调节g蛋白偶联受体的化合物和方法

专利名称：：调节g蛋白偶联受体的化合物和方法
技术领域：
：本发明通常涉及G蛋白偶联受体。
背景技术：
：G蛋白偶联受体(GPCR)构成了对细胞内信号转导有响应的蛋白质的主要类型。通过将配体与GPCR的细胞外部分结合，信号在细胞内被转导，引起细胞的生物学或生理学性质的改变。GPCR以及G-蛋白和效应器(由G-蛋白调节的细胞内酶和通道)是调节信号转导系统的组分，该系统将细胞内第二信使状态与细胞外输入连接。GPCR基因和基因产物是疾病潜在的病原体(Spiegel等人，丄Clin.Invest.92:11191125(1993))。例如，已经显示出视紫质基因和V2血管加压素受体基因中的特别缺陷引起多种形式的色素性视网膜炎(Nathans等人，Annu.Rev.Genet.26:403424(1992))和肾源性尿崩症(Holtzman等人，Hum.MoLGenet.2:12011204(1993))。这些受体对于中枢神经系统和外周生理过程都是很重要的。G蛋白偶联受体120(GPR120)是孤独G蛋白偶联受体，其在肠中大量表达，并且用作不饱和长链游离脂肪酸(FFA)的受体(Hirasawa等人，NatureMedicine11:卯-94(2005))。已经报道FFA刺激GPR120促进胰高血糖素样肽-l(GLP-l)的分泌并且增加胰岛素循环，并且活化细胞外信号调节的激酶(ERK)级联(Katsuma等人，丄Biol.Chem.280:19507-19515(2005))。在外周，GLP-1影响肠运动性，并且抑制胃酸和胰高血糖素分泌。在中枢神经系统中，GLP-1诱导饱满感，引起体重降低。在胰中，除了增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，GLP-1还诱导分泌胰岛素的P-细胞群的扩张(MacDonald等人，Diabetes51:Supp.3S434-S442(2002))。GLP-1作为潜在的促胰岛素肠降血糖素以及在食欲和饮食方面的控制的显著性，GPR120是治疗多尿症(diabetes)、肥胖症和其它饮食障碍的有希望的靶标。由于GPCR作为药物作用和开发的靶标的重要性，仍然需要开发调节GPCR功能的药物。发明的公开本发明提供了化合物、药物组合物以及应用该化合物调节G蛋白偶联受体、更特别的是GPR120的方法。一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂4t物和前药其中X是O或S;Y是NR、O或S;Ri或I^之一是H或d-6烷基，并且R，或I^中的另一个是苯基；所述的苯基任选被以下基团取代卣素、卣代的Q—6烷基、C2—6链烯基、C3-6炔基、C3—7环烷基、任选卤代的d—6烷氧基或ORS;或者R1和R2与环A—起可以形成R3是-0画(CR72)m画C02-R或-(CR72)m-C02-R;R4是d—6烷基、C2—6链烯基、C3-6炔基、卤素或d—6烷氧基；或者RS和R"或者两个相邻的W与它们连接的碳原子一起可以形成4-7元饱和或不饱和的碳环或者包含N、O或S的杂环；其中所述的碳环或杂环被-0-(CR72)m誦C02-R或-(CR72)m-C02-R取代；RS是C3—7环烷基或5-7元芳基、杂芳基或者包含N、O或S的杂环，它们每个任选被取代；W是环B或环C中任何位置上的取代基并且是卤素、任选卤代的C，-6烷基、C2—6链烯基、C3-6炔基、任选卤代的C"烷氧基或OR5;每个R7是H、C,-6烷基、C2—6亚链烯基或OR;每个R是H或C，—6烷基；环B是4-7元饱和或不饱和的碳环或者包含N、O或S的杂环；环C是芳基；k是0画4;并且m和n独立地是0-6。在以上式(l)中，R，和I^一起可以形成'o或在以上式(l)中，n可以是0。在一个实施方案中，本发明提供了包含式(2)的化合物:(R、其中p是0-5;W是卣素、任选卣代的C,—6烷基、C2—6链烯基、C3—6炔基、任选卤代的d—6烷氧基或OR5;并且X、Y、R、R3、R4和k如式(l)中定义的。在以上式(2)中，p可以是l-2并且W是卤素。在某些实例中，议6是氯。在以上式(1)和(2)中，k可以是l并且I^是C,-6烷基或d-6烷氧基。在以上式(1)和(2)中，m可以是0-3。在以上式(1)和(2)中，W和R"或者两个相邻的R"与它们连接的碳原子一起可以形成另一方面，本发明提供了包含式(1)或(2)化合物和可药用赋形剂的药物组合物。另一方面，本发明提供了调节G蛋白偶联受体120(GPR120)的方法，该方法包括给细胞或组织系统或哺乳动物个体施用治疗有效量的包括式(l)或(2)的化合物或其可药用盐或药物组合物，以及任选与第二种治疗剂组合，从而调节所述的GPR120。在特别的实施方案中，本发明化合物是GPR120激动剂。本发明还提供了预防、改善或治疗G蛋白偶联受体120(GPR120)介导的病症的方法，该方法包括给细胞或组织系统或哺乳动物个体施用有效量的包括式(1)或(2)的化合物或其可药用盐或药物组合物，并且任选与第二种治疗剂，从而治疗所述病症。另外，本发明提供了式(1)或(2)化合物在治疗G蛋白偶联受体120(GPR120)介导的病症中的用途。本发明还提供了式(1)或(2)化合物在制备用于治疗GPR120介导的病症的药物中的用途。可以应用本发明化合物改善或治疗的病症的实例包括但不限于多尿症例如糖尿病(diabetesmellitus)、血脂异常例如高脂血症、肥胖症或厌食症。定义"烷基"指的是基团和作为其它基团例如卤代烷基和烷氧基的结构元素，并且可以是直链或支链的。本文所用的任选取代的烷基、链烯基或炔基可以任选地4皮卣代(例如CF3)，或者可以具有一个或多个被杂原子例如NR、0或S取代或代替的碳(例如-OCH2CH20-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。"芳基"指的是包含碳原子的单环或稠合的二环芳族环。例如，芳基可以是苯基或萘基。"亚芳基，，指的是衍生自芳基的二价基团。本文所用的"杂芳基"是其中一个或多个环成员是杂原子的以上定义的芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡梵基、吲咮基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧^^基、呋喃基、嚅唑基、异嚅唑基、三唑基、四峻基、吡唑基、蓉汾基等。本文所用的"碳环"指的是包含碳原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环，其可以任选被取代，例如被K)取代。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环己酮等。本文所用的"杂环"是其中一个或多个环碳是杂原子的以上定义的碳环。例如，杂环可以包含N、O、S、-N=、-S-、-S(O)、-S(0)2-或-NR-，其中R可以是氢、d—4烷基或保护基。杂环的实例包括但不限于吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌溱基、哌免基、哌"^基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5癸-8-基等。除非另有说明，否则当取代基被认为是"任选取代的"时，其指的是该取代基是可以被一个或多个各自独立地选自以下的基团取代例如任选卣代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷基胺、烷1^危代、炔基、酰胺、M(包括单和二取代的氨基)、芳基、芳基氧基、芳基疏代、羰基、碳环、氰基、环烷基、卣素、杂烷基、杂链烯基、杂炔基、杂芳基、杂环、羟基、异氰酰基、异硫氰酸根合、巯基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O画硫代絲甲酰基、N-硫代絲曱酰基、C画酰絲、N画酰絲、S画磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、全卣烷基、全氟烷基、甲硅烷基、磺酰基、硫代羰基、硫氰酸根合、三囟曱磺酰基及其保护的化合物。