释放一氧化氮的类固醇的制作方法

专利名称：释放一氧化氮的类固醇的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有改善的药理学活性和较低副作用的类固醇化合物，其制备方法和含其的药物制剂。
本发明的化合物可以用作在末梢水平具有消炎活性的药物用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和COPD，眼病如高眼压症、年龄有关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、高血压性视网膜病变和视网膜血管病变，或者皮肤疾病如皮肤病，特应性皮炎，炎症，湿疹，红斑，丘疹形成，鳞屑，糜烂，溢脓(oozing)，痂，瘙痒，牛皮癣，表皮松解症(epidermalysis bullosa)，红斑，化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurative)，疣，尿布疹，股癣。
特别地，本发明的化合物可用于眼病治疗。

背景技术：
在现有技术中，描述了类固醇的硝氧基衍生物，其还可用作用于治疗冠状动脉供血不足或心绞痛的心血管药剂。
例如，德国专利DE 2,222,491描述了在21位具有-CH2-O-NO2基团的孕烷衍生物的制备。在所述专利中据说所述衍生物具有亲心性(cardiotropic)活性。这种活性是所述化合物的缺陷，因为它们改变了心脏频率。
USP 3,494,941描述了来自3-羟基-extrane或extr-4-en-3one的类固醇衍生物，其在治疗心脏障碍如冠状动脉供血不足和心绞痛中用作血管扩张剂。在所述化合物的结构中，ONO2基团位于亚烷基链的自由端，所述亚烷基链通过醚键在17位连接到类固醇。根据所述专利，有可能在类固醇结构的3和16位还具有硝酸根基团。关于影响心脏频率的上述相同的缺陷可能同样地适用于该专利的化合物。
USP 3,183,252描述了16-硝酸根-烷基孕烷的衍生物，其中通过碳-碳键烷基连接到孕烷结构。根据所述专利的化合物可被用作血管扩张剂。上述现有技术所报道的相同的缺陷可能同样地出现。
本申请人的WO 98/15568和WO 03/064443描述了类固醇化合物的硝酸酯，其中在类固醇结构和硝氧基基团之间插入了二价连接基团。所述化合物相对于相应的前体显示出优良的功效和/或优良的耐受性。
本申请人的专利申请WO 00/61604描述了具有各种连接基团的类固醇化合物的硝氧基衍生物，所述连接基团在一端具有硝氧基基团，并且用另一端共价连接到类固醇化合物。在所述申请中，用途涉及在氧化应激中可用于治疗患者的化合物。所述化合物在分子中还包含二价连接基团，其必须能够防止自由基产生并且根据其中所报告的测试进行选择。


发明内容
本申请人已经令人惊讶地和出人意料地发现一类相比于现有技术中已知化合物具有更好的生物利用率和/或延长的NO释放的一氧化氮(nitric oxide)释放化合物。一般说来，本发明的化合物相比于现有技术的相应化合物具有更好的可药性。

具体实施例方式 本发明的目标是通式(I)的化合物和其药用可接受的盐或立体异构体 R-(Z)a-Rx (I) 其中R是式(II)的皮质类固醇残基
(II) 其中 R1是OH，R2-CH3，或R1和R2合在一起形成式(III)的基团
(III) R3是Cl或F； R4是H或F； 其中R1、R2、R3和R4可以连接到在位置α或β中的类固醇结构的相应碳原子； 前提是 当R1和R2是式(III)的基团时，那么R3是F和R4是H或F； 当R1是OH和R2-CH3时，那么R4是H和R3是Cl或F； 优选的皮质类固醇基团是式(II)的R，其中 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的Cl和R4是H；或 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的F和R4是H；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团
(III) R3是F和R4是H，R1、R2和R3是在位置α中的；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团
(III) R3和R4是F，R1、R2、R3和R4是在位置α中的； 式(I)中的a等于0或1； Z是能结合RX的基团并且选自-C(O)-，或-CH(R′)-O-，其中R′选自H或直或支链的C1-C4烷基，优选地R′是H或-CH3； RX是基团并且选自以下含义 A) (a1)-HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a2)-C(O)-CH(R1)-NH-(T′-Y-ONO2) (a3)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-COOR3a (a4)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a (a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2) (a7)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a8)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) (a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a10)-R1b-CH(C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 R1选自 A1)H，-CH3，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲硫基-(CH2)2-，苯基，苄基，C6H5-CH2-CH2-， 2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或 4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-； 2，4-二氯苄基，3，4-二氯苄基，3，4-二氟苄基，2-吡咯烷基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，3-苯并噻吩基-CH2-，4-咪唑基-CH2-，9-蒽基(anthranyl)-CH2-，环己基，环己基-CH2-，环己基-(CH2)2-，环戊基-CH2-，(C6H5)2CH-，4-B(OH)2-苄基，4-喹啉基-CH2-，3-喹啉基-CH2-，2-喹啉基-CH2-， 2-喹喔啉基-CH2-，2-呋喃基-CH2-，1-萘基-CH2-，2-萘基-CH2-，2-吡啶基-CH2-，3-吡啶基-CH2-，4-吡啶基-CH2-， 2-噻吩基-CH2-，3-噻吩基-CH2-，C6H4-CH＝CH-CH2-，CH2＝CH-CH2-，CH≡CH-CH2-，NH2-CO-CH2-，NH2-CO-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-，P(＝O)(OCH3)2，I-CH2-，优选地R1是H，-CH3，异丙基，苄基； A2)-CH2-SH，-CH2-OH，-CH(CH3)-OH，-CH2[(C6H4)-(4-OH)]， -CH2-[(C6H2)-(3，5-二碘)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3-硝基)-(4-OH)]，优选地R1是-CH2-OH或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]； A3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，-C(O)CH3或
其中R5a是H或直链或支链C1-C10烷基链，优选地R5a是H或直链(C1-C5)烷基，优选地R1是-(CH2)4-NHR″，其中R″是如上限定的； A4)-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′其中R″′是-OR5a或
其中R5a是如上限定的，优选地R1是-CH2-C(O)R″′，其中R″′是如上限定的； R1a选自， A5)-CH2-S-，-CH2-O-，-CH(CH3)-O-，-CH2[(C6H4)-(4-O)-]， -CH2-[(3，5-二碘)-(C6H2)-(4-O)-]，-CH2-[(3-硝基)-(C6H3)-(4-O)-]，优选地R1a是-CH2-O-； A6)-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，优选地R1a是-(CH2)4-NH-或-CH2-NH-； A7)-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-，优选地R1a是-CH2-C(O)-； R3a选自H，-R5a或
其中R5a是如上限定的； R4a选自H或-C(O)CH3或
其中R5a是如上限定的； R1b选自 A8)-S-CH2-，-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-， [-(4-O)-(3，5-二碘)-(C6H2)]-CH2-，[-(4-O)-(3-硝基)-(C6H3)]-CH2-，优选地R1b是-O-CH2-或[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-； A9)-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-，优选地R1b是-HN-(CH2)4-或-HN-CH2-； A10)-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-，优选地R1b是-C(O)-CH2-； T选自-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-或 -O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中R′是如上限定的； T′是-C(O)-，-C(O)-X″-其中X″是-O-或-S-，或T′是 -C(O)-NR′-，其中R′是如上限定的； T″独立地选自-C(O)-，-C(O)-X″-， -C(O)-NR′-，-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-， -O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′是如上限定的，前提是T″是-C(O)-，-C(O)-X″-或-C(O)-NR′-，当T″连接到-NH-，-O-，或-S-时；或 T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，-O-CH(R′)-O-C(O)O-，当T″连接到-C(O)-时； Y和Y′是如下限定的； B) (b1)-HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2) (b2)-C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T′-Y-ONO2) (b3)-HN-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-CH2COOR3a (b4)-C(O)-CH2-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a (b5)-R2b-CH(NHR4a)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2) (b6)-R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2) (b7)-HN-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-CH2-C(O)-(T-Y-ONO2) (b8)-C(O)-CH2-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) (b9)-R2b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2) (b10)-R2b-CH(CH2C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 R2选自 B1)H，-CH3，CF3，异丙基，异丁基，仲丁基，甲硫基-(CH2)2-，苯基，苄基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，NH2-C(O)-CH2-，NH2-C(O)-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-，tBuO-CH(CH3)-，苄基-O-CH2-，4-叔丁氧基-苄基，4-苯基苄基，优选地R2是H，-CH3，异丙基，苄基； B2)-CH2-SH，-CH2-OH，-CH(CH3)-OH，-CH2[(C6H4)-(4-OH)]， -CH2-[(C6H2)-(3，5-二碘)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3-硝基)-(4-OH)]； B3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是如上限定的，优选地R2是-(CH2)4-NHR″； B4)-CH2-C(O)-R″′，-(CH2)2-C(O)-R″′，-(CH2)4-C(O)-R″′，其中R″′是如上限定的，优选地R2是-CH2-C(O)-R″′； R2a选自 B5)-CH2-S-，-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]， -CH2-[(3，5-二碘)-(C6H2)-(4-O)-]，-CH2-[(3-硝基)-(C6H3)-(4-O)-]，优选地R2a是-CH2-O-； B6)-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，优选地R2a是-(CH2)4-NH-或-CH2-NH-； B7)-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-，优选地R2a是-CH2-C(O)-； R2b选自 B8)-S-CH2-，-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-， [-(4-O)-(3，5-二碘)-(C6H2)]-CH2-，[-(4-O)-(3-硝基)-(C6H3)]-CH2-，优选地R2b是-O-CH2-或[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-； B9)-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-，优选地R2b是-HN-(CH2)4-或-HN-CH2-； B10)-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-，优选地R2b是-C(O)-CH2-； R3a和R4a是如上限定的； T，T′和T″是如上限定的并且Y和Y′是如下限定的； C) (c1)-HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-ONO2)； (c2)-C(O)-(CH2)b-NH-(T′-Y-ONO2)； 其中b是3-6的整数， T和T′是如上限定的并且Y和Y′是如下限定的； D) (d1)-HN-CH(R12)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2) (d2)-O-CH2-CH(R12)-NH-(T′-Y-ONO2) (d3)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2OH (d4)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a (d5)-R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2) (d6)-R12b-CH(CH2OH)-NH-(T′-Y-ONO2) (d7)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2) (d8)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) (d9)-R12b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2) (d10)-R12b-CH(CH2-O-T″′-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 T″′独立地选自-C(O)-，-C(O)X″-，其中X″是-O-或-S-，或-C(O)-NR′-，其中R′是如上限定的； T′和T″是如上限定的； Y和Y′是如下限定的； R12选自 D1)H，-CH3，异丙基，异丁基，仲丁基，甲硫基-(CH2)2-，苄基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，4-咪唑基-CH2-，NH2-CO-CH2-，NH2-CO-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-，优选地R12是H； D2)-CH2-OH ，-CH(CH3)-OH ，-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3，5-二碘)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3-硝基)-(4-OH)]，优选地R12是-CH2-OH或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]； D3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是如上限定的，优选地R12是-(CH2)4-NHR″； D4)-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是如上限定的，优选地R12是-CH2-C(O)R″′； R12a选自 D5)-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，-CH2-[3，5-二碘-(C6H2)-(4-O)-]，-CH2-[3-硝基-(C6H3)-4-O-]，优选地R12a是CH2-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]； D6)-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，优选地R12a是-(CH2)4-NH-或-CH2-NH-； D7)-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-，优选地R12a是-CH2-C(O)-； R12b选自 D8)-O-CH2-，-O-CH(CH3)-，[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-，[-(4-O)-(3，5-二碘)-(C6H2)]-CH2，[-(4-O)-(3-硝基)-(C6H3)]-CH2-，优选地R12b是-O-CH2-或[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-； D9)-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-，优选地R12b是-HN-(CH2)4-或-HN-CH2-； D10)-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-，优选地R12b是-C(O)-CH2-； R4a是如上限定的； E) (e1)
(e2)
其中c等于0或1，d是0-3的整数，前提是c是0或1，当d是0时，和c是0，当d是1、2或3时，T和T′是如上限定的并且Y是如下限定的； F)
(XI) 其中e和f等于0或1，前提是f是0，当e是0时，和f是0或1，当e是1时， T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； G)
其中R3是H，CH3，丙基，(C6H5)2CH-，1-萘基-CH2-，苄基，烯丙基，2-溴苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氟苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基，优选地R3是H，T和T′是如上限定的并且Y是如下限定的； H)
其中R4是H，苄基，4-溴苄基，2-溴苄基，T和T′是如上限定的并且Y是如下限定的； I)
其中R5是H，R6是H，或R5和R6当合在一起时是双键，T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； L) (l1)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； M)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； N)
其中c是如上限定的，d等于0或1，T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； O)
