专利名称：制备阿塞那平的方法
制备阿塞那平的方法
根据35U. S.C. § 119(e),本申请要求2007年1月5日提交的U.S.临时申请序号60/883， 603的优先权，通过引用将其全部内容引入本文。
背景技术：
本发明涉及可用于制备阿塞那平及相关化合物的方法和中间体。阿塞那平，即式(1)的反式-5-氯-2-甲基-2， 3， 3a， 12b-四氢-lH-二苯并[2， 3: 6， 7]氧杂萆并[4， 5-c]吡咯
是具有CNS-抑制剂活性的化合物(参见Boer等人，Drugs of the Future18(12)， 1117-1123， 1993)并且可以用于治疗抑郁(WO 99/32108)。根据上式的化合物是反式—卜消旋体。在该外消旋体中的两种对映异构体等同地对阿塞那平的临床效果有贡献。在药物组合物中，特别是目标为舌下和向颊给药的情况下，如前文所定义的阿塞那平可以有利地以马来酸盐(WO 95/23600)的形式使用。所述药物物质的理化性质已由Funke等人(Arzneim.-Forsch/Drug Res. ， 40, 536-539， 1990)报道。阿塞那平是公开于US 4， 145， 434中的一类药物活性化合物的特殊实例。
其中还描述了制备阿塞那平的通用方法。
可从US 4，145，434的教导中推演出来并且完整公开于EP 1710241的实施例9中的合成途径示于下述流程。<formula>formula see original document page 7</formula>
顺式，外消旋体 反式，外消旋体
la (阿塞那平)
为了从酸(2)制备阿塞那平，首先通过用亚硫酰氯处理将羧基转 化为相应的酰氯。与肌氨酸甲酯偶合提供酯(3)。在曱苯中用叔丁醇钾 处理酯(3)产生环二酮(4)，其通过用多磷酸处理进一步闭环形成烯酰 胺(5)。
在甲醇中用镁还原烯酰胺(5)的步骤产生顺式和反式内酰胺(6) 的混合物。必须通过柱色语法来分离两种异构体。顺式内酰胺(6)的形 成显得是占优势的(大约4:l的顺/反比)。分离后，用LiAl^/AlCl3还 原顺式或反式内酰胺(6)最终各自提供顺式胺(la)或希望的反式胺(阿 塞那平)。因为所述顺式异构体是占优势的，所以该合成不是最佳的。
替代合成路线经由化合物(6a)来进行，
阿塞那平。合适的制备(6a)的方法可以类似于制备(6)的方法，即基于200880003887.2
烯酰胺(5a)的还原，
其从而可以按与前文所公开类似的方法来制备，从化合物(2)的相应区 域异构体即化合物(2a)开始，
纽
(参见Vader等人，J. Label led Comp. ， Radiopharm. ， 34， 845-869, 1994)。与(5)到(6)的转化类似，(5a)到(6a)的转化主要产生不希望的 顺式异构体。
制备化合物(6a)的替代方法描述于EP 1710241 (US 2006/0229352, W0 2006/106136)的实施例8中。
H-COOCH3
H3COOC
H3COOC
(6a)
从该公开中看出此反应显示良好的收率，但是经过后续处理它还
是主要提供不希望的化合物(6a)的顺式异构体，其最终仍导致顺式阿 塞那平(la)。
根据EP ' 241，上述不希望的产物比例可以通过随后用1， 5-二氮杂 双环[4， 3， 0]壬-5-烯(DBN)将内酰胺(6)或(6a)的不希望顺式异构体部分异构化为反式内酰胺，产生比例大约为l: 2的反式-顺式平衡从而获 得改善。重复异构化可以提供从烯酰胺(5)起始的38%的反式(6)异构体 总收率。
酰胺(6)或(6a)以低相对量形成希望的顺式异构体在上述阿塞那 平工艺中是严重缺陷。如上所述它的量可以通过部分外消旋化来增加。 但是所述顺式酰胺明显是热力学上比所述反式酰胺更稳定的异构体， 因此外消旋化用作增加希望的反式酰胺(6)收率的可能方法不是特别 有效的方案。另一个问题来自将所述反式酰胺与所述顺式酰胺分离。 即使通过柱色谱法也难以获得纯的反式异构体。