可以形成以上取代基的保护化合物的保护基是本领域技术人员已知的并且可以在参考文献例如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999和Kocienski,ProtectiveGroups(保护基)，ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994中找到，将其全部内容并入本文作为参考。本文所用的术语"共同施用"或"组合施用"等指的是包括给单一患者施用选择的治疗剂，并且旨在包括其中药物不必须通过相同施用途径或者在相同时间施用的治疗方案。本文所用的术语"药物组合"指的是通过将活性成分混合或组合获得的产品，并且既包括活性成分的固定组合，又包括活性成分的非固定组合。术语"固定组合"指的是活性成分例如式(l)化合物和共活性剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语"非固定组合，，指的是活性成分例如式(l)化合物和共活性剂作为分开的实体同时、并行或在没有特定时间限制的情况下依次施用于患者，其中此类施用在患者体内提供了活性成分的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或多种活性成分的施用。术语"治疗有效量，，指的是将在细胞、纽织、器官、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的目标化合物的量。术语目标化合物的"施用，，应当被理解为指的是给需要治疗的个体提供本发明化合物、包括本发明化合物的前药。本文所用的术语"治疗"指的是减轻或停止疾病和/或其伴随的症状的方法。进行本发明的方式本发明提供了化合物、药物组合物和应用该化合物调节G蛋白偶联受体、更特别的是GPR120的方法。一方面，本发明提供了包含式(l)的化合物或其可药用盐、7jc合物、溶剂化物和前药其中X是O或S;Y是NR、O或S;!^或I^之一是H或C,-6烷基，并且W或W中的另一个是苯基；所述的苯基任选被以下基团取代卤素、卤代的Cw烷基、C2—6链烯基、C3-6炔基、C3—7环烷基、任选卤代的d—6烷M或ORS;或者R1和R2与环A—起可以形成R3A-0-(CR72)m-C02R或画(CR72)m画C02-R;R4是d—6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、卤素或C^烷氧基；或者R"和R"或者两个相邻的R"与它们连接的碳原子一起可以形成4-7元饱和或不饱和的碳环或者包含N、O或S的杂环；其中所述的碳环或杂环被-0-(CR72)nrC02-R或-(CR72)m画C02-R取代；RS是Cw环烷基或5-7元芳基、杂芳基或者包含N、O或S的杂环，它们每个任选被取代；W是环B或环C中任何位置上的取代基并且是囟素、任选由代的Cw烷基、C2—6链烯基、C3-6炔基、任选卤代的C"烷l^或OR5;每个R7是H、d-6烷基、Qs-6亚链烯基或OR;每个R是H或Cw烷基；环B是4-7元饱和或不饱和的碳环或者包含N、O或S的杂环；环C是芳基；k是0-4;并且m和n独立地是0-6。在一个实施方案中，本发明提供了包含式(2)的化合物其中p是0-5;W是卤素、任选卤代的d—6烷基、Cw链烯基、C3—6炔基、任选卤代的C^烷氡基或OR5;并且X、Y、R、R3、R4和k如式(l)中定义的。在其它实施方案中，W苯基可以被d-6烷基取代，或者式(2)中的R6可以是Cw烷基，条件是X是O。本发明还包括本发明化合物或其可药用盐的所有适合的同位素变体。本发明化合物或其可药用盐的同位素变体被定义为至少一个原子被具有相同原子数但原子质量与通常天然存在的原子质量不同的原子代替。可以掺入至本发明化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如211、3H、"C、13C、"C、15N、170、180、35S、18F、36C1和123I。本发明化合物及其可药用盐的某些同位素变体例如其中掺^i文射性同位素例如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布的研究。在特别的实例中，3H和14C同位素可以用于使它们的制备简单并且可检测。在其它实例中，被同位素例如2H取代可以实现由更大的代谢稳定性产生的某些治疗益处，例如在体内增加半衰期或降低所需剂量。本发明化合物或其可药用盐的同位素变体通常可以通过常规方法应用适当的适合的试剂的同位素变体制备。本发明化合物可以用于调节G蛋白偶联受体(GPCR)、特别是GPR120。例如，本发明化合物可以用作GPR120激动剂。本发明化合物还可以用于治疗GPR120介导的病症，包括但不限于多尿症例如糖尿病、血脂异常例如高脂血症、肥胖症或厌食症。药理学和应用本发明化合物可以调节G蛋白偶联受体，并且因此用于治疗其中GPCR促成疾病的病理学和/或症状学的疾病或障碍。更特别的是，本发明化合物可以用于预防、改善或治疗G蛋白偶联受体120(GPR120)介导的病症。GPR120介导的病症的实例包括但不限于肥胖症、多尿症、饮食过多、内分泌异常、三甘油脂贮存病、巴-比综合征、劳-穆综合征、普-拉-威综合征、厌食症和恶病质。在特别的实例中，肥胖症被定义为体重指数(BMI)为30'kg/m或更大(NationalInstituteofHealth,ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,'andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(1998))。但是，本发明化合物可以用于预防、改善或治疗特征在于体重指数(BMI)为25kg/m或更大、26kg/m或更大、27kg/m或更大、28kg/m或更大、29kg/m或更大、29.5kg/m或更大或者29.9kg/m或更大的病症，它们所有典型地称为超重(NationalInstituteofHealth,ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(1998))。在某些实施方案中，本发明化合物可以用作调节脂肪细胞产生甘油的药物、调节血中甘油的药物、调节脂解作用的药物、胰岛素抗性调节剂、应激调节剂、调节促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的药物、调节生长激素分泌的药物以及调节胰高血糖素样肽-l(GLP-l)分泌的药物。为GPR120激动剂或使游离脂肪酸与GPR120结合亲和力成为可能的本发明化合物可以用作抑制脂肪细胞产生甘油的药物、降低血中甘油的药物、抑制脂解作用的药物、抑制胰岛素抗性的药物、应激调节剂、促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌抑制剂、生长激素分泌抑制剂以及胰高血糖素样肽-l(GLP-l)分泌促进剂。在特别的实例中，用作促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌抑制剂的GPR激动剂可以用于预防/治疗相关疾病，例如产生ACTH-的肺瘤、库欣病、感染疾病、继发性肾上腺皮质功能不全、消化性溃疡、糖尿病、精神病、白内障、青光眼、结核病、高血压、库欣综合征(例如向心性肥胖、水肿、高血压、月经障碍、大^Mt妊娠紋(exteiisivestretchmark)、多毛症、糖尿病、满月脸、骨质疏松症、出血素质、精神病(例如抑郁症、焦虑症)、肌肉萎缩、肌肉强度丧失、低钾血症、高胆固醇血症、葡萄糖抵抗损伤、白细胞增多)、肾上腺皮质萎缩等。