其中R7是H，R8是H，或R7和R8当合在一起时是双键，c是如上限定的，T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； P)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； Q)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； R)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； S)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； T)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； U)

其中R9和R10是H，CH3，R11是CH3或4-哌啶基，前提是R9和R10是H，当R11是4-哌啶基时，和R9和R10是CH3，当R11是CH3时，T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； V)
其中T和T′是如上限定的并且Y是如下报道的； 前提是在式(I)中 a是0或a是1并且Z是-CH(R′)-O-，其中R′是如上限定的，当RX是以下时 -(a2)，(a4)或(a8)； -(a5)，(a6)，(a9)或(a10)和R1b选自A10)； -(b2)，(b4)或(b8)； -(b5)，(b6)，(b9)或(b10)和R2b选自B10)； -(c2)； -(d5)，(d6)，(d9)或(d10)和R12b选自D10)； -(e2)，(f1)，(g2)，(h1)，(i1)，(l2)，(m2)，(n2)，(o2)，(p2)，(q2)，(r2)，(s2)，(t1)或(u2)； a是1和Z是-C(O)-，当RX是以下时 -(a1)，(a3)或(a7)； -(a5)，(a6)，(a9)或(a10)和R1b选自A8)和A9)； -(b1)，(b3)或(b7)； -(b5)，(b6)，(b9)或(b10)和R2b选自B8)或B9)； -(c1)； -(d1)，(d2)，(d3)，(d4)，(d7)或(d8)； -(d5)，(d6)，(d9)或(d10)和R12b选自D8)或D9)； -(e1)，(f2)，(g1)，(h2)，(i2)，(l1)，(m1)，(n1)，(o1)，(p1)，(q1)，(r1)，(s1)，(t2)或(u1)。
Y和Y′是二价基团，每一个独立地选自以下含义 a) -直或支链的C1-C20亚烷基，优选地直或支链的C1-C10亚烷基， -被一种或多种选自以下的取代基取代的直或支链的C1-C20亚烷基卤素原子，羟基，-ONO2或T2，其中T2是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2，优选地Y或Y′是被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基； -具有入亚环烷基环的5-7个碳原子的亚环烷基，所述环任选地被一个或多个直或支链的C1-C10烷基链取代，优选地所述环任选地被CH3取代；
b) 其中 n0是0-20的整数，优选地n0是0或1； n1是0或1，优选地n1是1； U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基，优选地U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
c) 其中 n0是0-20的整数，优选地n0是0或1； n1是0或1，优选地n1是1； U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基，优选地U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1和U是如上限定的；
e) n2是0-2的整数，优选地n2是1； R13是H或CH3，优选地R13是CH3； Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2′-，其中n2′是0或1，优选地Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0； T1＝-O-C(O)-或-C(O)O-，优选地T1是-C(O)O-； n1是0或1，优选地n1是1； U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基，优选地U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 更优选地n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基； e′)
e′ 其中 n2是0-2的整数，优选地n2是1； R13是H或CH3，优选地R13是CH3； Y1是-CH2-CH2-或-(CH2)n2′-CH＝CH-，其中n2′是0或1，优选地Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是0或1，优选地n1是1； U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基，优选地U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 更优选地n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-OC(O)-和U是直链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自b)，c)，d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1-6的整数，优选地n3是1；
其中 n4是0-10的整数，优选地n4是0或1； n5是1-10的整数，优选地n5是1； R14，R15，R16，R17是相同的或不同的，并且是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地R14，R15，R16和R17是H； 其中-ONO2基团连接到
其中n5是如上所定义的； Y2是杂环饱和、不饱和的或芳族的5或6元环，其包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子， 并且选自
如本文中使用的术语“C1-C10烷基”是指支或直链的烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
如本文中使用的术语“亚环烷基”是指具有5-7个碳原子的环，包括但不限于亚环戊基、亚环己基，其任选被侧链如直或支链的(C1-C10)-烷基，优选地CH3取代。
如本文中使用的术语“杂环”是指饱和、不饱和或芳族的5或6元环，其包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉、咪唑等。
用于治疗眼病，特别地高眼压症，年龄有关的黄斑变性，糖尿病黄斑水肿，糖尿病性视网膜病，高血压性视网膜病变和视网膜血管病变的优选的式(I)的化合物是其中皮质类固醇残基R选自倍他米松(betamethasone)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)的那些。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中在式(II)的皮质类固醇R中，R1、R2、R3和R4具有以下含义 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的Cl和R4是H；或 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的F和R4是H；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3是F和R4是H，R1、R2和R3是在位置α中的；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3和R4是F，R1、R2、R3和R4是在位置α中的； 在式(I)中 a是0，和 RX选自 (a2)-C(O)-CH(R1)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 A1)的R1选自H，异丁基，苄基，C6H5-CH2-CH2-，2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-； A2)的R1选自-CH2-OH，-CH(CH3)OH-或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，或 A3)的R1选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或-C(O)CH3； A4)的R1选自-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基； T′是-C(O)-，-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′是-C(O)-； Y是如下限定的； 或RX是 (a4)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a 其中A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或 A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或 A7)的R1a选自-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-； R4a是H或-C(O)CH3； T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，当R1a选自A5)或A6)时，优选地T″是-C(O)-； T″是-O-，-S-，-NR′-或-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或-CH3，当R1a选自A7)时； Y′是如下限定的； 或RX选自 (a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2) (a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)或 (a10)-R1b-CH(C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 A10)的R1b选自-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-； R3a是H或(C1-C5)烷基； R4a是H或-C(O)CH3； T是-O-，-S-，-NR′-或-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或-CH3，优选地T是-O-； T′是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′是-C(O)-； Y和Y′是如下限定的； 或RX是 (a8)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或 -CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或 A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或 A7)的R1a选自-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-； T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，当R1a选自A5)或A6)时，优选地T″是-C(O)-； T″是-O-，-S-，-NR′-或-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或-CH3，当R1a选自A7)时； T′是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′是-C(O)-； Y和Y′是如下限定的； 或RX是 (b2)-C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 B1)的R2选自H，CH3，异丁基，异丙基，苄基； T′是-C(O)-，-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′是-C(O)-； Y和Y′各自独立地选自 a) -直或支链的C1-C10亚烷基， -被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
e) n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
e′ 其中 n2是1，R13是CH3； Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1或2； 本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中在式(II)的皮质类固醇R中，R1、R2、R3和R4具有以下含义 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的Cl和R4是H；或 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的F和R4是H；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3是F和R4是H，R1、R2和R3是在位置α中的；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3和R4是F，R1、R2、R3和R4是在位置α中的； 在式(I)中 a是1和Z是-C(O)-； RX是 (a1)-HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2) 其中 A1)的R1选自H，异丁基，苄基，C6H5-CH2-CH2-，2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-； 或 A2)的R1选自-CH2-OH，-CH(CH3)-OH-或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，或 A3)的R1选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或-C(O)CH3， A4)的R1是-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基； T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地T是-O-； Y是如下限定的； 或RX是 (a3)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-COOR3a 其中 A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)O-或-CH2[(C6H4)Op-]，或 A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或 A7)的R1a是-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-； R3a是是H或(C1-C5)烷基； T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，当R1a选自A5)或A6)时，优选地T″是-C(O)-； T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，当R1a选自A7)时； Y′是如下限定的； 或RX是 (a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2) (a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)或 (a10)-R1b-CH(C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 A8)的R1b选自-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-4-O)-(C6H4)]-CH2-，或 A9)的R1b选自-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-； R3a是H或(C1-C5)烷基； R4a是H或-C(O)CH3； T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地T是-O-； T′是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′是-C(O)-； Y和Y′是如下限定的； 或RX是 (a7)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) 其中 A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或 A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或 A7)的R1a是-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-； T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T″是-C(O)-，当R1a选自A5)或A6)时； T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地T″是-O-，当R1a选自A7)时； T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地T是-O-； Y和Y′是如下限定的； 或RX是 (b1)-HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2) 其中 B1)的R2选自H，CH3，异丁基，异丙基，苄基； B2)的R2选自-CH2-OH，-CH(CH3)-OH-或-CH2[(C6H4)(4-OH)]，或 B3)的R2选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或-C(O)CH3， B4)的R2是-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基；； T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地T是-O-； Y是如下限定的； 或RX选自 (d1)-HN-CH(R12)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2) (d2)-O-CH2-CH(R12)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 D1)的R12选自H，CH3，异丁基，异丙基，苄基，或 D2)的R12选自-CH2-OH，-CH(CH3)OH-或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，或 D3)的R12选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或 D4)的R12是-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基； T′和T″′各自独立地选自-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′和T″′是-C(O)-； Y是如下限定的； 或RX选自 (d3)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2OH (d4)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a (d7)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)或 (d8)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 D5)的R12a选自-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或 D6)的R12a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或 D7)的R12a是-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-； R4a是H或-C(O)CH3； T″选自-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′和T″′是-C(O)-，当R12a选自D5)或D6)时； T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，优选地T是-O-，当R12a选自D7)时； T″′选自-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T″′是-C(O)-， Y和Y′是如下限定的； 或RX选自 (d5)-R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2) (d6)-R12b-CH(CH2OH)-NH-(T′-Y-ONO2) (d9)-R12b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)或 (d10)-R12b-CH(CH2-O-T″′-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 D8)的R12b选自-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-Op(C6H4)]-CH2-，或 D9)的R12b选自-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-； R4a是H或-C(O)-CH3， T′和T″′各自独立地选自-C(O)-，-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，优选地T′和T″′是-C(O)-； Y和Y′各自独立地选自 a) -直或支链的C1-C10亚烷基， -被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