EP 1710241中公开了解决上述问题的尝试。化合物(6)和/或其区 域异构体(6a)的顺式-反式混合物，优选不分离对映异构体，在醇介质 中于过量强碱下进行开环反应，在此发现可以以大约10: 1 (反式顺 式)的比例主要形成式(7)和/或式(7a)
反式-(7) 反式-(7a)
的氨基/酯的反式异构体。可以分离所述反式-(7)或所述反式-(7a)并 进行重结晶产生希望的反式-(6)或反式-(6a)，基于化合物(5)的总收 率是约60%。更有利地，所述反式化合物(7)或(7a)可以通过用还原剂， 可选与路易斯酸组合，处理从而环化，直接转化为阿塞那平。
希望找到以良好异构体纯度制备阿塞那平和/或其反式中间体的 替代途径。还希望具有可以用来制备其它相关反式构型化合物比如US 4， 145， 434中所描述的那些化合物的方法。
发明概要
本发明涉及发现可以便利地改变反式选择性还原以制备阿塞那 平和相关药物和它们的中间体。因此，本发明的第一方面涉及包含还 原式(C)化合物从而占优势地(preferentially)形成式(D)的反式异 构体化合物的方法其中Z代表氧、疏或亚甲基连接基团；X和Y独立地代表氢、烷基、羟基、 烷氧基、卣代基、硝基、氨基、经取代的氨基、氰基、磺酰基、羧基、 经取代的羧基及其组合，并且其中X和Y各自可以在各自的环上出现至 多四次而且每次出现都是独立选择的；A代表式0-R1基团；B代表氢或 -O基团；以及C代表氨基、曱氨基或式0-R2基团；其中R1和R2各自独立 地选自氢、烷基、炔基和芳烷基。
优选地，Z是氧且R1和R2是C1-C4烷基，最优选曱基。所述还原占 优势地形成式(D)的异构体化合物，这是指通过所述还原产生的反式异 构体构型比顺式构型更多。此优势一般为至少60: 40 (反式顺式)，通 常远高于此。
式(D)反式化合物可以通过闭环转化为式B化合物
其中R代表烷基或芳烷基。
在一个特定方面，通式(B)由式(1)化合物代表，通式(C)由式(8) 化合物代表以及通式(D)由式(9)化合物代表。
在更特定的方面，按照下述流程进行化合物(8)向式(1)阿塞那平 的转化0) g
本发明还提供制备式(8)化合物的便利方法，其可以用作制备通 式(B)化合物的通用方法。
在上述方法中，可以获得化合物(l)，在包含该化合物的产物中 具有大于80: 20、优选大于90: 10和最优选大于95: 5的反式-顺式比例。
式(8)、 (9)、 (14)和(15)化合物，特别是具有大于80%异构体纯 度的反式化合物(9)、 (14)和(15)，代表本发明的特别方面。
发明详述
在整个此公开中，由具有一对粗黑楔形键与虛线楔形键的结构式 代表的化合物，例如前文化合物(l)中所示，是指"反式，，非对映异构 体。具有一对粗黑楔形键的结构式是指"顺式"非对映异构体。各化 合物可以作为具有由楔形键指示的绝对立体化学构型或者具有相反绝 对构型的单个对映体存在，或者各化合物可以作为具有由楔形键指示 的相对立体化学构型的对映体混合物(例如作为外消旋体)存在。另夕卜， 措辞"烷基"包括l-6个碳原子，通常是l-4个；措辞"炔基"包括2-6 个碳原子，通常是2-4个；措辞"芳烷基"包括7-10个碳原子，通常是 苯基(d-C》烷基；措辞"烷氧基"包括l-6个碳原子，通常是l-4个， 措辞"经取代的"包括(d"W烷基，而措辞芳基包括6-7碳原子比如对 甲苯磺酰部分。
在形成阿塞那平和结构类似化合物中的共同合成问题是以希望的构型形成稠合的七元与五元环结构(A)
1 A
例如，如何在桥连两个环的c-c键上获得希望的反式构型。在酰胺化合
物(6)和/或(6a)及其反式异构体中出现的这种二环结构通常以相对相 应顺式异构体的形成更低的量获得。
