阿纳列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备抗糖尿病药物阿纳列汀的方法。
【背景技术】
[0002] 阿纳列汀（Anagliptin)由日本株式会社三和化学研究所开发，2012年11月获日 本批准上市用于治疗II型糖尿病，并于2012年12月获得美国FDA批准用于治疗II型糖 尿病。阿纳列汀是一种二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂，口服片剂每日一片，对II型糖尿 病的治疗和预防、II型糖尿病并发症的治疗和预防都有很好的效果。
[0003]
[0004] 阿纳列汀（1)
[0005] 2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸（2)为制备阿纳列汀的关键中间体，其化学 结构式如下：
[0006]
[0007] 2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸（2)
[0008] 原研专利W02004067509 (同族专利CN100434420C)公开了关键中间体（2)的制备， 可按专利中公开的方法大量制备中间体（2)。同时该专利也公开了由中间体（2)制备阿纳 列汀的几种制备方法，总结如下：
[0009] W02004067509中公开了在N- (3-二甲基胺基丙基)-N 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (E⑶I)和羟基苯并三唑（HOBT)缩合剂的存在下，由中间体2制备阿纳列汀的工艺。
[0010]
[0011] W02004067509公开了在N，N' -羰基二咪唑（CDI)缩合剂的活化下，由中间体2制 备阿纳列汀的工艺。
[0012]
[0013] W02004067509中公开了由中间体（2)通过草酰氯活化制备酰氯中间体4,4再与中 间体3进行酰胺耦合制备得到阿纳列汀。
[0014]
[0015] 其中，方法一通过N- (3-二甲基胺基丙基）-N 乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECTI) 和羟基苯并三唑（HOBT)缩合剂活化中间体2制备阿纳列汀，所使用的羟基苯并三唑缩合剂 价格较贵，较难实现工业化放大。方法二通过Ν，Ν' -羰基二咪唑（⑶I)缩合剂制备阿纳列 汀，反应收率低，重现性差。方法三通过酰氯制备阿纳列汀，需要在_78°C超低温下进行，反 应条件苛刻工业上较难满足。
【发明内容】
[0016] 本发明目的在于提供一种制备阿纳列汀的方法，以克服现有技术存在的上述缺 陷。
[0017] 本发明所述的制备阿纳列汀的方法，包括如下步骤：
[0018] 1、将式（2)所示的化合物活化，制得到式（5)的化合物；
[0019] 2、将式（5)的化合物与式（3)所示的化合物或其盐缩合，得到式（1)所示的化合 物；
[0020] 反应通式如下：
[0021]
[0022] 其中：
[0023] Y 代表：
[0024]
[0025] 其中：
[0026] X 代表 Cl 或 MeO ;
[0027] 优选的，所述的式（2)所示的化合物活化得到式（5)的化合物的方法，包括如下步 骤：
[0028] 将式（2)所示的化合物在溶剂中，在缩合剂或碱性物质存在下，与活化试剂反应， 然后从反应产物中收集式（5)的化合物；
[0029] 式（2)的化合物可商购，亦可从3-胺基-5-甲基吡唑通过专利（W02004067509)公 开的方法合成得到；
[0030] 所述的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二 甲基亚砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种 或多种；优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选 的溶剂为二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯；
[0031] 所述的缩合剂选自N-(3-二甲基胺基丙基)-N 乙基碳化二亚胺盐酸盐（E⑶I)、 Ν，Ν' -羰基二咪唑（CDI)或DCC等；
[0032] 所述的碱性物质选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶或甲基吗啡啉（NMM);
[0033] 所述式（5)的化合物为式（5-1)所示化合物或式（5-2)所示的化合物中的一种；
[0034]
[0035] 其中：
[0036] X 选自 Cl 或 MeO ;
[0037] 所述活化试剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、TCT (2, 4, 6-三氯-1，3, 5-三嗪)、CDMT (2-氯-4, 6-二甲氧基_1，3, 5-三嗪)、CMTMM (4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基）-4-甲基吗 啉氯代物）或DCMT (2, 4-二氯-6-甲氧基-1，3, 5-三嗪）中的一种，均可商购获得；
[0038]
[0039] 当活化试剂是N-羟基琥珀酰亚胺时，可通过下述的方法制备式（5-1)所示的化合 物：
[0040]
[0041] 式（2)所示化合物在缩合剂的存在下，与活化剂N-羟基琥珀酰亚胺（6)反应得到 0-2, 5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1);
[0042] 优选的，反应温度为-20-30°C，更优选的温度为0_20°C ;优选的反应时间为1-15 小时，更优选的反应时间为3-8小时；
[0043] 式（2)所示的化合物、缩合剂和式（6)所示的化合物的摩尔比为：
[0044] 式（2)所示的化合物：缩合剂：式（6)所示的化合物=I : 1~3 : 1~3 ;