e) n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
e′ 其中 n2是1，R13是CH3； Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1或2； 本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 R是如上限定的式(II)的皮质类固醇； a是0， RX是 (a2)-C(O)-CH(R1)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 A1)的R1选自H T′是-C(O)-； Y选自 a) -直或支链的C1-C10亚烷基， -被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
e) n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基； e′)
e′ 其中 n2是1，R13是CH3； Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T′-Y-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1或2； 另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 R是如上限定的式(II)的皮质类固醇； a是0，RX是 (a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)或 (a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) 其中 A10)的R1b是-C(O)-CH2-， R4a是H或-C(O)CH3； T选自-O-，-S-，-NR′-，其中R′是如上限定的， T′是-C(O)-，和 Y和Y′各自独立地选自 a) -直或支链的C1-C10亚烷基， -被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
e) n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
e′ 其中 n2是1，R13是CH3； Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1或2； 另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 R是如上限定的式(II)的皮质类固醇； A是1和Z是-C(O)-，RX是 (a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)或 (a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) 其中A10)的R1b是-O-CH2-或[-Op-(C6H4)]-CH2-， R4a是H或-C(O)CH3， T选自-O-，-S-，-NR′-，其中R′是如上限定的， T′是-C(O)-，和 Y和Y′各自独立地选自 a) -直或支链的C1-C10亚烷基， -被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
e) n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
e′ 其中 n2是1，R13是CH3； Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1或2； 本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 R是如上限定的式(II)的皮质类固醇； a是0， RX是 (b2)-C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 B1)的R2是H， T′是-C(O)-； Y和Y′各自独立地选自 a) -直或支链的C1-C10亚烷基， -被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
d) 其中 n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； e)
e) n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
e′ 其中 n2是1，R13是CH3； Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0； (T1)′＝-O-C(O)-； n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基； 当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团； f)
其中T2是-O-或-S-，-NH-，优选地T2是-O-，n3是1或2； 本发明的优选的具体的实施方案是所报道的下式的所选化合物





如上所述，本发明还包括式(I)的化合物的药用可接受的盐和其立体异构体。
药用可接受的盐的实例是与无机碱如氢氧化钠、钾、钙和铝或者与有机碱如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄胺、哌啶及其他可接受的有机胺的那些。
根据本发明的化合物，当它们在分子中包含一个可成盐氮原子时，可以通过在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中与相应的有机或无机酸反应被转化为相应的盐。
有机酸的实例是草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸的实例是硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。与硝酸的盐是优选的。
具有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物能够以如下形式存在光学纯的对映异构体、纯的非对应异构体、对映异构体混合物、非对应异构体混合物、对映异构体外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物。式(I)的化合物的全部可能的异构体、立体异构体和其混合物也在本发明的目标内。
本发明的化合物目标还与延迟释放剂(用于肠胃外、口腔和局部用途，例如舌下、吸入、栓剂、经皮、灌肠)，根据本领域中众所周知的技术，与通常的赋形剂一起，配制在相应的药物组合物中；参见例如出版物″Remington′s Pharmaceutical Sciences″(第15版)。
所述组合物中的活性成分的数量(基于摩尔量)通常与相应的前体药物的活性成分的数量相同或与之相比更少。
每日可给药剂量是前体药物的那些，或任选更低的。前体每日剂量可见于本领域的出版物中，例如″Physician′s Desk reference″。
本发明化合物特别地用于治疗眼病疗法如高眼压症、年龄有关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、高血压性视网膜病变和视网膜血管病变。
合成程序 1)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于0，基团RX选自(a2)、(a4)、(a8)、(b2)、(b4)、(b8)、(c2)、(e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t2)、(u2)、(v2) 1-i)通过使以下物质反应(IIa)的化合物
其中R1、R2、R3、R4是如上限定的，与式(Ia)的化合物 W-X1 (Ia) 其中W是-OH，Cl，O-Ra，其中Ra是五氟苯基、4-硝基苯基或-(N-琥珀酰亚胺基(succimidyl))，X1是如下限定的， 而获得式(IIa′)的化合物
其中R1、R2、R3、R4是如上限定的和X1是如下限定的， X1是具有以下含义的基团 -(a2′)-C(O)-CH(R1′)-NH-(T′-Y-Q) 其中R1′选自 A1)如上所定义的，或者 A2′)-CH2-SP1，-CH2-OP1，-CH(CH3)-OP1，-CH2[(C6H4)-4-OP1]， -CH2-[(C6H3)-(3，5-二碘)-4-OP1]，-CH2-[(C6H3)-3-硝基-4-OP1]或 A3′)-CH2-NHR″″，-(CH2)2-NHR″″，-(CH2)3-NHR″″，-(CH2)4-NH R″″，其中R″″是P3或-C(O)CH3或
其中R5a是如上所定义的； A4′)-CH2-C(O)R″″′，-(CH2)2-C(O)R″″′，-(CH2)4-C(O)R″″′其中R″″′是P2，-OR5a或
其中R5a是如上限定的； -(a4′)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-Q)-NHR4a′ -(a8′)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-Q)-NH-(T′-Y-Q) 其中R1a是如上所定义的； -(b2′)-C(O)-CH2-CH(R2′)-NH-(T′-Y-Q) 其中R2′选自 B1)如上所定义的，或 B2′)-CH(CH3)-OP1，-CH2-[(C6H4)-4-OP1]； B3′)-CH2-NHR″″，-(CH2)2-NHR″″，-(CH2)3-NHR″″，-(CH2)4-NHR″″，其中R″″是如上限定的； B4′)-CH2-C(O)-R″″′，-(CH2)2-C(O)-R″″′，-(CH2)4-C(O)-R″″′，其中R″″′是如上限定的； R4a′是P3或-C(O)-CH3或
-(b4′)-C(O)-CH2-CH(R2a-T″-Y′-Q)-NHR4a′ -(b8′)-C(O)-CH2-CH(R2a-T″-Y′-Q)-NH-(T′-Y-Q) 其中R2a和R4a′是如上所定义的； -(c2′)-C(O)-(CH2)b-NH-(T′-Y-Q)；


其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，b，c，d，e和f是如上限定的； 其中P1是羟基或硫醇保护基如甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基，叔丁基-二甲基甲硅烷基或三苯甲基和T.W.Greene″Protective groupsin organic synthesis″，Harvard University Press，1980中所述的那些，P2是羧基保护基如叔丁基酯和T.W.Greene″Protective groups in organicsynthesis″，Harvard University Press，1980中所述的那些，P3是氨基保护基如Boc，Fmoc或T.W.Greene″Protective groups in organicsynthesis″，Harvard University Press，1980中所述的那些， T、T′、T″、Y和Y′是如上限定的， Q独立地是-ONO2或Z2，其中Z2选自氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和 1-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与硝酸盐源如硝酸银，硝酸锂，硝酸钠，硝酸钾，硝酸镁，硝酸钙，硝酸铁，硝酸锌或四烷基硝酸铵(其中烷基是C1-C10烷基)在合适的有机溶剂如乙腈，四氢呋喃，甲基乙基酮，乙酸乙酯，DMF中反应实现的，反应在黑暗中在从室温到溶剂的沸点温度的温度下进行。优选的硝酸盐源是硝酸银，和 1-iii)任选地使步骤1-i)或1-ii)中获得的化合物去保护，如T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis″，Harvard UniversityPress，1980(第二版)中所描述的。氟化物离子是优选的用于除去甲硅烷基醚保护基的方法。三氟乙酸或无水无机酸是优选的用于除去Boc保护基的方法，无水有机或无机酸是优选的用于除去三苯甲基保护基的方法。有机碱如哌啶是优选的用于除去Fmoc保护基的方法。含水或无水有机或无机酸是优选的用于除去叔丁基酯保护基的方法。
1-i-1)式(Ia)的化合物(其中W＝-OH和X1是如上限定的)与式(IIa)的化合物的反应可以在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)N，N′-羰二咪唑(CDI)的存在下，在碱例如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在或不存在的情况下进行。
反应在惰性有机无水溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧己环、多卤化的脂族烃中在-20℃至50℃的温度下进行。反应在30分钟-36小时的时间内完成。
1-i-2)式(Ia)的化合物(其中W＝-O-Ra，其中Ra和X1是如上限定的)与式(IIa)的化合物的反应可以在催化剂如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下或在DMAP和路易斯酸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3的存在下进行。
反应在惰性有机溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧己环、多卤化的脂族烃中在-20℃至40℃的温度进行。反应在30分钟-36小时的时间内完成。
1-i-3)式(Ia)的化合物(其中W＝-Cl，和X1是是如上限定的)与式(IIa)的化合物的反应可以在有机碱如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶的存在下进行。反应在惰性有机溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧己环、多卤化的脂族烃中在-20℃至40℃的温度进行。反应在30分钟-36小时的时间内完成。
式(IIa)的化合物是市售可得的。
1a)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，T′和T″是C(O)，和X1是选自以下的基团(a2′)、(a4′)、(b2′)、(b4′)、(c2′)、(e2′)、(f1′)、(g2′)、(h1′)、(i1′)、(l2′)、(m2′)、(n2′)、(o2′)、(p2′)、(q2′)、(r2′)、(s2′)、(t2′)、(u2′)、(v2′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)和Y，Y′和R4a′是如上限定的， 1a-i)通过使以下物质反应式(IIIa)的化合物 P2-X2 (IIIa) 其中P2是如上限定的，X2是具有以下含义的基团 -(a2″)-C(O)-CH(R1′)-NH2 -(a4″)-C(O)-CH(R1a-H)-NHR4a′ 其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A5)或A6)和R4a′是如上所定义的 -(b2″)-C(O)-CH2-CH(R2′)-NH2， -(b4″)-C(O)-CH2-CH(R2a-H)-NHR4a′ 其中R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，R2a选自B5)或B6)和R4a′是如上所定义的， -(c2″)-C(O)-(CH2)b-NH2，


其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，b，c，d，e和f是如上限定的； 与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中W1是OH或O-Ra并且Ra和Q是如上限定的，y是基团Y，当X2选自(a2′)、(b2′)、(c2′)、(e2′)、(f1′)、(g2′)、(h1′)、(i1′)、(l2′)、(m2′)、(n2′)、(o2′)、(p2′)、(q2′)、(r2′)、(s2′)、(t2′)、(u2′)、(v2′)时，和y是基团Y′，当X2选自(a4′)或(b4′)时，其中Y和Y′是如上所定义的，和 1a-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1a-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1a-iii)任选地使步骤1a-i)或1a-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(IIIa)的化合物(其中P2和X2是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y，Q是如上限定的)的反应可以如1-i-1)中所述或在其它已知的缩合剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)的存在下进行。
式(IIIa)的化合物(其中P2和X2是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是O-Ra，y，Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行。
式(IIIa)的化合物是市售可得的或者可以如文献中已知的来获得。
式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)，可以通过在-50℃至0℃的温度范围内与硝酸和乙酸酐的反应从式HOOC-y-OH(IVb)的相应醇获得或者通过与如上所述的硝酸盐源反应从式HOOC-y-Z2(IVc)(其中Z2是如上限定的)的相应衍生物获得。或者，与AgNO3的反应可以在微波辐射下在溶剂如乙腈或THF中在约100-180℃的温度下进行约1-60min。
式(IVb)的化合物是市售可得的。
式(IVc)的化合物是市售可得的或者可以如文献中已知的来获得。
式(IVa)的化合物(其中W1是O-Ra，y，Q是如上限定的)可以从式(IVa)(其中W1是OH，如文献中已知的)的相应酸获得。
可以从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W＝Cl或O-Ra，X1选自(a2′)、(A4′)、(b2′)、(b4′)、(c2′)、(e2′)、(f1′)、(g2′)、(h1′)、(i1′)、(l2′)、(m2′)、(n2′)、(o2′)、(p2′)、(q2′)、(r2′)、(s2′)、(t2′)、(u2′)、(v2′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，和其中Y，Y′和Q是如上限定的和T′和T″是C(O)。
1b)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a2′)、(A4′)、(b2′)、(b4′)(c2′)、(e2′)、(f1′)、(g2′)、(h1′)、(i1′)、(l2′)、(m2′)、(n2′)、(o2′)、(p2′)、(q2′)、(r2′)、(s2′)、(t2′)、(u2′)、(v2′)的基团，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，Y和Y′是如上限定的，T′和T″是C(O)-X″，其中X″是-O-或-S-。
1b-i)通过使以下物质反应式(IIIa)的化合物 P2-X2 (IIIa) 其中P2和X2是如上所定义的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra、X″和Q是如上限定的，y是基团Y，当X2选自(a2′)、(b2′)、(c2′)、(e2′)、(f1′)、(g2′)、(h1′)、(i1′)、(l2′)、(m2′)、(n2′)、(o2′)、(p2′)、(q2′)、(r2′)、(s2′)、(t2′)、(u2′)、(v2′)时，和y是基团Y，当X2选自(a4′)或(b4′)时，其中Y和Y′是如上限定的，和 1b-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1b-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1b-iii)任选地使步骤1b-i)或1b-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(IIIa)的化合物(其中P2和X2是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中Ra，X″，y和Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行。
式(IVd)的化合物(其中Ra，X″，y，Q是如上限定的)可以从式HX″-y-Q(IVe)的化合物(其中X″，y，Q是如上限定的，如文献中已知的)获得。
式(IVe)的化合物是市售可得的或者是文献中已知的。
可以从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1选自(a2′)、(A4′)、(b2′)、(b4′)、(c2′)、(e2′)、(f1′)、(g2′)、(h1′)、(i1′)、(l2′)、(m2′)、(n2′)、(o2′)、(p2′)、(q2′)、(r2′)、(s2′)、(t2′)、(u2′)、(v2′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，Y，Y′和Q是如上限定的，T′和T″是C(O)-X″，其中X″是O或S。