的有利方法涉及保持其中 一曰个环(五元或七元环)打开直ij获得希望的 构型，然后关闭该环。因此本发明包括保持将来的五元环打开，并经 由包含通式(A-l)环结构的化合物进行
A B
其中A、 B和C是可以直接或分步转化为结构(A)中存在的四氢吡咯环的 官能团。特别地，与C-C双键共轭的至少一个羰基的存在是环结构(A-1) 的特征，并且从热力学和动力学角度，其存在被认为有助于C-C双键的 选择性反式还原。上述反式还原完成后获得通式(A-2)的环结构，然后 可以在保持所述反式构型的情况下构建所述四氩吡咯环。此外，只要 如此共轭的C-C双键的还原都会产生实质(substantial)量的顺式异 构体，可以通过碱催化方法将这种顺式异构体外消旋化，这将增加所 述反式异构体的总收率。
理论上，保持七元环打开并按照上述原则处理应该具有类似效果。
通常，上述方法可被应用于任意通式(B)化合物的合成其中X和Y可以独立地是l-4个氢或优选选自烷基、羟基、烷氧基、卣代 基、硝基、氨基、经取代的氨基、氰基、磺酰基、羧基、经取代的羧 基等及其组合的其他取代基，Z可以是亚甲基、氧或疏桥以及R可以是
烷基或芳烷基；它们当中式(l)的阿塞那平是特定实例。
根据上述方法，通式(B)化合物可以经由将C-C双键反式还原成通
在上述式(C)和(D)中，X、 Y和Z具有与上述通式(B)化合物相同的 含义，而A、B和C是在形成四氢吡咯环时可以直接或分步转化的官能团。 更具体地，所述官能团B是氢或-O基团，所述官能团A是通式0-R1基团 而所述官能团C是氨基、甲氨基或通式0-R2基团，其中R1、 R2是氢或者 相同或不同的烷基、炔基或芳烷基，优选R1和R2是相同的C1-C4烷基且 最优选是甲基。
进一步举例说明本发明关于制备式(1)阿塞那平及其药学上可接 受的盐的方法并且这明显可以扩展至其在通式(B)结构范围内的衍生 物。
在各通式(C)和(D)范围内的优选起始化合物分别是式(8)和(9) 的二酯化合物。
自通式(C)化合物。 <formula>formula see original document page 13</formula>在上述结构中，R1和R2是相同或不同的烷基、炔基或芳烷基，优 选R1和R2是相同的C1-C4烷基且最优选是甲基。出人意料地，化合物(8) 的还原占优势地产生化合物(9)中所示的反式构型。因此一般说来可使 用常规还原步骤/技术，例如使用还原剂如醇中的镁、氢与氢化催化剂、 氬化物还原剂等，来实现选择性反式构型的形成。
如本文所用，选择性或占优势的反式还原是指通过还原步骤形成 比顺式构型更多的反式构型。比例典型地是至少60:40,更典型地是至 少70:30，通常是至少80:20并且甚至是90:10或95:5(反式顺式)。所 以，还原式(8)或更一般地式(C)化合物中的双键可以有利地分别提供 希望的(9)或(D)中的反式构型。通常后续反应步骤，如果存在，保持 该反式构型，这使得形成阿塞那平或其类似物。
式(8)烯二酯化合物可以通过化合物(5)或(5a)开环，例如通过下 述流禾呈来制备
另选地，根据下述流程式(8)化合物可以直接制备自式(2)酸或优 选式(2-E)酯，其中R优选是C1-C4烷基并且最优选甲基。
、
」一化合物(2-E)去质子化(例如通过叔丁醇钾)，随后优选在有机溶 剂中且便利地在接近环境的温度下与草酸二 (CI-C4)烷基酯，优选草酸 二甲酯反应，以良好化学收率提供希望的化合物(12) (R、 Rl独立地是 Cl-C4烷基并且优选都是曱基)。应注意化合物(12)可以作为酮和烯醇 形式的混合物存在。
进一步地，化合物(12)通过氧杂革环闭环转化为式(8)化合物。 尽管不是绝对必须，还是有利地首先制备式(13)酸酐作为制备化合物 (8)的反应性中间体。所述酸酐(13)可以通过在升高的温度下(50 ~ 150"C)将化合物(12)与既充当溶剂亦作反应物的磷酸反应来制备。