为GPR120拮抗剂或降低游离脂肪酸与GPR120结合亲和力的本发明化合物可以用作促进脂肪细胞产生甘油的药物、增加血中甘油的药物、促进脂解作用的药物、促ii^岛素抗性的药物、应激调节剂、促进促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的药物、促进生长激素分泌的药物以及抑制胰高血糖素样肽-l(GLP-l)分泌的药物。在特别的实例中，用作促进促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的药物的GPR120拮抗剂可以用于预防/治疗结締组织疾病(例如慢性风湿关节病、系统性红斑狼疮、多肌炎、风湿热、硬皮病)、肾疾病(例如肾病)、呼吸系统疾病(例如支气管哮喘、肺结核性胸膜炎、结节病、弥散性间质性肺炎)、营养疾病(例如溃疡性结肠炎、胆汁淤积性急性肝炎、暴发型肝炎、慢性肝炎、肝硬化)、神经肌肉疾病(例如脑脊髓炎、周围神经炎、多发性硬化、重症肌无力、面神经麻痹)、血液疾病(例如溶血性贫血、粒细胞缺乏症、紫癜、再生障碍性贫血、白血病、恶性淋巴瘤)、内分泌代谢疾病(例如急性或慢性肾上腺皮质功能减退、肾上腺性征综合征、由于甲状腺疾病引起的恶性突眼、ACTH分离缺陷)、皮肤疾病(例如荨麻渗、湿渗、皮炎、带状疱疹、银屑病、药物过敏)或过敏性休克等。本发明化合物还可以用作预防/治疗例如糖尿病、葡萄糖耐受损伤、酮体症、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、高脂血症、动乐j^更化、心绞痛、心M^死、性功能障碍、肥胖症、垂体功能障碍(例如垂体功能减退症、垂体性侏儒、尿崩症、肢端肥大症、库欣病、高催乳素血症、抗利尿激素不适当分泌综合征)、癌症(例如结肠直肠癌)、记忆和学习缺陷、胰衰竭、低血糖症、胰岛素过敏、脂毒性、脂性萎缩、癌血症、高胰岛素血症、高血糖症、由高FFA流量引起的障碍、高甘油三酯血症、脂肪肝、产热功能障碍、胆石病、进食障碍、厌食症、肠激素(例如胆嚢收缩素(CCK)、抑胃肽(GIP)、胃泌素、胰高血糖素样肽-l(GLP-l)、生长抑素、胃泌素释放肽、胰泌素、血管活性肠肽、促胃动素、P物质、神经降压肽、甘丙肽、神经肽Y、脑啡肽、肽YY等)分泌障碍或循环系统疾病的药物。GPR120激动剂特别可以用于预防/治疗糖尿病、高脂血症、动脉硬化、心绞痛或心M^使死，而GPR120拮抗剂可以用于预防/治疗厌食症和肥胖症，例如伴随内脏脂肪聚集的肥胖症。另外，本发明化合物可以用作预防/治疗疾病例如动脉硬化、动脉硬化性疾病及其继发疾病[例如急性冠脉综合征(例如动脉粥样硬化、周围动脉病、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛等)、缺血性心脏病(例如经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)后的再狭窄、心肌梗死、心绞痛等)、动脉石更化(包括angiocalcinosis等)、间歇性跛行、卒中(脑梗死、脑栓塞、脑出血症等)、腔隙梗塞、脑血管性痴呆、坏疽、肾小球硬化、肾病、丹吉尔病等、动脉粥样硬化及其继发疾病(例如冠心病(CHD)、脑缺血症等)中的血管损害、脂代谢障碍及其继发疾病等的药物。施用和药物组合物通常，本发明化合物通过本领域已知的任何常规和可接受的方式、单独地或与一种或多种治疗剂组合以治疗有效量施用。本发明化合物可以与其它治疗剂在固定的药物组合物中混合，或者可以分别施用，在其它治疗剂之前、与其它治疗剂同时或在其它治疗剂之后施用。因此，本发明包括本发明化合物，其可以与其它治疗物质组合应用，所述的其它治疗物质例如用于治疗多尿症、糖尿病并发症、血脂异常以及更特别的是高脂血症的治疗剂；抗高血压药、减肥药、利尿药、化疗药、免疫治疗药、免疫调节剂、抗炎药、抗血栓药、用于骨质疏松症的治疗剂、抗细菌药、抗真菌药、抗原虫药、抗生素、镇咳药和祛痰药、镇静药、麻醉药、抗溃疡药、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药、肌肉NH&药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗过敏药、心脏兴奋药、抗心律不齐药、血管扩张药、血管收缩药、麻醉药拮抗剂、维生素、维生素衍生物、平喘药、抗痴呆药、用于频尿或尿失禁的治疗剂、用于排尿困难的治疗剂、用于特应性皮炎的治疗剂、用于变应性鼻炎的治疗剂、血管加压药、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制剂、炎性介质效力抑制剂、炎性介质效力抑制抗体、抗炎介质效力抑制剂、抗炎介质效力抑制抗体等。用于多尿症的治疗剂包括但不限于胰岛素制剂(例如由牛或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；应用大肠杆菌或酵母菌在遗传上合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1等)、口服胰岛素制剂等)、胰岛素敏化剂(例如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、曲格列酮、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、Reglixane(JTT-501)、萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)、YM画440、GI-262570、KRP-297、FK-614、CS-Oll、(E)--[[[4-[(5-甲基-2-苯基-4-喷'唑基)甲狄苯基甲氧基亚胺基]苯丁酸等、在WO99/58510中描述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-曱基-2-苯基-4-喁唑基甲|^)-节基氧基亚胺基卜4-苯基丁酸)、在WO01/38325中描述的化合物、替格列扎(Tesaglitazar)(AZ-242)、罗格里扎(Ragaglitazar)(NN画622)、Bl>lS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX画6054、LY-510929、巴格列酮(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131或其盐、THR-0921)、-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍类(例如苯乙双胍、二曱双胍、丁双胍等)、胰岛素促分泌药[磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲等)、瑞格列奈、色那列奈、米格列奈或其钙盐水合物、那格列奈等、GLP-1受体激动剂[例如GLP-1、GLP-1MR药物、NN-2211、AC-2993(exendin画4)、BIM画51077、Aib(8，35)hGLP画l(7，37)NH2、CJC-1131等、二肽基肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-IOO、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等)、3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等)、胰岛淀粉样多肽激动剂(例如普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)、糖异生抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等)、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如T-1(^5等)、11-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498等)、脂连蛋白或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868等)、改善瘦素抗性的药物、生长抑素受体激动剂(在WO01/25228、WO03/42204中描述的化合物、在WO98/44921、WO98/45285、WO"/22735中描述的化合物等)、葡糖激酶活化剂(例如110-28-1675)等。