1c)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH并且X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Q是如上限定的，T′和T″是C(O)，Y和Y′是相同的并且是如上限定的， 1c-i)通过使以下物质反应式(IIIb)的化合物 P2-X3 (IIIb) 其中P2是如上限定的，X3是下式的基团 -(a8″)-C(O)-CH(R1a-H)-NH2 -(b8″)-C(O)-CH2-CH(R2a-H)-NH2 其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，其中y是基团Y或Y′，其中Y和Y′是如上限定的，和 1c-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1c-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1c-iii)任选地使步骤1c-i)或1c-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(IIIb)的化合物(其中P2和X3是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)的反应可以如1a-i)中所述来进行，使用比值(IIIb)/(IVa)1∶2。
式(IIIb)的化合物(其中P2和X3是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是ORa，y和Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行，使用比值(IIIb)/(IVa)1∶2。
式(IIIb)的化合物是市售可得的或可以如文献中已知的来获得。
可以从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和其中Y，Y′和Q是如上限定的和T′和T″是C(O)。
1d)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是C(O)， 1d-i)通过使以下物质反应式(Ib)的化合物 P2-X3′ (Ib) 其中P2是如上限定的，X3′是下式的基团 -(a8″′)-C(O)-CH(R1a-H)-NH-(T′-Y-Q) -(b8″′)-C(O)-CH2-CH(R2a-H)-NH-(T′-Y-Q) 其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，其中y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1d-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1d-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1d-iii)任选地使步骤1d-i)或1d-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(Ib)的化合物(其中P2和X3′是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)的反应可以如1a-i)中所述来进行。
式(Ib)的化合物(其中P2和X3′是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是ORa，y和Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行。
如1a)所述获得式(Ib)的化合物，其中T′是C(O)，P2和X3′是如上限定的。
如1b)所述获得式(Ib)的化合物，其中T′是C(O)-X″，P2和X3′是如上限定的。
可以从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra′，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和其中Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是C(O)。
1e)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Q是如上限定的，Y和Y′是相同的并且是如上限定的，T′和T″是C(O)-X″-，其中X″是如上限定的。
1e-i)通过使以下物质反应式(IIIb)的化合物 P2-X3 (IIIb) 其中P2和X3是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra和Q是如上限定的，其中y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1e-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1e-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1e-iii)任选地使步骤1e-i)或1e-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(IIIb)的化合物(其中P2和X3是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中Ra，y和Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行，使用比值(IIIb)/(IVd)1∶2。
可以从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和其中Y和Y′，Q是如上限定的和T′和T″是C(O)-X″-，其中X″是如上限定的。
1f)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1选自(a8′)或(b8′)，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是C(O)-X″ 1f-i)通过使以下物质反应式(Ib)的化合物 P2-X3′ (Ib) 其中X3′和P2是如上限定的，与式(IVd)的化合物 W1-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1f-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1f-i)中获得的化合物转化，为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1f-iii)任选地使步骤1f-i)或1f-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(Ib)的化合物(其中P2和X3′是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)的反应可以如1a-i)中所述来进行。
式(Ib)的化合物(其中P2和X3′是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中W1是ORa，y和Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行。
如1a)所述获得式(Ib)的化合物，其中T′是C(O)，P2和X3′是如上限定的。
如1b)所述获得式(Ib)的化合物，其中T′是C(O)-X″，P2和X3′是如上限定的。
从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra′，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a是A5)或A6)，R2a是B5)或B6)和其中Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″和T″是C(O)-X，其中X″是如上限定的。
1g)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)、A6)，R2a选自B5)、B6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是C(O)-NR′，其中R′是以上限定的 1g-i)通过使以下物质反应式(Ib)的化合物 P2-X3′ (Ib) 其中P2和X3′是如上限定的，与下式的化合物 Ra-O-(O)C-NR′-y-Q (IVf) 其中Ra，R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1g-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1g-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1g-iii)任选地使步骤1g-i)或1g-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(Ib)的化合物(其中P2和X3′是如上限定的)与式(IVf)的化合物(其中Ra，R′，y，Q是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行。
如1a-i)、1a-ii)所述获得式(Ib)的化合物，其中T′是C(O)，其中P2和X3′是如上限定的。
如1b-i)、1b-ii)所述获得式(Ib)的化合物，其中T′是C(O)-X″，其中P2和X3′是如上限定的。
通过与氯甲酸酯反应，如文献中已知的，可以从式HR′N-y-Q(IVg)的化合物获得式(IVf)的化合物，其中R′，y和Q是如上限定的。
式(IVg)的化合物(其中y是如上限定的和Q是Z2)是市售可得的，式(IVg)的化合物(其中y是如上限定的和Q是-ONO2)可以通过如文献中已知的氨基的脱保护从式P3-R′N-y-ONO2(IVh)的化合物(其中P3是如上限定的)获得。如对于类似的化合物已经描述的，通过与四烷基硝酸铵反应，可以从醇P3-R′N-y-OH(IVi)获得式(IVh)的化合物，其中P3，y是如上限定的。式(IVi)的化合物是市售可得的或文献中已知的。或者，通过与如上所述的硝酸盐源反应，可以从式P3-R′N-y-Z2(IVl)的相应化合物(其中P3，y，Z2是如上限定的)获得式(IVh)的化合物，其中P3，y是如上限定的。
从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)和其中Y，Y′和Q是如上限定的和T′是C(O)或C(O)-X″，T″是C(O)-NR′-，其中X″和R′是如上限定的。
1h)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，T″是X″，其中X″是以上限定的 1h-i)通过使以下物质反应式(Ie)的化合物， P2-X5 (Ie) 其中P2是以上限定的，X5是下式的基团 -(a8″′)-C(O)-CH(R1a-OH)-NH-(T′-Y-Q) -(b8″′)-C(O)-CH2-CH(R2a-OH)-NH-(T′-Y-Q) 其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，与式(IVe)的化合物 HX″-y-Q (IVe) 其中X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1h-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1h-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1h-iii)任选地使步骤1h-i)或1h-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(Ie)的化合物(其中P2和X5是如上限定的)与式(IVe)的化合物(其中y，X″和Q是如上限定的)的反应。
如1a-i)、1a-ii)所述获得式(Ie)的化合物，其中T′是C(O)，其中P2和X5是如上限定的。
如1b-i)、1b-ii)所述获得式(Ie)的化合物，其中T′是C(O)-X″，其中P2和X5是如上限定的。
从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中Y，Y′和Q是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，和T″是X″，其中X″是如上限定的。
1i)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是-NR′，其中R′是以上限定的 1i-i)通过使以下物质反应式(Ie)的化合物， P2-X5 (Ie) 其中是P2和X5是以上限定的，与式(IVg)的化合物 HR′N-y-Q (IVg) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1i-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1i-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1i-iii)任选地使步骤1i-i)或1i-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1a-i)中所述来进行式(Ie)的化合物(其中P2和X5是如上限定的)与式(IVg)的化合物(其中R′，y和Q是如上限定的)的反应。
从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中Y，Y′和Q是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，和T″是-NR′，其中R′是如上限定的。
1l)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是如上限定的 1l-i)通过使以下物质反应式(Ie)的化合物， P2-X5 (Ie) 其中是P2和X5是以上限定的，与式(IVm)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-y-Q (IVm) 其中R′和Q是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1l-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1l-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1l-iii)任选地使步骤1l-i)或1l-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(Ie)的化合物(其中P5和X5是如上限定的)与式(IVm)的化合物(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应可以在无机或有机碱的存在下在质子惰性的极性/非极性溶剂如DMF，THF或CH2Cl2中在0°至100℃的温度下或在双相系统H2O/Et2O中在20°至40℃的温度下进行。
式(IVm)的化合物，其中y，Q，R′是如上限定的，Hal是卤素原子，可以通过使以下物质反应获得市售可得的化合物R′-CH2-CHO与式Hal-(O)C-y-Q(IVn)的化合物(其中y和Q是如上限定的，Hal是氯原子)和ZnCl2，如文献中已知的。
如文献中已知的可以获得式(IVn)的化合物。
从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中Y，Y′和Q是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，和T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是如上限定的。
1m)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a是B7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中R′是如上限定的 1m-i)通过使以下物质反应式(Ie)的化合物 P2-X5 (Ie) 其中是P2和X5是以上限定的，与式(IVo)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-O-y-Q (IVo) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，Hal是卤素原子，和 1l-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1l-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1l-iii)任选地使步骤1l-i)或1l-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Ie)的化合物(其中P2和X5是如上限定的)与式(IVo)的化合物(其中y，R′，Q，Hal是如上限定的)的反应。
在无机或有机碱的存在下在质子惰性的极性或质子惰性的非极性溶剂如DMF，THF或CH2Cl2中在0°至65℃的温度下，通过使以下物质反应可以获得式(IVo)的化合物(其中y，R′，Q是如上限定的)式Hal-(R′)CH-OC(O)Hal的化合物，其中Hal是如上限定的，市售可得的，与式HO-y-Q(IVe)的化合物，其中y，Q是如上限定的。
可以从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a8′)或(b8′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中Y，Y′和Q是如上限定的，T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的，和T″是-O-CH(R′)-O-C(O)O-。
1n)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Y′，Q和R4a′是如上限定的和T″是X″，其中X″是如上限定的 1n-i)通过使以下物质反应式(IIIc)的化合物 P2-X5′ (IIIc) 其中P2是以上限定的，X5′是 -(a4″)-C(O)-CH(R1a-OH)-NHR4a′ -(b4″)-C(O)-CH2-CH(R2a-OH)-NHR4a′ 其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和P3是如上限定的， 与式(IVe)的化合物 HX″-y-Q (IVe) 其中X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 1n-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1n-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1n-iii)任选地使步骤1n-i)或1n-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(IIIc)的化合物(其中X5′和P2是如上限定的)与式(IVe)的化合物(其中X″，y，Q是如上限定的)的反应。
式(IIIc)的化合物(其中X5′和P2是如上限定的)是市售可得的或可以如文献中已知的来获得。
从相应的酸(Ia)(其中W是-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或O-Ra，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Y′和Q是如上限定的，T″是X″，其中X″是如上限定的。
1o)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Y′，Q和R4a′是如上限定的和T″是-NR′，其中R′是如上限定的 1o-i)通过使以下物质反应式(IIIc)的化合物 P2-X5′ (IIIc) 其中P2和X5′是如上限定的，与式(IVg)的化合物 HR′N-y-Q (IVg) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，和 1o-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1o-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1o-iii)任选地使步骤1o-i)或1o-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1a-i)中所述来进行式(IIIc)的化合物(其中X5′和P2是如上限定的)与式(IVg)的化合物(其中R′，y和Q是如上限定的)的反应。
可以从相应的酸(Ia)(其中W＝-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或-ORa，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中Y′，Q是如上限定的和T″是-NR′，其中R′是如上限定的。