酸酐化合物(13)可以通过酯化提供希望的烯二酯化合物(8)。有 利地，用g代烷烷基化是将化合物(13)转化为(8)的适宜方式。
最便利的通式(8)化合物是二甲基酯(R1， R2 =甲基)。
可能的替代方法起始于化合物(2)的区域异构体-酸化合物(2a) 或其式(2a-E)酯-其在与上述公开类似的条件下可以提供化合物 (12a)，其可以被转化为相同的化合物(8)。
烯二酯化合物(8)随后如上所述选择性地或占优势地被还原为化 合物(9)，其随后通过任意适宜路径被转化为阿塞那平(l)。在一种实施方式中，所述转化涉及下述反应流程:
在第一步中，化合物(8)通过双键还原被转化为反式二酯化合物 (9)。烯二酯化合物(8)中的双键还原几乎都选择性地呈反式取向，可 能获得在反式-顺式比例方面具有大于80%,优选大于90%且最优选甚至 大于95%异构体纯的产物。可以使用任意便利的还原剂，例如醇中的镁、 氢与氢化催化剂、氢化物还原剂。
在下一步中，所述反式二酯化合物(9)进一步被还原为反式二醇 (14),在此两个酯基都被转化为羟曱基。便利的还原剂包括氩化物， 例如氢化铝锂。有利地，两个还原过程可以在一步中进行。
在倒数第二步中，通过用良好的离去基团L例如卣素或烷基磺酰氧 基或芳基磺酰氧基来取代OH-基团从而活化上述反式二醇。最便利地基 团是甲磺酰氧基。在非常温和的条件下，通过与甲胺，优选甲胺水溶 液反应使五元环环化将如此形成的活化的化合物(15)转化为希望的阿 塞那平。
如果需要，可以将上述过程的任意中间体通过常规方法从反应混 合物中分离并纯化。
在不需纯化的情况下，从化合物(8)到化合物(15) (L是曱磺酸酯 基团)的前三步的收率可以是近乎定量的。化合物(9)中的反式/顺式异 构体比例通常是大约~95/5。
当R2包含合适的官能团，阿塞那平可以通过与EP 1710241中化合 物7(或7a)所示的闭环类似的直接成环来形成。由上述方法制备的阿塞那平可以直接用于制药用途或可以转化 为酸加成盐。上述盐中优选的是马来酸盐，但也考虑任意药学上可接 受的酸加成盐。
本发明由下述实施例的方式进一步描述，但并非对其进行限制。 实施例
实施例(l)-化合物(8) 步骤l-制备化合物(12):
将叔丁醇钾(2. 52 g)悬浮于刚干燥过的乙醚(50 ml)中。在冷却 下且于搅拌时，加入草酸二甲酯(3. 19 g),随后加入化合物(2-E) (R-曱基)(5.0 g)的乙醚(10 ml)溶液。在 5。C下搅拌混合物1小时接着 在室温下搅拌20小时。将混合物倾入水(100 g)中，搅拌5分钟。用2M HC1 将分出的水层酸化至pH 1.5，用乙醚(IOO ml)萃取。用盐水(15 ml) 洗涤乙醚萃取物，干燥并浓缩给出粗产物(12) (5.5 g)。
步骤2-将(12)环化为酸酐(13):
在120。C(油浴)下，将化合物(12) (15g)和磷酸(120g， 82!min ， 按P力5计)搅拌5()分钟，接着在130。C下搅拌1小时。冷却至室温后， 小心地加水(250 ml)随后加入乙醚(200 ml)和乙酸乙酯(200 ml)。搅 拌20分钟后，分出有机层并用碱(l MNaOH， 2 x5 ml)洗涤。再用水(IOO ml)、盐水(100ml)洗涤上述有机层，干燥并真空浓缩给出半固体，其 用乙醚(15 ml)研制过夜，提供黄色固体(13) (1.9 g)。
步骤3-制备二甲基酯8 (R1=R2=甲基):
将酸酐(13) (2. Og)悬浮于甲醇(100ml)。在室温下搅拌的同时， 加入固体氟化钾(500 mg)。搅拌此混合物2小时，给出透明溶液。加入 碘甲烷(IO ml)，在60C (油浴)下再搅拌此混合物24小时。真空浓缩后，将剩余物重新溶于乙酸乙酯(50 ml)，用NaOH水溶 液(l M， 2 x 10 ml)、水(IO ml)、盐水(IO ml)洗涤，干燥，真空浓 缩，给出二甲基酯(8) (1. 81g)。