用于治疗糖尿病并发症的治疗剂包括但不限于醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、非达司他(SNK-860)、米那司他(ARI-509)、CT-112等)、神经营养因子及其增加药物(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/1"72中描述的神经营养蛋白产生-分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-l-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基n恶唑等)等)、蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如LY-333531等)、AGE抑制剂(例如ALT-945、匹马吉定、pyratoxanthine、N-苯甲酰甲基溴化蓉唑(ALT-766)、EXO-226、ALT-711、Pyridorin、他多胺等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)、脑血管舒张剂(例如tiapuride等)、生长抑素受体激动剂(BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-l(ASK-l)抑制剂等。用于治疗高脂血症的治疗剂包括但不限于抑制素化合物，其是胆固醇合成抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其盐(例如钠盐等)等)、篁烯合成酶抑制剂(例如WO97/10224中描述的化合物，例如N-[[(3R，5S)-l-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-l，2，3，5-四氢-4，l-苯并^恶嗪-3-基乙酰基I哌啶-4-乙酸等)、贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特等)、抗氧化剂(例如硫辛酸、普罗布可)等。抗高血压药的实例包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素n拮抗剂(例如氯沙坦、坎地沙坦、环庚塞、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、l-[[2，-(2，5-二氢-5-氧代-4H-l，2，4-哺、二唑-3-基)联苯-4-基]甲基1-2-乙氧基-111-苯并咪唑-7-曱酸等)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、可乐定等。减肥药的实例包括但不限于作用于中枢神经系统的减肥药(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右安非他命、马吲咮、苯丙醇胺、氯节雷司；MCH受体拮抗剂(例如SB-568849;SNAP-7941;在WO01/82925和WO01/87834中包括的化合物等)；神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935等)；九寐素受体拮抗剂(例如SR-141716、SR-147778等)；生长素释放肽拮抗剂；ll-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498等)等)、胰脂酶抑制剂(例如奥利司他、ATL-%2等)、3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等)、肽食欲抑制药(例如瘦素、CNTF(睫状神经营养因子)等)、胆嚢收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849等)、拒食剂(feedingdeterrent)(例如P-57等)等。利尿药的实例包括但不限于黄嘌呤衍生物(例如可可碱7jC杨酸钠、可可碱水杨酸4丐等)、噻嗪制剂(例如乙嚷溱、环戊瘗溱、三氯甲噻溱、氢氯噻嗪、氢氟塞溱、苄基氢氯瘗溱、戊氟瘗溱、泊利瘗溱、甲氯瘗溱等)、抗醛固酮制剂(例如螺内酯、氨M吱等)、碳酸盐脱氢酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯恭璜酰胺制剂(例如氯瘗酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。化疗药的实例包括但不限于烷化剂(例如环磷酰胺、异环礴酰胺等)、代谢拮抗剂(例如曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素等)、植物衍生的抗肿瘤药(例如长春新碱、长春地辛、紫杉醇等)、顺铂、卡铂、依托泊戒等。免疫治疗剂的实例包括但不限于微生物或细菌组分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶血性链球菌制剂等)、具有免疫潜在活性的多糖(例如香菇多糖、施佐菲兰、云芝多糖等)、通过基因工程技术获得的细胞因子(例如干扰素、白介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等)等，优选白介素例如IL-1、IL-2、IL-12等。抗炎药的实例包括但不限于非甾体抗炎药，例如阿司匹林、醋氨酚、吲哚美辛等。抗血栓药的实例包括但不限于肝素(例如肝素钠、肝素钙、达肝素钠等)、华法林(例如华法林钾等)、抗凝血酶药(例如阿加曲班(aragatroban)等)、溶栓药(例如尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制剂(例如盐酸噻氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯等)等。治疗骨质疏松症的治疗剂包括但不限于阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钓素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠7K合物、英卡膦酸二钠等。可以用于与本发明化合物组合的维生素的实例包括但不限于维生素Bl、维生素B12等及其衍生物。抗痴呆药的实例包括但不限于他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等。用于频尿或尿失禁的治疗剂包括但不限于盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林等。用于排尿困难的治疗剂包括但不限于乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明)等。另外，在动物模型和临床情况中具有改善恶病质作用的治疗剂可以与本发明化合物组合应用。