1p)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Y′，Q和R4a′是如上限定的和T″是-O-CH(R′)-O-C(O)，其中R′是如上限定的 1p-i)通过使以下物质反应式(IIIc)的化合物 P2-X5′ (IIIc) 其中P2和X5′是如上限定的，与式(IVm)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-y-Q (IVm) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，Hal是卤素原子和 1p-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1p-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1p-iii)任选地使步骤1p-i)或1p-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-1)中所述来进行式(IIIc)的化合物(其中P2和X5′是如上限定的)与式(IVm)的化合物(其中R′，y，Q，Hal是如上限定的)的反应。
从相应的酸(Ia)(其中W＝-OH，如文献中已知的)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或ORa，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中y和Q是如上限定的和T″是基团-O-CH(R′)-O-C(O)，其中R′是如上限定的。
1q)可以获得式(Ia)的化合物，其中W是-OH，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)，Y′，Q和R4a′是如上限定的和T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-O-，其中R′是如上限定的 1q-i)通过使以下物质反应式(IIIc)的化合物 P2-X5′ (IIIc) 其中P2和X5′是如上限定的，与式(IVo)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-O-y-Q (IVo) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，Hal是卤素原子和 1q-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1q-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 1q-iii)任选地使步骤1q-i)或1q-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-1)中所述来进行式(IIIc)的化合物(其中P2和X5′是如上限定的)与式(IVo)的化合物(其中R′，y，Q，Hal是如上限定的)的反应。
可以从相应的酸(Ia)(其中W＝-OH，如文献中已知的)获得式(Ia)的化合物，其中W是-Cl或ORa，X1是选自(a4′)或(b4′)的基团，其中R1a选自A7)，R2a选自B7)和其中Y，Q，是如上限定的和T″是基团-O-CH(R′)-O-C(O)-O-，其中R′是如上限定的。
2)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于1，基团RX是选自(a2)、(a4)、(a8)、(B2)、(b4)、(b8)、(c2)、(e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t2)、(u2)、(v2)的基团，Z是-CH(R′)-O-，其中R′选自H或直或支链的C1-C4烷基 2-i)通过使以下物质反应式(IIa)的化合物 R-OH (IIa) 其中R是如上限定的，与式(If)的化合物 Hal-CH(R′)-O-X1 (If) 其中Hal是卤素原子，R′和X1是如上限定的，和 2-ii)当Q是Z2时，通过将步骤2-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 2-iii)任选地使步骤2-i)或2-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(If)的化合物(其中X1和R′是如上限定的)与式(IIa)的化合物(其中R是如上限定的)的反应。
通过使以下物质反应获得式(If)的化合物化合物R′-CHO，其中R′是如上限定的，与式(Ia)的化合物 W-X1 (Ia) 其中W是氯原子，X1是如上限定的，和ZnCl2，如文献中已知的。
3)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于1，基团RX选自(a1)、(a3)、(a7)、(b1)、(b3)、(b7)、(c1)、(e1)、(f2)、(g1)、(h2)、(i2)、(l1)、(m1)、(n1)、(o1)、(p1)、(q1)、(r1)、(s1)、(t1)、(u1)、(v 1)，Z是C(O) 3-i)通过使以下物质反应下式的化合物 R-C(O)-O-Ra (IIb) 其中R和Ra是如上限定的，与式(Ig)的化合物 H-X2 (Ig) 其中X2是具有以下含义的基团 -(a1′)-HN-CH(R1′)-C(O)-(T-Y-Q) -(a3′)-HN-CH(R1a-T″-Y′-Q)-COOR3a′ -(a7′)-HN-CH(R1a-T″-Y′-Q)-C(O)-(T-Y-Q) -(b1′)-HN-CH(R2′)-CH2C(O)-(T-Y-Q) -(b3′)-HN-CH(R2a-T″-Y′-Q)-CH2COOR3a′ -(b7′)-HN-CH(R2a-T″-Y′-Q)-CH2-C(O)-(T-Y-Q) 其中R1′，R1a，R2′，R2a是如上限定的 R3a′选自P2，-OR5a或
其中R5a是如上限定的； -(c1′)-HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-Q)；


其中T，T″，Y和Y′是如上限定的， 3-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3-iii)任选地使步骤3-i)或3-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
式(IIb)的化合物(其中R和Ra是如上限定的)与式(Ig)的化合物(其中X1是如上限定的)的反应可以如1-i-2)中所述来进行。
通过与式Cl-C(O)-O-Ra(其中Ra是如上限定的)的化合物的反应，从化合物R-H(IIa)获得式R-C(O)-O-Ra(IIb)(其中R和Ra是如上限定的)的化合物，如文献中已知的。
3a)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a1′)、(a3′)、(b1′)、(b3′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)、(v1′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A7)，R2a选自B7)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，Y和Y′是如上限定的，T和T″是X″，其中X″是如上限定的 3a-i)通过使以下物质反应式(IIIe)的化合物， P3-X6 (IIIe) 其中P3是如上限定的，X6是具有以下含义的基团 -(a1″)-HN-CH(R1′)-C(O)-OH -(a3″)-HN-CH(R1a-OH)-COOR3a′ -(b1″)-HN-CH(R2′)-CH2C(O)-OH -(b3″)-HN-CH(R2a-OH)-CH2COOR3a′ 其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A7)，R2a选自B7)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，和R3a′是以上限定的 -(c1″)-HN-(CH2)b-C(O)-OH；


与式(IVe)的化合物 HX″-y-Q (IVe) 其中Q和X″是如上限定的，y是基团Y，当X6选自(a1′)、(b1′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)和(v1′)时，y是基团Y′，当X6选自(a3′)和(b3′)时，其中Y和Y′是如上所定义的，和 3a-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3a-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3a-iii)任选地使步骤3a-i)或3a-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(IIIe)的化合物(其中P3和X6是如上限定的)与式(IVe)的化合物(其中y，Q和X″是如上限定的)的反应。
式(IIIe)的化合物是市售可得的或可以如文献中已知的来获得。
3b)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a1′)、(a3′)、(b1′)、(b3′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)、(v1′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A7)，R2a选自B7)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，和R3a′，Y和Y′是如上限定的，T和T″是-NR′，其中R′是如上限定的 3b-i)通过使以下物质反应式(IIIe)的化合物， P3-X6 (IIIe) 其中P3和X6是如上限定的，与下式的化合物 HR′N-y-Q (IVg) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y当X6选自(a1′)、(b1′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)和(v1′)时，y是基团Y′，当X6选自(a3′)和(b3′)时，其中Y和Y′是如上所定义的，和 3b-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3b-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3b-iii)任选地使步骤3b-i)或3b-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
按照1a-i)可以进行式(IIIe)的化合物(其中P3和X6是如上限定的)与式(IVg)的化合物(其中R′，y，Q是如上限定的)的反应。
3c)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a1′)、(a3′)、(b1′)、(b3′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)、(v1′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A7)，R2a选自B7)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，和R3a′，Y和Y′是如上限定的，T和T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是如上限定的 3c-i)通过使以下物质反应式(IIIe)的化合物 P3-X6 (IIIe) 其中P3，X6是如上限定的，与式(IVm)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-y-Q (IVm) 其中R′和Q是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y当X6选自(a1′)、(b1′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)和(v1′)时，y是基团Y′，当X6选自(a3′)和(b3′)时，其中Y和Y′是如上所定义的，和 3c-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3c-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3c-iii)任选地使步骤3c-i)或3c-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(IIIe)的化合物(其中P3和X6是如上限定的)与式(IVm)的化合物(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应 3d)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a1′)、(a3′)、(b1′)、(b3′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)、(v1′)，其中R1′选自A1)、A2′)、A3′)、A4′)，R1a选自A7)，R2a选自B7)和R2′选自B1)、B2′)、B3′)、B4′)，和R3a′，Y和Y′是如上限定的，T和T″是-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中R′是如上限定的 3d-i)通过使以下物质反应式(IIIe)的化合物 P3-X6 (IIIe) 其中P3和X6是如上限定的，与式(IVo)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-O-y-Q (IVo) 其中R′和Q是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y，当X6选自(a1′)、(b1′)、(c1′)、(e1′)、(f2′)、(g1′)、(h2′)、(i2′)、(l1′)、(m1′)、(n1′)、(o1′)、(p1′)、(q1′)、(r1′)、(s1′)、(t1′)、(u1′)和(v1′)时，y是基团Y′，当X6选自(a3′)和(b3′)时，其中Y和Y′是如上所定义的，和 3d-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3d-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3d-iii)任选地使步骤3d-i)或3d-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(IIIe)的化合物(其中P3和X6是如上限定的)与式(IVo)的化合物(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应。
3e)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A5)或A6)，R1b选自B5)或B6)，T″是-C(O)-，T是-X″，-NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3e-i)通过使以下物质反应式(Ih)的化合物 P3-X7 (Ih) 其中P3是如上限定的和X7是具有以下含义的基团 -(a7″)-HN-CH(R1a-H)-C(O)-(T-Y-Q) -(b7″)-HN-CH(R2a-H)-CH2-C(O)-(T-Y-Q) 其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3e-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3e-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3e-iii)任选地使步骤3e-i)或3e-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-i)中所述来进行式(Ih)的化合物(其中P3和X7是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中y，Q，W1是如上限定的)的反应。
如3a)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-X″。
如3b)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-NR。
如3c)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-O-CH(R′)-O-C(O)-。
如3d)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-O-CH(R′)-O-C(O)O-。
3f)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A5)或A6)，R1b选自B5)或B6)，T″是-C(O)-X″，T是-X″，-NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3f-i)通过使以下物质反应式(Ih)的化合物 P3-X7 (Ih) 其中P3和X7是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra、X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3f-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3f-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3f-iii)任选地使步骤3e-i)或3f-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(Ih)的化合物(其中P3和X7是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中y，Q，Ra是如上限定的)的反应。
3g)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A5)，A6)，R1b选自B5)，B6)，T″是-C(O)-NR′，T是X″，NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3g-i)通过使以下物质反应式(Ih)的化合物 P3-X7 (Ih) 其中P3和X7是如上限定的，与式(IVf)的化合物 Ra-O-C(O)-NR′-y-Q (IVf) 其中Ra和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3g-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3g-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3g-iii)任选地使步骤3g-i)或3g-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(Ih)的化合物(其中P3和X7是如上限定的)与式(IVf)的化合物(其中y，Q，Ra和R′是如上限定的)的反应。
如3a)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-X″。
如3b)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-NR。
如3c)所述获得式(Ih)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-O-CH(R′)-O-C(O)-。
如3d)所述获得式(Ii)的化合物，其中P3和X7是如上限定的，T是-O-CH(R′)-O-C(O)O-。
3h)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A7)，R1b选自B7)，T″是-X″，T是-X″，-NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3h-i)通过使以下物质反应式(Iv)的化合物 P3-X8 (Iv) 其中P3是如上限定的和X8是具有以下含义的基团 -(a7″)-HN-CH(R1a-H)-C(O)-(T-Y-Q) -(b7″)-HN-CH(R2a-H)-CH2-C(O)-(T-Y-Q) 其中R1a选自A7)，R1b选自B7)，与式(IVe)的化合物 H-X″-y-Q (IVe) 其中X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3h-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3h-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3h-iii)任选地使步骤3h-i)或3h-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)和1a-1)中所述来进行式(Iv)的化合物(其中P3和X8是如上限定的)与式(IVe)的化合物(其中y，Q，X″是如上限定的)的反应。
如3a)所述获得式(Iv)的化合物，其中P3和X8是如上限定的，T是-X″。
如3b)所述获得式(Iv)的化合物，其中P3和X8是如上限定的，T是-NR。
如3c)所述获得式(Iv)的化合物，其中P3和X8是如上限定的，T是-O-CH(R′)-O-C(O)-。
如3d)所述获得式(Iv)的化合物，其中P3和X8是如上限定的，T是-O-CH(R′)-O-C(O)O-。
3i)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A7)，R1b选自B7)，T″是NR′，T是-X″，-NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3i-i)通过使以下物质反应式(Iv)的化合物 P3-X8 (Iv) 其中P3和X8是如上限定的，与式(IVg)的化合物 H-NR′-y-Q (IVg) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3i-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3i-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3i-iii)任选地使步骤3i-i)或3i-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1a-i)中所述来进行式(Iv)的化合物(其中P3和X8是如上限定的)与式(IVg)的化合物(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应。