H-NMR (400 MHz， CDC1》3.89 (s， 6H) ， 7.19 (m， 2H) ， 7.23 (dd， lHz， J2=8. 2Hz， 1H)， 7.34 (dd， J"产8. 5Hz， J2-2. 6Hz， 1H)，
7.41 (m， 1H), 7.56 (d， J-2. 6Hz， 1H)和7. 59 (dd， J产7. 9Hz， J2=l. 6Hz 1H); 13C_NMR: 52.89， 52.97， 121.05， 122.35， 126.19， 127.85， 129.35， 129.58， 1 30,53， 131.33， 131.98， 133.35， 137.16， 158.26， 159.75， 166. 88和167. 40。
实施例2 -合成阿塞那平(l)
步骤l -将烯-二甲基酯(8)还原为二甲基酯(9):
在60。C (油浴)下，将包含l. 1 g (3.2mmol)烯-二甲基酯(8， R1=R2= 甲基)以及在四氢呋喃(5ml)和曱醇(25ffll)中的镁(0. 5g， ~ 20mmoi) 的混合物搅拌l小时。镁完全消失。将反应混合物冷却至室温后，加入 乙酸(2. 4ml)，继续搅拌10分钟。
真空浓缩混合物接着重新溶于氯仿(50 ml)中。用水(50ml)、盐 水(25 ml)洗涤有机层，干燥并浓缩给出希望的产物(l. 1 g)。反式-顺式比例是97: 3，基于HPLC。
步骤2-将(9)还原为二醇(14):
在冷却下(冰水)且当搅拌时，向来自上一步的二甲基酯(9) (~ 1.1 g)在预先干燥的THF(25 ml)中的溶液中，在20分钟内加入LiAlH4 溶液(4 ml， 2M THF溶液)。在室温下继续搅拌l小时后，加入乙醚(50 ml)，随后小心地加水(10ml)，酸化至pH4。用水(20ml)、盐水(20ml) 洗涤分出的乙醚层，干燥并浓缩给出粗产物(14) (1.2 g)。步骤3-将(14)甲磺酰化为(15):
在冷却下(冰水)，向搅拌中的二醇(14) (425 mg)的干燥二氯曱 烷(10ml)溶液中，在l分钟内加入曱基磺酰氯(430 mg)，随后在l分钟 内加入三乙胺(400 mg)。在~ 5。C下搅拌所得混合物~ 20分钟。加水(25 ml),继续搅拌此混合物10分钟。用盐水(1G ml)洗涤分出的二氯甲烷 层，干燥并真空浓缩给出粗固体产物(15) (660 mg)。
步骤4-合成阿塞那平
将包含二甲磺酸酯(15) (90mg)、乙腈(6ml)和甲胺(0. 3ml， 40% 水溶液)的混合物密封于压力反应器中。在80'C下(油浴)搅拌此混合物 24小时。将其真空浓缩，重新溶于二氯甲烷(25 ml)中。用水(25ml)、 盐水(10ml)洗涤后，干燥有机层，真空浓缩给出希望的产物阿塞那平 (60 mg)。 NMR和HPLC都显示阿塞那平顺式异构体杂质小于2。/。。通过色 谱法获得分析样品。卞-NMR (400 MHz， CDC1》3.06 (s， 3H)， 3.65-3.76 (m， 2H) ， 3. 86-3.97 (m， 4H) ， 7.01-7.33 (m， 7H)。
上述提及的各专利、专利申请和期刊文章都通过引用并入本文。 已经描述了本发明，显然可以用许多方式将其变化，所有这些变型都 被认为属于本发明范围，其如下述权利要求所定义。
权利要求
1.一种方法，其包含还原式(C)化合物从而占优势地形成式(D)的反式异构体化合物其中Z代表氧、硫或亚甲基连接基团；X和Y独立地代表氢、烷基、羟基、烷氧基、卤代基、硝基、氨基、经取代的氨基、氰基、磺酰基、羧基、经取代的羧基及其组合，并且其中X和Y各自可以在各自的环上出现至多四次而且每次出现都是独立选择的；A代表式O-R1基团；B代表氢或＝O基团；以及C代表氨基、甲氨基或式O-R2基团；其中R1和R2各自独立地选自氢、烷基、炔基和芳烷基。