此类治疗剂的实例包括但不限于环加氧酶抑制剂(例如吲咮美辛等)[CancerResearch,第49巻，第5935-5939页，1989、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)[JournalofClinicalOncology,第12巻，第213-225页，1994]、糖甾类(例如地塞米^^等)、曱氧氯普胺药物、四氢大麻酚药物(公开如以上提及的)、改善脂肪代谢的药物(例如二十碳五烯酸等)[BritishJournalofCancer,第68巻，第314-318页，1993!、生长激素、IGF國1或恶病质i秀导因子例如TNF-、LIF、IL-6、制癌蛋白M等的抗体。另夕卜，糖基化抑制剂(例如ALT-711等)、神经再生促进药(例如Y-128、VX853、prosaptide等)、抗抑郁药(例如地昔帕明、阿米替林、丙咪溱等)、抗癫痫药(例如拉莫三溱、确乐多、左乙拉西坦(Keppra)、唑尼沙胺(Zonegran)、普瑞巴林、Harkoseride、卡马西平)、抗心律不齐药(例如美西律)、乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)、内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如ABT427)、单胺摄取抑制剂(例如曲马朵)、麻醉性镇痛药(例如吗啡)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、加巴喷丁MR制剂)、2受体激动剂(例如可乐定)、局部镇痛药(例如辣椒辣素)、抗焦虑药(例如苯并二氮杂萆类)、磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非)、多巴胺受体激动剂(例如阿朴吗啡)等也可以与本发明化合物组合应用。治疗有效量可以取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其它因素而在宽范围内变化。通常，表明以约0.01至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可以获得满意结果。对于大型哺乳动物例如人而言，指定的日剂量范围为约0.01mg/kg体重至约100mg,例如方侵_地以每日至多4次的分剂量或以緩释形式施用。适合口月良施用的单位剂型包含约0.01至50mg/kg体重。例如，本发明化合物(作为活性成分)可以口月良施用于患有高脂血症的患者每天约0.01至约30mg/kg体重；在某些实例中，每天约0.1至约20mg/kg体重；并且在其它实例中，每天约1至约20mg/kg体重，每天可以施用一次或分为数部分施用。本发明化合物可以通过任何本领域已知的常规途径作为药物组合物施用，例如在EP1688138中描述的那些，将其全部内容并入本文作为参考。例如本发明化合物可以经肠施用，例如口服施用，例如以片剂或胶嚢剂的形式施用；或非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式施用；或以鼻腔制剂或栓剂的形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式，通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分和a)稀释剂，例如乳糖、右4t糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还可以包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且如果需要还可以包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜"未剂。可注射的组合物可以是等渗水溶液或混悬液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。适宜的经皮用制剂包含有效量本发明化合物和载体。载体可以包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，经皮吸收装置是绷带形式，该绷带形式包含背衬膜、包含化合物和任选载体的储库、任选将化合物历经较长的一段时间以受控和预定速率递送到宿主皮肤的速率控制屏障以及确保装置附着在皮肤上的部件。也可以应用基质经皮制剂。适合的局部用、例如皮肤和眼睛用制剂可以是本领域众所周知的水溶液剂、软膏剂、乳膏剂或^剂。此类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩冲剂和防腐剂。本发明也提供了药物组合的药盒，其包含a)包含游离形式或可药用盐形式的式(1)或(2)的第一种药物，和b)至少一种共治疗剂。该药盒可以进一步包含用于其施用的说明书。制备本发明化合物的方法可以按照实施例中列举的方法制备本发明化合物。可以通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机M应来将本发明化合物制备为可药用酸加成盐。可选择的是，可以通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应来制备本发明化合物的可药用碱加成盐。可选择的是，盐形式的本发明化合物可以应用原料或中间体的盐来制备。游离酸或游离碱形式的本发明化合物可以分别从相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理来将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。非氧化形式的本发明化合物可以通过在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二^恶烷水溶液等)中，在0至80。C下，用还原剂(例如石危、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氬化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由本发明化合物的N-氧化物制备。制备。可用于产生保护基和除去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基)"，第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。在本发明化合物的制备过程中，本发明化合物可以方便地被制备为或形成溶剂化物(例如7jC合物)。本发明化合物的水合物可以通过应用有机溶剂例如二氧芑、四氢呋喃或甲醇，在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。本发明还提供了本发明化合物的前药衍生物。将前药衍生物转化为本发明化合物可以在如"PharmaceuticalDevelopment(药物发展)"，第7巻(MolecularDesign(分子设计))，第163-198页(1990)中描述的生理条件下进行，或者在活体中通过与酶、胃酸等的反应进行(例如通过酶氧化反应、还原反应、水解反应等转化)。本发明化合物的前药衍生物可以用本领域普通技术人员已知的方法(例如Saulnier等人(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985页)制备。例如，适合的前药可以通过将未衍生化的本发明化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如l，l-酰基氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。