3l)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A7)，R1b选自B7)，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-，T是X″，NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3l-i)通过使以下物质反应式(Iv)的化合物 P3-X8 (Iv) 其中P3和X8是如上限定的，与式(IVm)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-y-Q (IVm) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，Hal是卤素原子和 3l-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3l-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3l-iii)任选地使步骤3l-i)或3l-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Iv)的化合物(其中P3和X8是如上限定的)与式(IVm)的化合物(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应。
3m)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a7′)或(b7′)，其中R1a选自A7)，R1b选自B7)，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)O-，T是X″，NR′，-O-CH(R′)-O-C(O)-或-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′，Y和Y′是如上限定的 3m-i)通过使以下物质反应式(Iv)的化合物 P3-X8 (Iv) 其中P3和X8是如上限定的，与式(IVo)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-O-y-Q (IVo) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，Hal是卤素原子和 3m-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3m-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3m-iii)任选地使步骤3l-i)或3m-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Iv)的化合物(其中P3和X8是如上限定的)与下式的化合物(IVo)(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应。
3n)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a3′)或(b3′)，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Y′是如上限定的，T″是C(O) 3n-i)通过使以下物质反应式(IIIf)的化合物， P3-X9 (IIIf) 其中P3是如上限定的，X9是具有以下含义的基团 -(a3″)-HN-CH(R1a-H)-COOR3a′ -(b3″)-HN-CH(R2a-H)-CH2COOR3a′ 其中R1a选自A5或A6)和R2a选自B5)或B6)，其中R3a′是如上限定的，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3n-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3n-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3n-iii)任选地使步骤3n-i)或3n-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1a-1)中所述来进行式(IIIf)的化合物(其中P3和X9是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1，y，Q是如上限定的)的反应。
式(IIIf)的化合物，其中P3和X9是如上限定的，是市售可得的或如文献中已知的获得。
3o)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a3′)或(b3′)，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Y′是如上限定的，T″是C(O)-X″，其中X″是如上限定的 3o-i)通过使以下物质反应式(IIIf)的化合物 P3-X9 (IIIf) 其中P3和X9是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra，X″，Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3o-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3o-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3o-iii)任选地使步骤3o-i)或3o-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIf)的化合物(其中P3和X9是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中Ra，X″，y，Q是如上限定的)的反应。
3p)可以获得式(Ig)的化合物，其中X2选自(a3′)或(b3′)，其中R1a选自A5)或A6)，R2a选自B5)或B6)，Y′是如上限定的，T″是C(O)-NR′，其中R′是如上限定的。
3p-i)通过使以下物质反应式(IIIg)的化合物， P3-X9 (IIIf) 其中P3和X9是如上限定的，与式(IVf)的化合物 Ra-O-(O)C-NR′-y-Q (IVf) 其中Ra，R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 3p-ii)当Q是Z2时，通过将步骤3p-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 3p-iii)任选地使步骤3p-i)或3p-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIf)的化合物(其中P3和X9是如上限定的)与式(IVf)的化合物(其中Ra，R′，y，Q是如上限定的)的反应。
4)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于1，基团RX选自(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d7)、(d8)，Z是C(O) 4-i)通过使以下物质反应式(IIb)的化合物 R-C(O)-O-Ra (IIb) 其中R和Ra是如上限定的，与式(Im)的化合物 H-X12 (Im) 其中X12是具有以下含义的基团RX -(d1′)-HN-CH(R12′)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d2′)-O-CH2-CH(R12′)-NH-(T′-Y-Q) -(d3′)-HN-CH(R12a-T″-Y′-Q)-CH2OH -(d4′)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-Q)-NHR4a -(d7′)-HN-CH(R12a-T″-Y′-Q)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d8′)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-Q)-NH-(T′-Y-Q) 其中R12是 D1)， D2′)-CH2-OP1，-CH(CH3)-OP1，-CH2[(C6H4)-4-OP1]，-CH2-[(C6H3)-(3，5-二碘)-4-OP1]，-CH2-[(C6H3)-3-硝基-4-OP1]； D3′)-CH2-NHR″″，-(CH2)2-NHR″″，-(CH2)3-NHR″″，-(CH2)4-NH R″″，其中R″″是如上限定的； D4′)-CH2-C(O)R″″′，-(CH2)2-C(O)R″″′，-(CH2)4-C(O)R″″′，其中R″″′是如上限定的； 其中R12a是如上限定的； 和 4-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4-iii)任选地使步骤4-i)或4-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(IIb)的化合物(其中R和Ra是如上限定的)与式(Im)的化合物(其中X12是如上限定的)的反应。
4a)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d1′)、(d2′)、(d3′)或(d4′)，其中R12′选自D1)、D2′)、D3′)或D4′)和R12a选自D5)或D6)，Y和Y′是如上限定的，T′和T″和T″′是C(O) 4a-i)通过使以下物质反应式(IIIi)的化合物 P4-X13 (IIIi) 其中P4是如上限定的P3或P1并且X13是具有以下含义的基团 -(d1″)-HN-CH(R12′)-CH2-OH -(d2″)-O-CH2-CH(R12′)-NH2 -(d3″)-HN-CH(R12a-H)-CH2OP1 -(d4″)-O-CH2-CH(R12a-H)-NHR4a′ 其中R12′是D1)、D2′)、D3′)或D4′)，R12a是D5)或D6)，R4a′和P1是如上限定的，与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中Q和W1是如上限定的，y是基团Y，当X13选自(d1′)或(d2′)时，y是基团Y′，当X13选自(d3′)或(d4′)时，其中Y和Y′是如上限定的，和 4a-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4a-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4a-iii)任选地使步骤4a-i)或4a-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)和1-i-2)中所述来进行式(IIIi)的化合物(其中X13和P4是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1，y和Q是如上限定的)的反应。
式(IIIi)的化合物，其中X13和P4是如上所述的，是市售可得的或文献中已知的。
4b)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d1′)、(d2′)、(d3′)或(d4′)，其中R12′选自D1)、D2′)、D3′)或D4′)和R12a选自D5)或D6)，Y和Y′是如上限定的，T′和T″和T″′是C(O)-X″，其中X″是如上限定的 4b-i)通过使以下物质反应式(IIIi)的化合物， P4-X13 (IIIi) 其中P4和X13是以上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-(O)C-X″-y-Q (IVd) 其中Q，Ra和X″是如上限定的，y是基团Y，当X13选自(d1′)或(d2′)时，y是基团Y′，当X13选自(d3′)或(d4′)时，其中Y和Y′是如上限定的，和 4b-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4b-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4b-iii)任选地使步骤4b-i)或4b-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIi)的化合物(其中X13和P4是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中y，Q，Ra和X″是如上限定的)的反应。
4c)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D5)或D6)，Y′和Y是如上限定的，T′和T″和T″′是C(O) 4c-i)通过使以下物质反应式(IIIl)的化合物 P4-X14 (IIIl) 其中P4是P1或P3，X14是具有以下含义的基团 -(d7″)-HN-CH(R12a-H)-CH2-OH -(d8″)-O-CH2-CH(R12a-H)-NH2 其中R12a选自D5)或D6)，与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4c-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4c-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4c-iii)任选地使步骤4c-i)或4c-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
使用比值(IIIl)/(IVa)1∶2，可以如1-i-1)中所述来进行式(IIIl)的化合物(其中P4和X14是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)的反应。
使用比值(IIIl)/(IVa)1∶2，可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIl)的化合物(其中P4和X14是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是ORa，y和Q是如上限定的)的反应。
式(IIIl)的化合物，其中P4和X14是如上所述的，是市售可得的或文献中已知的。
4d)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D5)或D6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T′，T″′和T″是C(O) 4d-i)通过使以下物质反应式(In)的化合物 P4-X15 (In) 其中P4是以上限定的和X15是具有以下含义的基团 -(d7″′)-HN-CH(R12a-H)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d8″′)-O-CH2-CH(R12a-H)-NH-(T′-Y-Q) 其中R12a选自D5)或D6)，Y，Q，T′和T″′是如上限定的，与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中W1，y和Q′是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4d-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4d-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4d-iii)任选地使步骤4d-i)或4d-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(In)的化合物(其中P4和X15是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)的反应。
可以如1-i-2)中所述来进行式(In)的化合物(其中P4和X15是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是ORa，y和Q是如上限定的)的反应。
如4a)所述可以获得式(In)的化合物，其中P4和X15是如上限定的，T′和T″′是-C(O)-。
4e)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D5)或D6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是C(O)-X″，其中X″是如上限定的，T′和T″′是C(O)， 4e-i)通过使以下物质反应式(In)的化合物 P4-X15 (In) 其中P4和X15是以上限定的，与式(IVa)的化合物 W1-(O)C-y-Q (IVa) 其中W1，y和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4e-ii)当Q是Z2时，通过将步骤1e-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4e-iii)任选地使步骤4e-i)或4e-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
如1-i-1)中所述可以进行式(In)的化合物(其中P4和X15是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是OH，y和Q是如上限定的)的反应。
如1-i-2)所述可以进行式(In)的化合物(其中P4和X15是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1是ORa，y和Q是如上限定的)的反应。
如4b)所述可以获得式(In)的化合物，其中P4和X15是如上限定的。
4f)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D5)或D6)，Y和Y′是相同的并且是如上限定的，T′，T″和T″′是C(O)-X″，其中X″是如上限定的 4f-i)通过使以下物质反应式(IIIl)的化合物， P4-X14 (IIIl) 其中P4和X14是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra、X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4f-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4f-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4f-iii)任选地使步骤4f-i)或4f-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
使用比值(IIIl)/(IVd)1∶2，可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIl)的化合物(其中P4和X14是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中Ra，X″，y和Q是如上限定的)的反应。
4g)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D5)或D6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是C(O)-X″，T′和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的， 4g-i)通过使以下物质反应式(In)的化合物 P4-X15 (In) 其中P4和X15是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra、X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4g-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4g-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4g-iii)任选地使步骤4g-i)或4g-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(In)的化合物(其中P4和X15是如上限定的)与式(IVd)的化合物(其中Ra，X″，y和Q是如上限定的)的反应。
如4a-i)、4a-ii)所述获得式(In)的化合物，其中T′或T″′是C(O)，P4和X15是如上限定的。
如4b-i)、4b-ii)所述获得式(In)的化合物，其中T′或T″′是C(O)-X″，其中P4和X15是如上限定的。
4h)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D5)或D6)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是C(O)-NR′-，T′和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的， 4h-i)通过使以下物质反应式(In)的化合物 P4-X15 (In) 其中P4和X15是如上限定的，与下式的化合物 Ra-O-(O)C-NR′-y-Q (IVf) 其中Ra，R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4h-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4h-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4h-iii)任选地使步骤4h-i)或4h-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(In)的化合物(P4和X15是如上限定的)与下式的化合物(IVf)(其中Ra，R′，y，Q是如上限定的)的反应。