2. 根据权利要求l的方法，其进一步包含将所述式(D)化合物转化 为式(B)闭环化合物其中R代表烷基或芳烷基。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述式(B)化合物是阿塞那平。
4. 一种方法，其包含还原式(8)化合物从而占优势地形成式(9)反式酯0=1 "o0-R,0-R2其中R1和R2是相同或不同的，并且代表烷基、炔基或芳烷基。
5. 根据权利要求4的方法，其中R1和R2代表相同的C1-C4烷基。
6. 根据权利要求5的方法，其中R1和R2各自代表曱基。
7. 根据权利要求4-6的方法，其中所述还原步骤采用选自(i)醇中 的镁、(i i)氢与氢化催化剂和(i i i)氢化物还原剂的还原剂进行。
8. 根据权利要求4-7的方法，其中所述式(8)化合物的所述占优势
9. 根据权利要求4-8的方法，其中R1和R2各自代表曱基且所述式 (8)化合物的所述占优势的还原以至少80%的异构体纯度产生所述式(9) 的反式异构体化合物。
10. 根据权利要求4-9的方法，其进一步包含将所述式(9)化合物转 化为式(l)阿塞那平
11.根据权利要求10的方法，其中所述转化包含将式(9)化合物中的酯基转化为羟甲基从而产生式(14)化合.)将所述化合物(14)转化为化合物(15)其中L代表选自卣素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的离去基团；和(i i i)将曱胺与所述化合物(15)反应以产生所述化合物(1)。
12. 根据权利要求10或11的方法，其进一步包含将所述式(l)化合 物转化为药学上可接受的盐。
13. 根据权利要求10-12的方法，其中式(9)、 (14)、 (15)和(1)的 各化合物的异构体纯度是至少9 0%。
14. 根据权利要求4-13的方法，其中式(8)和(9)中的R1和R2代表甲 基；式(15)中的L代表甲磺酰氧基。
15. 根据权利要求4-14的方法，其进一步包含通过下述方法形成所 述式(8)化合物，该方法包含a)通过将(2-E)与草酸二烷基酯反应将式(2-E)化合物转化为式 (12)化合物(b2)用烷基化试剂使化合物(13)中的酸酐环开环，形成所述式(8)其中R和R1各自独立地代表C1-C4烷基；和 b)将所述化合物(12)转化为所述式(8)化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述步骤b)包含: (bl)将所述化合物(12)转化为式(13)化合物；化合物。
17.式(8)、 (9)、 (14)或(15)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1和R2是相同或不同的并且代表烷基、炔基或芳烷基；L代表选自卣素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的离去基团。
18. 根据权利要求17的化合物，其中R1和R2代表甲基且L代表曱磺酰氧基。
19. 根据权利要求17或18的化合物，其中所述化合物是式(9)、 (14)或(15)化合物并且具有至少80%的异构体纯度。
20. 根据权利要求17-19的化合物用来制备式(1)化合物的用途。
21. 式(C)或(D)化合物用来制备式(B)化合物的用途。
全文摘要
阿塞那平及相关反式异构体二环化合物可以通过还原式(C)化合物从而占优势地形成式(D)反式异构体化合物，随后接着闭环形成式(B)化合物如阿塞那平来获得。
文档编号C07D491/044GK101646677SQ200880003887
公开日2010年2月10日 申请日期2008年1月4日 优先权日2007年1月5日
发明者J·J·费莱特, R·凯尔特杰斯, 杰 朱 申请人:斯索恩有限公司