[0045] 当活化试剂为TCT、CDMT、CMTMM或DCMT时，可通过下述的方法制备式（5-2)所示 的化合物：
[0046]
[0047] 其中X选自Cl或MeO;
[0048] 式（7)所示的化合物为TCT、CDMT、CMTMM或DCMT中的一种；
[0049] 由式（2)所示的化合物在碱的存在下与式（7)所示的化合物缩合反应，得到2-甲 基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（5-2);
[0050] 优选的反应温度为_20-30°C，更优选的温度为0_20°C;优选的反应时间为1-15小 时，更优选的反应时间为3-8小时。
[0051] 式（2)所示的化合物、碱性物质和式（7)所示的化合物的摩尔比为：
[0052] 式（2)所示的化合物：碱性物质：式（7)所示的化合物=I : 1~3 : 1~3 ;
[0053] 优选的，式（5)所示的化合物物与式（3)所示的化合物缩合，得到式（1)的化合物 的方法，包括如下步骤：
[0054] 将式（5)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式（3)所示的化合物或其 盐反应，然后从反应产物中收集式（1)的化合物；
[0055] 式（3)的化合物可从（2S)-N_氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯通过已公开专利中报道 的方法合成得到（W02004067509);
[0056] 所述的碱性物质选自三乙胺、三丁胺、二乙基异丙基胺，吡啶或甲基吗啡啉（NMM);
[0057] 所述的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二 甲基亚砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种 或多种；优选的溶剂为丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更 优选的溶剂为丙酮、二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯。
[0058] 优选的反应温度为-20_30°C，更优选的温度为0_20°C;优选的反应时间为1-15小 时，更优选的反应时间为4-12小时。
[0059] 式（5)所示的化合物、碱性物质和式（3)所示的化合物的摩尔比为：
[0060] 式（5)所示的化合物：碱性物质：式（3)所示的化合物=I : 1~2 : 1~1.5。 [0061] 本发明的有益效果为：
[0062] 1、本发明所用的活化试剂和缩合剂廉价易得，反应条件温和，操作简便，反应收率 高，所得化合物5结构稳定，容易纯化且适合长期保存；
[0063] 2、反应过程避免柱层析和低温操作等复杂后处理过程，大幅降低了制备成本，适 应于工业化生产。
[0064] 3、以中间体（5)与式（3)化合物进行缩合反应制备阿纳列汀，式（3)化合物的原子 利用率高，所得阿纳列汀的纯度好，质量稳定可控。
[0065] 本发明由化合物（2)经化合物（5)制备阿纳列汀的总收率高、成本低，克服了已报 道阿纳列汀制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发 明的最大优点是适合于工业化生产。
[0066] 下述实施例对本发明做进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不旨在限定本 发明的保护范围。
【具体实施方式】
[0067] 通法一：
[0068] 将式（2)的化合物（0· lmol)、碱（0· 1-0. 2mol)、活化试剂（0· 1-0. 15mol)和溶剂 150mL，搅拌2-8小时。过滤，洗涤干燥，得到式（5)化合物，产率70-95%。
[0069] 通法二：将式（2)的化合物（0· Imol)、碱（0· 1-0. 2mol)、活化试剂（0· 1-0. 15mol) 和溶剂150mL，搅拌2-8小时。所得混合物直接用于阿纳列汀的制备。
[0070] 通法三：
[0071] 将式（5)的化合物（0· lmol)、碱（0· 1-0. 2mol)、式（3)的化合物（0· 1-0. 15mol)和 缩合溶剂150mL，搅拌2-5小时。过滤，萃取，洗涤，浓缩得到阿纳列汀，产率70-98%。
[0072] 通法四：
[0073] 将式（5)的混合液(经通法二制备得到，0· lmol)、碱（0· 1-0. 2mol)、式（3)的化合 物（0. 1-0. 15mol)和缩合溶剂150mL，搅拌2-5小时。过滤，萃取，洗漆，浓缩得到阿纳列汀， 产率 65-90%。
[0074] 实施例1
[0075] 0-2, 5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1)
[0076] 将式（1)的化合物（30g)和N-羟基琥珀酰亚胺（19.5g)悬浮于200mL二氯甲烷 中，冰浴下分批加入EDCI (36g)的二氯甲烷混合物，加毕室温搅拌8小时。过滤得到0-2， 5_二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1)白色固体40g，产率86%。
[0077] 1HNMR(DMSO-Cie) : δ L 90-2. 05 (m，4H)，2.51 (s，3H)，6.66 (s，1H)，8.81 (s，2H)，9. 3 6(s，1H)。
[0078] 实施例2
[0079] 0-3, 5-二甲氧基-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-2)
[0080] 按照通法一采用三乙胺在二氯甲烷中制备得到（5-2)白色固体，产率95%
[0081] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 2. 51 (s, 3H), 3. 90 (s, 6H),