且其中X和Y之一是NR8，而另一个选自NR8a、S或O；●＝CH-X-Y-C(O)-，其中X和Y之一是CH2，而另一个选自NR8、S或O，其中任何合适的H可以被R6和/或R7取代；●＝CR6-N＝N-C(O)-；或●＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中Y、X1和X2中的两个是CH，而另一个选自CH或N，其中任何合适的H可以被R6取代；R1选自由以下构成的组氢；直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或者可选地至少单取代的烷基-芳基；R3和R4相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R，其中R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或者O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；R8和R8a相互独立地选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；R9和R9a相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；可选地分别以其立体异构体，优选对映体或非对映体，其外消旋体中的一种形式或者以其至少两种立体异构体优选对映体或非对映体以任何混合比例的混合物，或其盐，优选生理可接受的盐，或对应的溶剂化物的形式；如果K-L-M-J一起形成＝CR9-X1＝Y-X2＝CR9a-，其中X1和X2是CH，则前提条件是●如果Y是CH，R3和R4是氢，且R9和R9a是OCH3，则R1不能是氢；●如果Y是CH，R3和R4之一是氢，而另一个是OCH3，且R9和R9a之一是氢，而另一个是Cl，则R1不能是甲基；和●如果Y是CR6，其中R6为CF3，R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，且R9和R9a是氢，则R1不能是甲基；和/或●如果Y是CH，R3或R4之一是氢，而另一个是OH，且R9和R9a是氢，则R1不能是氢或异丙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是根据式Ia的化合物或其通式(Iaprot)的千基取代的类似物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是选自以下组的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Ri选自由以下构成的组氬；直《连或支4连的、饱^口或不饱和的、可选地至少单耳又代的脂肪烃基；或可选地至少单耳又代的烷基-芳基；R3和R4相互独立;也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直4连或支4连的、々包和或不々包和的、可选地至少单取^的脂肪烃基；或O-R，其中R是直者连或支《连的、々包和或不々包和的、可选地至少单:f又代的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地^1F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又4戈；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；RS和RSa相互独立地选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支4连的、々包和的或不々包和的，且可选;也,皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又代；R9和R9a相互独立地选自卣素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直4连的或支链的、々包和的或不々包和的，且可选地,皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^;或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、々包和的或不々包和的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又代；如果K"是氢而A是则适用以下条件如果113和114是氢，且119和R9a是OCH3，则R1不能是氢；和如果R3或R4之一是氢，而另一个是OCH3，且R9和R9a之一是氢，而另一个是ci,则W不能是曱基；和如果113或114之一是氢，而另一个是OH,且RS和R93是氢，则W不能是氢或异丙基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物是根据式la或Ia^。t的^f匕合物，其中A是选自以下组的化合物^A/WWWP^AAA/WW^<y\A/WWVPR^选自由以下构成的组氢；或直《连或支《连的、饱和或不々包和的、可选地至少单取^f戈的脂肪烃基；R3和R4相互独立i也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直4连或支t连的、4包和或不々包和的、可选;也至少单耳又^的脂肪烃基；或O-R,其中R是直《连或支《连的、々包和或不々包和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；R6禾口R7才目互《虫立i也选自氬；卤素、OH、SH、NH2;脂肪烃基，其是直4连的或支4连的、饱和的或不々包和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又代；或O-R,其中R是脂肪烂基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选i也一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又^C;RS和RSa相互独立地选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支《连的、饱和的或不饱和的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又代。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于所述化合物是根据式Ia或Iaprot的化合物，其中A是选自以下组的化合物v/WWWVP^AA/WWVPo"Lrwwrv/vr或v/VWWW^^/WWWVP^/VWXAA/V*R8——N——NO——NS——N^/WWWVPv/WWWVP^/w/wwxoR1选自由以下构成的《且氢；或直《连或支《连的、俯>和或不i包和的，可选地至少单取〃R的脂肪烃基；R3和R4相互3虫立;也选自氢；卣素、OH、SH、NH2;直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或O-R，其中R是直链或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2;月旨肪烃基，其是直《连的或支链的、饱和的或不々包和的，且可选地蜂皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又4戈；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且可选;也^皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取4戈；Rs选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和的或不々包禾口的，且可选;也,皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于W选自由氢；或直《连或支《连的、可选地至少单取氏的Cm-烷基构成的组；优选地R1选自由氢；或直链或支链的CM-烷基构成的组；更优选地R^选自由氢、CH3、C2Hs或C3H7构成的组；最优选地RlCH3。