如4a-i)、4a-ii)所述获得式(In)的化合物，其中T′或T″′是C(O)，其中P4和X15是如上限定的。
如4b-i)、4b-ii)所述获得式(In)的化合物，其中T′或T″′是C(O)-X″，其中P4和X15是如上限定的。
4i)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是X″，其中X″是如上限定的，T′和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的 4i-i)通过使以下物质反应式(Ir)的化合物， P4-X16 (Ir) -(d7″″)-HN-CH(R12a-OH)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d8″″)-O-CH2-CH(R12a-OH)-NH-(T′-Y-Q) 其中P4是如上限定的，R12a选自D7)，与式(IVe)的化合物 HX″-y-Q (IVe) 其中Y′，X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4i-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4i-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4i-iii)任选地使步骤4i-i)或4i-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(Ir)的化合物(其中P4和X16是如上限定的)与式(IVe)的化合物(其中y，X″和Q是如上限定的)的反应。
如4a-i)、4a-ii)所述获得式(Ir)的化合物，其中T′或T″′是C(O)，P4和X16是如上限定的。
如4b-i)、4b-ii)所述获得式(Ir)的化合物，其中T′或T″′是C(O)-X″，P4和X16是如上限定的。
4l)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是-NR′，其中R′是如上限定的，T′和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的 4l-i)通过使以下物质反应式(Ir)的化合物， P4-X16 (Ir) 其中P4和X16是如上限定的并且R12a选自D7)，与下式的化合物 HR′N-y-Q (IVg) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4l-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4l-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4l-iii)任选地使步骤4l-i)或4l-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(Ir)的化合物(P4和X16是如上限定的)与式(IVg)的化合物(其中R′，y，Q是如上限定的)的反应。
4m)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是如上限定的，T′和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的 4m-i)通过使以下物质反应式(Ir)的化合物， P4-X16 (Ir) 其中P4和X16是如上限定的并且R12a选自D7)，与式(IVm)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-y-Q (IVm) 其中R′和Q是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4m-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4m-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4m-iii)任选地使步骤4m-i)或1m-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Ir)的化合物(其中P4和X16是如上限定的)与式(IVm)的化合物(其中y，Q，R′是如上限定的)的反应。
4n)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d7′)或(d8′)，其中R12a选自D7)，Q，Y和Y′是如上限定的，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-O-，其中R′是如上限定的，T′和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是如上限定的 4n-i)通过使以下物质反应式(Ir)的化合物， P4-X16 (Ir) 其中P4和X16是如上限定的并且R12a选自D7)，与式(IVo)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-O-y-Q (IVo) 其中R和Q′是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4n-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4n-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4n-iii)任选地使步骤4n-i)或4n-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Ir)的化合物(其中P4和X16是如上限定的)与式(IVo)的化合物(其中y，R′，Q，Hal是如上限定的)的反应。
4o)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d3′)或(d4′)，其中R12a选自D7)，Y′是如上限定的，T″是X″，其中X″是以上限定的 4o-i)通过使以下物质反应式(IIIm)的化合物， P4-X17 (IIIm) 其中P4是以上限定的和X17是基团 -(d3″)-HN-CH(R12a-H)-CH2OP1 -(d4″)-O-CH2-CH(R12a-H)-NHR4a′ 其中R12a选自D7)，其中P1和R4a′是如上限定的，与式(IVe)的化合物 HX″-y-Q (IVe) 其中X″和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4o-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4o-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4o-iii)任选地使步骤4o-i)或4o-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)中所述来进行式(IIIm)的化合物(其中P4和X17是如上限定的)与式(IVe)的化合物(其中y，X″和Q是如上限定的)的反应。
式(IIIm)的化合物，其中P4和X17是如上限定的，是市售可得的或如文献中已知的获得。
4p)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d3′)或(d4′)，其中R12a选自D7)，Y′是如上限定的，T″是-NR′其中R′是如上限定的， 4p-i)通过使以下物质反应式(IIIm)的化合物 P4-X17 (IIIm) 其中P4和X17是如上所定义的，其中R12a选自D7)，与下式的化合物 HR′N-y-Q (IVg) 其中R′和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4p-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4p-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4p-iii)任选地使步骤4p-i)或4p-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1a-i)中所述来进行式(IIIm)的化合物(其中P4和X17是如上限定的)与式(IVg)的化合物(其中R′，y，Q是如上限定的)的反应。
4q)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d3′)或(d4′)，其中R12a选自D7)，Y′是如上限定的，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是如上限定的 4q-i)通过使以下物质反应式(IIIm)的化合物， P4-X17 (IIIm) 其中P4和X17是如上所定义的，其中R12a选自D7)，与式(IVm)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-y-Q (IVm) 其中R′和Q是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4q-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4q-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4q-iii)任选地使步骤4q-i)或4q-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(IIIm)的化合物(其中P4和X17是如上限定的)与式(IVm)的化合物(其中R′，y，Q是如上限定的)的反应。
4r)可以获得式(Im)的化合物，其中X12选自(d3′)或(d4′)，其中R12a选自D7)，Y′是如上限定的，T″是-O-CH(R′)-O-C(O)-O-，其中R′是如上限定的 4r-i)通过使以下物质反应式(IIIm)的化合物， P4-X17 (IIIm) 其中P4和X17是如上所定义的，其中R12a选自D7)，与式(IVo)的化合物 Hal-CH(R′)-O-(O)C-O-y-Q (IVo) 其中R′和Q是如上限定的，Hal是卤素原子，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 4r-ii)当Q是Z2时，通过将步骤4r-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 4r-iii)任选地使步骤4r-i)或4r-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(IIIm)的化合物(其中P4和X17是如上限定的)与式(IVo)的化合物(其中y，R′，Q，Hal是如上限定的)的反应。
5)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于0，RX是选自(d5)、(d6)、(d9)或(d10)的基团，其中R12b选自D10) 5-i)通过使以下物质反应式(IIa)的化合物 R-H (IIa) 其中R是如上限定的，与式(Is)的化合物 W-X18 (Is) 其中W是如上限定的，X18是具有以下含义的基团 -(d5′)-R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d6′)-R12b-CH(CH2OH)-NH-(T′-Y-Q) -(d9′)-R12b-CH(NH-T″′-Y′-Q)-CH2-O-(T′-Y-Q) -(d10′)-R12b-CH(CH2-O-T″′-Y′-Q)-NH-(T′-Y-Q) 其中R12b选自D10)，T′，T″′，Y，Y′和Q是如上限定的，和 5-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5-iii)任选地使步骤5-i)或5-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1)中所述来进行式(IIa)的化合物(其中R是如上限定的)与式(Is)的化合物(其中W和X18是如上限定的)的反应。
5a)可以获得式(Is)的化合物，其中X18是式(d5′)或(d6′)的基团，其中R12b选自D10)，T′和T″′是C(O) 5a-i)通过使以下物质反应式(IIIn)的化合物， P2-X19 (IIIn) 其中P2是如上限定的，X19是具有以下含义的基团 -(d5″)-R12b-CH(NHP3)-CH2-OH -(d6″)-R12b-CH(CH2OP1)-NH2 其中P1和P3是如上限定的和R12b选自D10)，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1，y，Q是如上限定的，y是基团Y，其中Y是如上限定的，和 5a-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5a-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5a-iii)任选地使步骤5a-i)或5a-ii)中获得的化合物去保护，如上所还。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-1)中所述来进行式(IIIn)的化合物(其中P2和X19是如上限定的)与式(IVa)的化合物(W1，y，和Q是如上限定的)的反应。
式(IIIn)的化合物，其中P2和X19是如上限定的，是市售可得的或如文献中已知的获得。
5b)可以获得式(Is)的化合物，其中X18是式(d5′)或(d6′)的基团，其中R12b选自D 10)，T′和T″′是C(O)-X″，其中X″是以上限定的 5b-i)通过使以下物质反应式(IIIn)的化合物， P2-X19 (IIIn) 其中P2和X19是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra和Q，X″是如上限定的，y是基团Y，其中Y是如上限定的，和 5b-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5b-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5b-iii)任选地使步骤5b-i)或5b-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIn)的化合物(其中P2和X19是如上限定的)与式(IVd)的化合物(Ra，y，Q，X″是如上限定的)的反应。
5c)可以获得式(Is)的化合物其中X18是式(d9′)的基团，其中R12b选自D10)，Y和Y′是如上所定义的，T′是C(O)-和T″′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是以上限定的， 5c-i)通过使以下物质反应式(It)的化合物， P2-X20 (It) 其中P2是如上限定的和X20是具有以下含义的基团 -(d9″)-R12b-CH(NH2)-CH2-O-(T″′-Y-Q) 其中R12b选自D10)，T″′，y和Q是如上限定的，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 5c-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5c-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5c-iii)任选地使步骤5c-i)或5c-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-1)中所述来进行式(It)的化合物(其中P2和X20是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1，y，Q是如上限定的)的反应。
5d)可以获得式(Is)的化合物，其中X18是式(d9′)的基团，其中R12b选自D10)，T′是C(O)-X″和T″′是C(O)-或C(O)-X″，其中X″是以上限定的 5d-i)通过使以下物质反应式(It′)的化合物 P2-X20′ (It′) 其中P2和X20′是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra和Q，X″是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 5d-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5d-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5d-iii)任选地使步骤5d-i)或5d-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(It′)的化合物(其中P2和X20′是如上限定的)与式(IVd)的化合物(Ra，y，Q，X″是如上限定的)的反应。
5e)可以获得式(Is)的化合物，其中X18是式(d10′)的基团，其中R12b选自D10)，Y和Y′是如上所定义的，T″′是C(O)-和T′是C(O)或C(O)-X″，其中X″是以上限定的 5e-i)通过使以下物质反应式(It)的化合物， P2-X20 (It) 其中P2是如上限定的和X20是具有以下含义的基团 -(d10″)-R12b-CH(CH2-OH)-NH-(T′-Y-Q) 其中R12b选自D 10)，T′，Y和Q是如上限定的，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 5e-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5e-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5e-iii)任选地使步骤5e-i)或5e-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-1)中所述来进行式(It)的化合物(其中P2和X20是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1，y，Q是如上限定的)的反应。
5f)可以获得式(Is)的化合物，其中X18是式(d10′)的基团，其中R12b选自D10)，T″′是C(O)-X″和T′是C(O)-或C(O)-X″，其中X″是以上限定的， 5f-i)通过使以下物质反应式(It′)的化合物 P2-X20′ (It′) 其中P2和X20′是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra和Q，X″是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 5f-ii)当Q是Z2时，通过将步骤5f-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 5f-iii)任选地使步骤5f-i)或5f-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(It′)的化合物(其中P2和X20′是如上限定的)与式(IVd)的化合物(Ra，y，Q，X″是如上限定的)的反应。
6)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于1，RX是选自(d5)、(d6)、(d9)或(d10)的基团，其中R12b选自D10)，Z是-CH(R′)-O-，其中R′是以上限定的， 6-i)通过使以下物质反应式(IIa)的化合物 R-OH (IIa) 其中R是如上限定的，与式(Iu)的化合物 Hal-CH(R′)-O-X21 (Iu) 其中Hal是卤素原子，R′是如上限定的和X21是选自(d5′)、(d6′)、(d9′)或(d10′)的基团，其中R12b选自D10)，和 6-ii)当Q是Z2时，通过将步骤6-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 6-iii)任选地使步骤6-i)或6-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Iu)的化合物(其中Hal，X21和R′是如上限定的)与式(IIa)的化合物(其中R是如上限定的)的反应。
式(Iu)的化合物通过使以下物质反应获得化合物R′-CHO，其中R′是如上限定的，与式(IIIo)的化合物 W-X22 (IIIo) 其中W是氯原子，X22是具有以下含义的基团 -(d5″′)-R12b-CH(NHP3)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d6″′)-R12b-CH(CH2OP1)-NH-(T′-Y-Q) -(d9″′)-R12b-CH(NH-T′-Y′-Q)-CH2-O-(T″′-Y-Q) -(d10″′)-R12b-CH(CH2-O-T″′-Y′-Q)-NH-(T′-Y-Q) 其中R12b，P3，P1，T′，T″′，Y′，Y和Q是如上限定的， 和ZnCl2，如文献中已知的。
式(IIIo)的化合物，其中W和X22是如上限定的，可以如5)中所述来进行。