其它实例包括其中M被酰基、烷基、磷酸等取代(例如氨基被eicosanyl、丙氨酰基、戊基氨基羰基、(5-曱基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、新戊酰基氧基曱基、叔丁基等取代)的本发明化合物；其中羟基净皮酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代(例如羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二曱基氨基甲基羰基等取代)的化合物；其中羧基被酯、酰胺等取代(例如羧基被乙基酯、苯基酯、g曱基酯、二曱基tt甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、邻苯二甲酰基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己基氧基羰基乙基酯、甲基酰胺等修饰)的化合物等。在特别的实例中，前药衍生物通过用d-6烷基例如曱基、乙基、叔丁基等将羧基酯化而制备。反应以形成非对映异构体化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体来制备为其单个的立体异构体。对映异构体的拆分可以应用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物来进行，优选可离解的络合物(例如结晶的非对映异构体盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以很容易地通过利用这些差异进行分离。非对映异构体可以通过色语法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。然后通过任何不会导致外消旋化的操作方法回收旋光纯的对映异构体与拆分剂。可用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"Enantiomers，RacematesandResolutions(对映异构体、夕卜消旋体和拆分)"，JohnWileyAndSons,Inc.,1981。本发明化合物可以如实施例中列举的制备，并且可以任选包括(a)将本发明化合物转化为可药用盐；(b)将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；(c)将非氧化形式的本发明化合物转化为可药用N-氧化物；(d)将N-氧化物形式的本发明化合物转化为其非氧化物形式；(e)从异构体混合物拆分本发明化合物的单个的异构体；(f)将未衍生化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；和(g)将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。至于没有特别描述的原料的制备，该化合物是已知的或者可以用与本领域已知方法或下文实施例中所>^开的方法类似的方法来制备。本领域才支术人员将意识到，本文描述的合成方法学仅是本发明化合物制备方法的代表，并且可以类似地应用其它众所周知的方法。通过说明本发明化合物的制备的以下实施例进一步非限制性列举了本发明。中间体的制备(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)甲基甲磺酸酯(4)步骤A:将2-溴-l-(2-氯-苯基)-乙酮(20.0g，l，O当量，85.7mmol)溶于EtOH(100mL)中。加入硫代草氨酸乙酯(Ethylthioxamate)(11.4g,1当量，85.7mmol)并且将混合物加热至回流达6小时。然后将反应冷却，并且将乙醇蒸发并且用EtOAc代替。将溶液用饱和的NaHC03、水和盐水洗涤。将合并的滤液经MgS04干燥，浓缩并且通过珪胶色谱(0-20%在己烷中的EtOAc)纯化，得到酯2，为黑色固体，H-NMR(400MHz，CDC13)6=8.08(s，1H)，7.97(m，1H)，7.74(m，1H)，7.33(m，1H)，4.51(q，J=9.6Hz,2H)，1.45(t，J=9.6Hz，3H)。MSd2HwClN02S(M+H+)计算值268.0，实测值268.0。步骤B:将以上步骤A的酯2(13.88g，51.8mmol)溶于无水THF(200mL)中并且在氮气下冷却至0X:。历经10分钟，在搅拌下滴加入在THF中的四氢铝酸锂(1.0M，62mL,62mmol)。加入后，将混合物在0"C下搅拌30分4K在0。C下，在搅拌下滴加入饱和的Na2S04水溶液，直至所有的气体挥发停止(约8mL)。将混合物用更多的THF(200mL)稀释并且过滤。将固体悬浮于甲醇(150mL)中并且再次过滤。将合并的滤液经MgS04干燥并且浓缩。进行珪胶色^普(0至100%在己烷中的EtOAc)，得到(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)曱醇3，为淡棕色固体，H-NMR(400MHz,CDC13)3=7.90(dd，J=1.8，7.7Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.47(dd，J=1.4，7.9Hz，1H),7.34(ddd，J=1.4，7.6，7.9Hz，1H)，7.29(ddd，J=1.9，7.7，7.7Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.68(br.s，1H)。MSd。H9ClNOS(M+H+)计算值226.0，实测值226.0。步骤C:将(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)曱醇3(0.41g，1.82mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中。加入三乙胺(0.50mL，3.56mmol)并且将溶液冷却至0'C。在搅拌下，在冷却的溶液中滴加入甲磺酰氯(0.17mL，2.19mmol)。将浴除去并且将混合物在室温下搅拌3小时。加入水，用DCM萃取，经MgS04干燥并且浓缩，得到(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)甲基甲磺酸酯4，为油状物'H-匪R(400MHz，CDC13)6=7.93(s，1H)7.90(dd，J=1.9，7.7Hz，1H)，7.48(dd，J=1.4,7.7Hz,1H)，7.36(ddd，J=1.4，7.4，7.6Hz，1H)，7.30(ddd，J=1.9，7.7，7.5Hz，1H)，5.56(s,2H)，3.13(s，3H)。MSCnH"C腦3S2(M+H+)计算值304.0,实测值303.9。4-(2-氯苯基)塞唑-2-曱醛(5)步骤D:将以上步骤C的(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)曱基甲磺酸酯4(0.10g,0.51mmol)溶于二氯曱烷(4.0mL)中，然后加入二氧化锰(0.18g，2mmol)。将悬浮液在室温下剧烈搅拌过夜。过滤并且浓缩，得到4-(2-氯苯基)塞唑-2-甲醛5，为淡棕色油状物MSdoH7ClNOS(M+H+)计算值224.0，实测值224.0。2画溴曱基-5-(2-氯-苯基)-瘗w主(7)二NClPd(OAc)2PPh3>Cs2CO3步骤A步骤B步骤A:将1-氯-2-碘苯(500nL，4.1mmol)溶于DMF(IOmL)中，然后加入2-曱基蓉唑(406mg,4.1mmol)、三苯膦(54mg，0.20mmol)、碳酸铯(1.33g，4.1mmol)、乙酸钇(11)(92mg，0.41mmol)并且将混合物在140"C下搅拌24小时。