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于R3和R4才目互3虫立i也选自氪；卤素、OH、SH、NH2;直链或支链的、可选地至少单取代的d(烷基；或O-R,其中R是直《连或支4连的、可选地至少单取代的CM-烷基；优选地R3和R4详目互3虫立:l也选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、丽2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9，更优选地R3和R4是H。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于R6和R7相互独立:l也选自氪；卣素、OH、SH、NH2;Cm-坑基，其是直链的或支链的，且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是d4-烷基，其是直《连的或支链的，且可选地一皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；优选地R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9;更优选地R6和R7相互独立地选自H或CH3。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于Rs选自氢；或d—4-烷基，其是直链的或支链的，且可选地寻皮F、Cl、Br、I、SH或OH至少单耳又代；优选地R8选自H、CH3、C2H5、C3H^C4H9;更优选地R8选自H或CH3。9.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于A选自以下组■ll^ywwwxr1t^/vv/wvw^jwwwvpR/选自由氢；或直^i或支^T连的CM-烷基构成的组；优选地R/选自由氢、CH3、C2Hs或(:3117构成的组；最优选地R1是CH3;R3和R4相互立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9;最优选地R3和R4是H;R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9;最优选地R6和R7相互独立地选自H或OCH3。R9和R9a相互独立;也选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9;最优选地116和R7相互独立地选自H、Cl、F或OCH3。10.根据权利要求1所述的化合物，选自甲基-[5-(1,3，5-三甲基-111-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺，(25)-曱基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3，4-四氢-萘-2-基]-胺，苄基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]画胺，(2。-千基-[5-(l,3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基)-l，2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺，千基-甲基-[5-(l,3，5-三甲基-lH-p比唑画4画基)画l，2,3，4-四氢國萘-2-基]-胺，(25)-苄基-甲基-[5-(l，3,5-三曱基-lH陽p比唑画4-基)-l,2,3，4画四氢_萘_2-基]-胺；5画(l,3，5-三曱基-lH画p比唑画4画基)-l,2,3,4画四氢画萘-2-基胺；(2S)國5画(l,3，5-三曱基-lH-吡唑-4-基)画l,2,3,4-四氢-萘國2-基胺；或异丙基國[5-(1,3,5-三甲基画111-晚唑-4-基)-1,2,3，4-四氢-萘-2-基]-胺；(28)-异丙基-[5-(1，3,5-三甲基-111-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-胺；甲基画[5-(1-曱基-1H』比唑-4-基)國1，2,3,4-四氬画萘-2-基]-胺；[5-(3,5-二曱基-异噁唑-4-基)-1,2，3,4-四氢-萘-2-基]-曱基-胺；[5-(2-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-曱基-胺；[5-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-曱基-胺；[5-(2,6-二氯-苯基)-l,2，3,4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；[5-(2,6-二氟-苯基)-l,2，3,4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺；或[5-(2-曱氧基-p比啶-3-基)-l,2,3,4-四氢-萘-2-基]-甲基-胺最优选(25)-曱基-[5-(l,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)-l,2,3,4-四氢-萘画2-基]-胺，(2》-千基-甲基-[5画(l,3,5-三甲基-lH國p比唑-4-基)-l,2,3,4-四氢_萘_2-基]-胺；可选地以其盐，优选生理可4妾受的盐的形式，更^"尤选以生理上可4姿受的酸加成盐，最优选盐酸盐，或只于应的:;容剂化物的形式。11.用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于通式II的化合物在催化剂、特别是钯催化剂存在下，于合适的反应介质中通过氢化反应进行节基裂解，其中R1、R3、R4、K、L、M和J具有根据权利要求1的意义,12.药物，含有至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，以及可选地一种或多种药用佐剂，所述化合物可选地分别以其立体异构体，优选对映体或非对映体，其外消旋体中的一种的形式或者以其至少两种立体异构体以<壬何混合比例的混合物，或其生理可4妄受的盐，或;容剂化物的形式。13.至少一种一艮据权利要求1至10所述的化合物在制备用于治疗5-HT7介导的疾病或病症的药物中的应用，所述化合物可选地分别以其立体异构体，优选对映体或非对映体，其外消^走体中的一种的形式或者以其至少两种立体异构体以4壬何混合t匕例的混合物，或其生理可4妻受的盐，或溶剂化物的形式。14.根据权利要求13所述的应用，其中所述疾病是疼痛，优选内脏痛、'隄性疼痛、癌痛、偏头痛、急性疼痛或一申经性疼痛，更伊乙选神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过壽文。15.根据4又利要求13所述的应用，其中所述疾病是睡眠障碍、倒班工人综合症、时差综合征、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑、斗青神病、4青神分裂症、i人知和i己忆障碍、由在夹血事件导致的神经元变性、心血管疾病如高血压、肠易激综合症、炎性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。全文摘要本发明涉及通式(I)和(I_prot)的杂环基取代的四氢化萘化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物以及其在制备用于治疗由受体5-HT₇亲和性介导的人或动物(疾病)的药物中的用途。文档编号C07D231/00GK101636389SQ200880004039公开日2010年1月27日申请日期2008年2月6日优先权日2007年2月6日发明者安东尼奥·托伦斯-霍韦尔,莫妮卡·加西亚-洛佩斯,赫尔穆特·H·布施曼申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司