将反应混合物用1MHCl(lOmL)稀释并且在EtOAc(3xl0mL)中萃取。将有机层合并并且用H2O(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgS04)，过滤，浓缩并且通过珪胶色谱(EtOAc/己烷，梯度)纯化，得到5-(2-氯苯基)-2-甲基瘗唑6。'H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.80(s，1H)，7.48(m，2H)，7.28(m，2H)，2.75(s，3H)。MSC10H9C1NS(M+H+)计算值210.0，实测值210.1。步骤B:将N-溴琥珀酰亚胺(344mg，1.61mmol)加入至5-(2-氯苯基)-2-曱基瘗唑(337mg，1.93mmol)的四氯化碳(15mL)溶液中。将以上溶液在75C下搅拌18小时。将溶液用CH2C12(50mL)稀释并且用饱和的NaHCO3(50mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤，浓缩并且通过硅胶色镨(EtOAc/己烷，梯度)纯化，得到2-(溴甲基)-5-(2-氯苯基)瘗唑7,为白色固体。MSdoHsBrClNS(M+H+)计算值287.9，实测值286.9。中间体8-1411121314非可商购获得的中间体8-14的合成在WO2005116000中描述，将其内容并入本文作为参考。实施例12-(4-((4-(2-溴苯基)噻唑-2-基)曱氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(A1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>步骤A:将中间体9(1.0g，3.73mmol)和2-溴苯甲酰甲基溴(1.03g，3.73mmol)在回流下在MeOH(20mL)中加热12小时。将混合物冷却，用EtOAc(2x40mL)萃取并且用饱和的NaHCO3(20mL)洗涂，然后用H2O(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤并且浓缩。将残留物用己烷研磨并且过滤，得到2-(4-((4-(2-渙苯基)噻唑-2-基)曱氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯，为白色粉末H-匪R(400MHz,CDC13)S=7.77(dd，J=1.6，7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(dd，J=1.2，8.0Hz，1H)，7.39(dt，J=1.2,7.6Hz，1H),7.21(dt，J=1.6，8.0Hz，1H)，6.89(d，J=2.8Hz，1H)，6.78(dd，J=2.8,8.8Hz,1H)，6.67(d,J=8.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.61(s，2H)，3,80(s，3H),2.29(s，3H)。MSd9HnBrN04S(M+H+)计算值448.0,实测值447.9。步骤B:将2-(4-((4-(2-溴苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(20mg，0.04mmol)溶于THF(lmL)中。加入1MLiOH的H20溶液(0.2mL)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用1MHC1(0.25mL)酸化；加入EtOAc(lOmL)并且将有才几层用盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgS04),过滤，浓缩并且在反相HPLC上(H20/MeCN梯度)纯化，得到标题化合物Al，为白色固体iH-NMR(400MHz，CDC13)S=7.74(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，J=1.2，8.0Hz，1H)，7.38(dt，J=1.2，7.6Hz，1H)，7.22(dt，J=1.6，7.6Hz，1H),6.90(d，J=2.8Hz，1H)，6.78(dd，J=2.8,8.8Hz，1H)，6.70(d，J=8.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.63(s，2H)，2.28(s，3H)。MSd9HnBrN04S(M+H+)计算值434.0，实测值433.9。实施例22-(4-((4-(2-环丙基苯基)噻唑-2-基)曱氧基)-2-曱基苯氧基)乙酸(B1)步骤A:将{4-[4-(2-溴-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(30mg，0.067mmol)、环丙基硼酸(6.9mg，0.080mmol)和碳酸钠(21mg，0.20mmol)溶于水(120pL)、乙醇(卯^L)和1，2-二甲氧基乙烷(360^L)中。加入Pd(PPh3)4(10mol%)，并且将混合物在密封管中进行微波(180X:)5分钟，得到粗2-(4-((4-(2-环丙基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2-甲基苯M)乙酸曱酯，将其用于步骤B而无需进一步纯化。步骤B:将步骤A的2-(4-((4-(2-环丙基苯基)瘗唑-2-基)甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸曱酯用THF(lmL)稀释，然后加入1MLiOH的H20溶液(0.2mL)并且将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用1MHC1(0.25mL)酸化，加入EtOAc(lOmL)并且将有才几层用盐水(5mL)洗涤。将有4几层干燥(MgS04)，过滤，浓缩并且在反相HPLC上(H20/MeCN梯度)纯化，得到标题化合物Bl，为白色固体'H画NMR(400MHz，CDC13)3=7.57(dd，J=1.6,7.6Hz，1H),7.48(s,1H)，7.30(dt,J=1.6，7.6Hz，1H)，7.24(dt，J=1.2，7.2Hz1H)，7.03(d，J=7.6Hz，1H),6.90(d，J=2.8Hz,1H)，6.78(dd，J=2.8，8.8Hz,1H)，6.69(d，J=8.8Hz,1H)，5.41(s，2H)，4.62(s，2H),2.28(s，3H)，2.10(m,1H)，0.89(m，2H)，0.72(m，2H)。MS(:2211221\-2-甲基-苯氧基)-乙酸曱酯的粗混合物直接用于步骤B而无需纯化。步骤B:将步骤C的{4-[4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-2-曱基-苯氧基}-乙酸甲酯溶液用1MLiOH的H20溶液(lmL)处理，并且将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用1MHC1(1.2mL)酸化并且在EtOAc(20mL)中萃取。将有机层干燥(MgS04)，过滤，浓缩并且在反相HPLC上(H20/MeCN梯度)纯化，得到标题化合物Fl，为白色固体MSC,9HnClN04S(M+H+)计算值390.0，实测值390.0。实施例76-(『4-(2-氯-苯基)-瘗唑-2-基曱基l-氨基)-萘-2-曱酸(Gl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步骤A:将6-氨基-萘-2-甲酸曱酯(241mg,1.2mmol)和中间体5(224mg，1mmol)的DCM(15mL)溶液在室温下与Na2SO4(0.2g，1.4mmol)搅拌1小时。加入三乙lL&硼氬化钠(636mg，3mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。加入H2O(10mL)并且将产物用DCM(3xl0mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2S04)，过滤并且浓缩。将粗6-{[4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基甲基卜氨基}-萘-2-甲酸甲酯用于下一步而无需进一步纯化。步骤B:将步骤A的粗6-{4-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基甲基-氨基}-萘-2-曱酸甲酯溶于THF(lmL)中。加入1MLiOH的H20溶液(lmL)并且将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用1MHCl(lmL)酸化并且在EtOAc(20mL)中萃取。将有机层干燥(MgS04)，过滤，浓缩并且在反相HPLC(H20/MeCN梯度)上纯化，得到标题化合物Gl，为白色固体MSC2,HwClN202S(M+H+)计算值395.9，实测值396.0。通过在以上实施例中描述的方法应用本领域技术人员显而易见的适合的原料制备代表性的本发明化合物，如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>试验化合物适合调节G蛋白偶联受体120(GPR120)可以按照以下描述的试验进行试验，或者应用本领域已知的方法例如在EP1688138(将其全部内容并入本文作为参考)中描述的那些进行试验。表达GPR120的细胞的产生人GPR120稳定细胞系是在HEK293细胞中产生的。将GPR120(AccessionnumberBC101175)融合于混栖(promiscuous)G蛋白(Gal6)中。应用Fugene6，按照厂商说明书将表达质粒转染至HEK293细胞中。稳定的细胞系按照药物选择产生。FLIPR试验进行FLIPR(荧光成像板读数仪，MolecularDevices)试验以测定表达GPR120的细胞中激动剂诱导的钙运动。在FLIPR试验的前一天，将HEK293-GPR120-Ga16细胞接种至多-D-赖氨酸包被的黑色壁透明底的384孑L板(Falcon)中，每孔25,000个细胞，在40|LiL添加1%FBS的DMEM中。将细胞在湿润培养箱中在37"C下培养过夜。在FLIPR试验的当天，将培养基抽吸。在37"C下，将细胞用50iliL/孔包含Fhio-4NM染料(Invitrogencat#F36205)的试验緩冲液(HBSS，20mMHEPES、2.5mM丙磺舒，pH7.4)培养45分钟，然后在室温下平衡30分钟。将化合物溶于DMSO中并且用试验緩冲液稀释至预期的浓度。加入化合物(12.5^L/孑L)后，在FLIPR仪器上立即测量荧光输出。应用荧光强度自反应开始的改变计算ECso值。通常，本发明化合物的ECso值可以为10^M或更低，例如O.lpM至10iuM。在某些实施例中，本发明化合物的ECso值可以为0.1pM至5^M;或更特别的是0.5jaM至5nM。在其它实施例中，本发明化合物的ECso值可以为3pM或更低；例如O.lpM至3^M。在其它实施例中，化合物的ECs。值可以小于0.1或大于10nM。应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，本领域技术人员可以据此进行多种修饰或改变，并且这些修饰和改变均包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围之内。本文所引用的所有公开出版物、专利和专利申请均并入本文作为参考并用于所有目的。权利要求1.式(1)化合物或其可药用盐其中X是O或S；Y是NR、O或S；R1或R2之一是H或C1-6烷基，并且R1或R2中的另一个是苯基；所述的苯基任选被以下基团取代卤素、卤代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、任选卤代的C1-6烷氧基或OR5；或者R1和R2与环A一起可以形成R3是-O-(CR72)m-CO2-R或-(CR72)m-CO2-R；R4是C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、卤素或C1-6烷氧基；或者R3和R4或者两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起可以形成4-7元饱和或不饱和的碳环或者包含N、O或S的杂环；其中所述的碳环或杂环被-O-(CR72)m-CO2-R或-(CR72)m-CO2-R取代；R5是C3-7环烷基或5-7元芳基、杂芳基或者包含N、O或S的杂环，它们每个任选被取代；R6是环B或环C中任何位置上的取代基并且是卤素、任选卤代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、任选卤代的C1-6烷氧基或OR5；每个R7是H、C1-6烷基、C2-6亚链烯基或OR；每个R是H或C1-6烷基；环B是4-7元饱和或不饱和的碳环或者包含N、O或S的杂环；环C是芳基；k是0-4；并且m和n独立地是0-6。2.权利要求1的化合物，其中R1和W—起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.权利要求1的化合物，其中k是1并且R"是Cw烷基或C"烷氧基'4.权利要求1的化合物，其中W和W或者两个相邻的W与它们连接的碳原子一起形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.权利要求1的化合物，其中n是0。6.权利要求1的化合物，其中m是0-3。7.权利要求l的化合物，其中所述的化合物包含式(2):R3'(R其中p是0-5;并且R"是卤素、任选卤代的C,-6烷基、(:2-6链烯基、Cw炔基、任选卤代的Cw烷f^或OR5。8.权利要求7的化合物，其中p是l-2并且B^是卤素。9.权利要求8的化合物，其中所述的卤素是氯。10.权利要求7的化合物，其中k是1并且W是d—6烷基或d—6烷氧基。11.权利要求7的化合物，其中RS和R"或者两个相邻的R"与它们连接的碳原子一起形成O12.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求l-ll中任意一项的化合物。13.权利要求l-ll中任意一项的化合物以及任选与第二种治疗剂在调节G蛋白偶联受体120(GPR120)中的用途。14.权利要求13的用途，其中所述的化合物是GPR120激动剂。15.权利要求l-ll中任意一项的化合物以及任选与第二种治疗剂组合在制备用于治疗G蛋白偶联受体120(GPR120)介导的病症的药物中的用途。16.权利要求15的用途，其中所述的病症是多尿症、血脂异常、肥胖症或厌食症。17.权利要求16的用途，其中所述的多尿症是糖尿病。18.权利要求16的用途，其中所述的血脂异常是高脂血症。全文摘要本发明提供了化合物及其药物组合物，其用于调节G蛋白偶联受体20(GPR20)，以及应用该化合物治疗、改善或预防与异常或失调的GPR20有关的病症。文档编号C07D263/32GK101646660SQ200880003906公开日2010年2月10日申请日期2008年1月8日优先权日2007年2月22日发明者C·考,G·勒莱斯,M·阿奇米奥拉,R·埃波,R·鲁索,V·尼库林申请人:Irm责任有限公司