7)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于1，RX是选自(d5)、(d6)、(d9)或(d10)的基团，其中R12b选自D8)或D9)，Z是-C(O)-， 7-i)通过使以下物质反应式(IIb)的化合物 R-C(O)-O-Ra (IIb) 其中R和Ra是如上限定的，与式(Iv)的化合物 H-X23 (Iv) 其中X23是选自(d5′)、(d6′)、(d9′)或(d10′)的基团，其中R12b选自D8)或D9)，和 7-ii)当Q是Z2时，通过将步骤7-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 7-iii)任选地使步骤7-或7-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Iv)的化合物(其中X23和是如上限定的)与式(IIb)的化合物(其中R是如上限定的)的反应。
8)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于0，RX是选自(a5)、(a6)、(a9)或(a10)、(b5)、(b6)、(b9)或(b10)的基团，其中R1b选自A10)和R2b选自B10) 8-i)通过使以下物质反应式(IIa)的化合物 R-H (IIa) 其中R是如上限定的，与式(Iz)的化合物 W-X24 (Iz) 其中W是如上限定的，X24是具有以下含义的基团RX -(a5′)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-Q) -(a6′)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-Q) -(a9′)-R1b-CH(NH-T′-Y′-Q)-C(O)-(T-Y-Q) -(a10′)-R1b-CH(C(O)-T′-Y′-Q)-NH-(T-Y-Q) -(b5′)-R2b-CH(NHR4a)-CH2C(O)-(T-Y-Q) -(b6′)-R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T′-Y-Q) -(b9′)-R2b-CH(NH-T′-Y′-Q)-CH2C(O)-(T-Y-Q) -(b10′)-R2b-CH(CH2C(O)-T′-Y′-Q)-NH-(T-Y-Q) 其中R1b选自A10)，R2b选自B10)，T，T′，y和Q是如上限定的，和 8-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8-iii)任选地使步骤8-i)或8-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1)中所述来进行式(IIa)的化合物(其中R是如上限定的)与式(Iv)的化合物(其中W和X24是如上限定的)的反应。
8a)可以获得式(Iz)的化合物，其中X24是式(a5′)、(a6′)、(b5′)或(b6′)的基团，其中R1b选自A10)和R2b选自B10)，T和T′是C(O) 8a-i)通过使以下物质反应式(IIIq)的化合物， P2-X25 (IIIq) 其中P2是如上限定的，X25是具有以下含义的基团 -(a5″)-R1b-CH(NHP3)-C(O)-OH -(a6″)-R1b-CH(COOP2)-NH2 -(b5″)-R2b-CH(NHP3)-CH2C(O)-OH -(b6″)-R2b-CH(CH2COOP2)NH2 其中P2和P3是如上限定的和R1b选自A10)，R2b选自B 10)，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y，其中Y是如上限定的，和 8a-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8a-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8a-iii)任选地使步骤8a-i)或8a-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-1)中所述来进行式(IIIq)的化合物(其中P2和X25是如上限定的)与式(IVa)的化合物(W1，y，和Q是如上限定的)的反应。
式(IIIq)的化合物，其中P2和X25是如上限定的，是市售可得的或如文献中已知的获得。
8b)可以获得式(Iz)的化合物，其中X24是式(a5′)、(a6′)、(b5′)或(b6′)的基团，其中R1b选自A10)和R2b选自B 10)，T和T′是C(O)-X″，其中X″是以上限定的 8b-i)通过使以下物质反应式(IIIq)的化合物， P2-X25 (IIIq) 其中P2和X25是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra，Q和X″是如上限定的，y是基团Y，其中Y是如上限定的，和 8b-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8b-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8b-iii)任选地使步骤8b-i)或8b-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(IIIq)的化合物(其中P2和X25是如上限定的)与式(IVd)的化合物(Ra，y，Q，X″是如上限定的)的反应。
8c)可以获得式(Iz)的化合物，其中X24是式(a9′)或(b9′)的基团，其中R1b选自A10)，和R2b选自B10)，Y和Y′是如上所定义的，T是C(O)-或C(O)-X″，其中X″是以上限定的和T′是C(O) 8c-i)通过使以下物质反应式(Iy)的化合物， P2-X26 (Iy) 其中P2是如上限定的和X26是具有以下含义的基团 -(a9″)-R1b-CH(NH2)-C(O)-(T-Y-Q) -(b9″)-R2b-CH(NH2)-CH2C(O)-(T-Y-Q) 其中R1b选自A10)和R2b选自B10)，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 8c-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8c-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8c-iii)任选地使步骤8c-i)或8c-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-1)中所述来进行式(Iy)的化合物(其中P2和X26是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1，y，Q是如上限定的)的反应。
8d)可以获得式(Iz)的化合物，其中X24是式(a9′)或(b9′)的基团，其中R1b选自A10)，R2b选自B 10)，Y和Y′是如上所定义的，T是C(O)-或C(O)-X″，其中X″是以上限定的和T′是C(O)-X″ 8d-i)通过使以下物质反应式(Iy)的化合物， P2-X26 (Iy) 其中P2和X26是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra和X″是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 8d-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8d-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8d-iii)任选地使步骤8d-i)或8d-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(Iy)的化合物(其中P2和X20是如上限定的)与式(IVd)的化合物(Ra，y，Q，X″是如上限定的)的反应。
8e)可以获得式(Iz)的化合物，其中X24是式(a10′)或(b 10′)的基团，其中R1b选自A 10)，和R2b选自B 10)，Y和Y′是如上所定义的，T是C(O)-或C(O)-X″，其中X″是以上限定的和T′是C(O) 8e-i)通过使以下物质反应式(Iy′)的化合物 P2-X26′ (Iy′) 其中P2是如上限定的和X26′是具有以下含义的基团 -(a10″)-R1b-CH(C(O)-OH)-NH-(T-Y-Q) -(b 10″)-R2b-CH(CH2C(O)-OH)-NH-(T-Y-Q) 其中R1b选自A10)和R2b是B 10)，与式(IVa)的化合物 W1-C(O)-y-Q (IVa) 其中W1和Q是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 8e-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8e-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8e-iii)任选地使步骤8e-i)或8e-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)和1a-1)中所述来进行式(Iy′)的化合物(其中P2和X26′是如上限定的)与式(IVa)的化合物(其中W1，y，Q是如上限定的)的反应。
8f)可以获得式(Iz)的化合物，其中X24是式(a10′)或(b10′)的基团，其中R1b选自A10)，和R2b选自B 10)，Y和Y′是如上所定义的，T是C(O)-或C(O)-X″，其中X″是以上限定的和T′是C(O)-X″ 8f-i)通过使以下物质反应式(Iy′)的化合物 P2-X26′ (Iy′) 其中P2和X26′是如上限定的，与式(IVd)的化合物 Ra-O-C(O)-X″-y-Q (IVd) 其中Ra和X″是如上限定的，y是基团Y′，其中Y′是如上限定的，和 8f-ii)当Q是Z2时，通过将步骤8f-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 8f-iii)任选地使步骤8f-i)或8f-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1-i-2)中所述来进行式(Iy′)的化合物(其中P2和X26′是如上限定的)与式(IVd)的化合物(Ra，y，Q，X″是如上限定的)的反应。
9)可以获得如上限定的通式(I)的化合物，其中a等于1，RX是选自(a5)、(a6)、(a9)或(a10)、(b5)、(b6)、(b9)或(b10)的基团，其中R1b选自A8)或A9)，R2b选自B8)或B9)，Z是-C(O)- 9-i)通过使以下物质反应式(IIb)的化合物 R-C(O)-O-Ra (IIb) 其中R和Ra是如上限定的，与式(Ix)的化合物 H-X27 (Ix) 其中X27是选自(a5′)、(a6′)、(a9′)、(a10′)、(b5′)、(b6′)、(b9′)或(b10′)的基团，其中R1b选自A8)或A9)，R2b选自B8)或B9)，和 9-ii)当Q是Z2时，通过将步骤9-i)中获得的化合物转化为硝基衍生物，这是通过与如上所述的硝酸盐源反应实现的，并且 9-iii)任选地使步骤9-i)或9-ii)中获得的化合物去保护，如上所述。
可以如1l-i)中所述来进行式(Ix)的化合物(其中X27和是如上限定的)与式(IIb)的化合物(其中R是如上限定的)的反应。
实施例1 (11β，16β)-9-氯-11，17-二羟基-16-甲基-21-[1-氧-((2-(4-(硝氧基)丁氧基-羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮的合成。

(11β，16β)-9-氯-11，17-二羟基-16-甲基-21-[1-氧-2-((叔丁基羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮
向氯地米松(0.6g，1.46mmol)/丙酮(35mL)溶液中，添加N-Boc-甘氨酸(0.334g，1.90mmol)和DMAP(催化量)。在0℃冷却反应并且添加EDAC(0.365g，1.90mmol)。在室温下搅拌反应(物)2小时。在真空条件下蒸发溶剂。用水(50ml)和二氯甲烷(50×3mL)处理残余物，有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(洗脱液正己烷/乙酸乙酯6/4)提纯残余物。获得产物(0.8g)。
(11β，16β)-9-氯-11，17-二羟基-16-甲基-21-[1-氧-2-((羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮盐酸盐
在室温搅拌化合物A(0.8g，0.41mmol)/二氯甲烷(70ml)溶液。在溶液中鼓入(buddle)HCl气体1小时。在减压下蒸发溶剂。产物用于下一步而不进行任何提纯。
(11β，16β)-9-氯-11，17-二羟基-16-甲基-21-[1-氧-(2-((4-(硝氧基)丁氧基-羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮 向B)(0.75g，1.46mmol)/二氯甲烷(40ml)溶液中添加4-硝氧基丁酸五氟苯基酯(0.41g，1.46mmol)，DMAP(催化量)和三乙胺(0.3ml，2.19mmol)。在室温下搅拌反应(物)24小时。用5％的H3PO4(50ml)溶液处理该溶液。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 40+MTM KP-Sil)，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯1/1(130mL)，至乙酸乙酯100％，期间130ml，乙酸乙酯100％(130ml)，提纯残余物。获得产物(0.62g)，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO)，δ8.42(1H，t)；7.30(1H，d)；6.22(1H，dd)；5.98(1H，s)；5.46(1H，d)；5.42(2H，s)；5.05(1H，d)；4.84(1H，d)；4.5(2H，t)；4.34(1H，sb)；3.97(2H，d)；2.71-2.57(2H，m)；2.5-2.2(6H，m)；2.0-1.7(5H，m)；1.65-1.35(5H，m)；1.25-0.97(4H，m)；0.8(3H，s). 实施例2 (11β，16β)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-21-[1-氢-(2-((4-(硝氢基)丁氧基-羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮的合成。

从倍他米松、Boc-甘氨酸和4-硝氧基丁酸五氟苯酚酯开始，使用描述于实施例1中的程序，合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.4(1H，t)；7.28(1H，d)；6.22(1H，dd)；6.0(1H，s)；5.30(1H，d)；5.08(1H，d)；4.83(1H，d)；4.53(2H，t)；4.15(1H，bp)；3.95(2H，d)；2.71-2.52(1H，m)；2.51-2.4(6H，m)；2.38-2.07(2H，m)；2.03-1.75(6H，m)；1.58-1.45(4H，m)，1.11-0.8(6H，m). 实施例3 (11β，16β)-9-氟-11-羟基-16，17-(1-甲基乙叉双(氧基))-21-[1-氧-(2-(4-(硝氧基)丁氧基-羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮的合成
从曲安奈德、Boc-甘氨酸和4-硝氧基丁酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例1中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.43(1H，t)；7.27(1H，d)；6.21(1H，dd)；6.0(1H，s)；5.46(1H，d)；5.18(1H，d)；4.87-4.83(1H，m)；4.74(1H，d)；4.50(1H，t)；4.18(1H，sb)；3.98-3.96(2H，m)；2.71-2.31(5H，m)；2.30-2.2(3H，m)；2.10-1.77(6H，m)；1.75-1.42(7H，m)；1.4-1.32(4H，m)；1.12(3H，s)；0.85(3H，s). 实施例4 (6α，11β，16α)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双(氧基))-21-[1-氧-(2-((4-(硝氧基)丁氧基-羰基氨基)乙酰)]-孕甾烷(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮的合成
从氟轻松、Boc-甘氨酸和4-硝氧基丁酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.43(1H，t)；7.25(1H，d)；6.28(1H，dd)；6.09(1H，s)；5.75-5.48(2H，m)；5.18(1H，d)；4.83(1H，d)；4.78(1H，d)；4.50(2H，t)；4.18(1H，sb)；3.9-3.8(2H，m)；2.72-2.48(4H，m)；2.25(2H，t)；2.10-1.8(3H，m)；1.78-1.65(1H，m)；1.62-1.51(2H，m)；1.48(3H，s)；1.32(3H，s)；1.10(3H，s)；0.8(3H，s). 实施例5 2-乙酰氨基-3-(4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双(氧基))10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸4-(硝氧基)丁基酯的合成
D)2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸4-(硝氧基)丁基酯
向Boc-(L)-酪氨酸(5.0g，17.77mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中添加碳酸铯(5.79g，17.77mmol)。在0℃冷却反应(物)并且滴加硝酸4-溴丁基酯(17.77mmol)/二氯甲烷(20％w/w，17.06g)溶液。在0℃搅拌反应(物)20分钟并随后在室温下搅拌22小时。将混合物倒入5％NaH2PO4水溶液并且用二乙醚(40×4mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH65+MTM KP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(500mL)，至正己烷/乙酸乙酯1/1，期间4000ml，正己烷/乙酸乙酯1/1(1000ml)，提纯残余物。获得产物(3.91g)。
E)2-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸4-(硝氧基)丁基酯
在室温搅拌化合物D(0.96g，2.41mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液。在溶液中鼓入(buddle)HCl气体3小时。混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和含水碳酸钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。产物(0.71g)用于下一步而不进行任何提纯。
F)2-乙酰氨基-3-(4-羟苯基)丙酸4-(硝氧基)丁基酯
向化合物E(0.63g，2.25mmol)/二氯甲烷(15mL)溶液中添加三乙胺(0.31mL，2.25mmol)。在0℃冷却反应(物)并且滴加乙酰氯(0.17mL，2.48mmol)。在0℃搅拌反应(物)10分钟并随后在室温下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH25+MTM KP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(100mL)，至正己烷/乙酸乙酯2/8，期间1200ml)，提纯残余物。获得产物(0.54g)。
G)2-乙酰氨基-3-(4-((4-硝基苯氧基)羰氧基)苯基)丙酸4-(硝氧基)丁基酯
向化合物F(0.54g，1.58mmol)/二氯甲烷(8ml)溶液中添加吡啶(0.15mL，1.58mmol)。在0℃冷却反应(物)并且添加氯甲酸对-硝基苯基酯(320mg，1.58mmol)。在0℃搅拌反应(物)15分钟并随后在室温下搅拌48小时。用二氯甲烷(25mL)稀释混合物，用1MHCl水溶液洗涤并随后用饱和含水碳酸钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 25+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(150mL)，至正己烷/乙酸乙酯3/7，期间1200ml，正己烷/乙酸乙酯3/7(600ml))，提纯残余物。获得产物(0.59g)。
H)2-乙酰氨基-3-(4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸4-(硝氧基)丁基酯
向化合物G(0.55g，1.09mmol)/二氯甲烷(12mL)溶液中，添加三氟甲基磺酸钪(0.05g，0.11mmol)和DMAP(0.26g，2.19mmol)。在0℃冷却反应(物)并且添加曲安奈德(0.47g，1.09mmol)。在室温下搅拌反应(物)18小时。用二氯甲烷(24mL)稀释混合物，用5％NaH2PO4洗涤并随后用饱和含水碳酸钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 25+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(150mL)，至正己烷/乙酸乙酯2/8，期间1200ml，正己烷/乙酸乙酯2/8(800ml))提纯残余物。获得产物(0.29g)。
1H-NMR(DMSO)，δ8.36(1H，d)；7.37-7.32(3H，m)；7.21-7.12(2H，m)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.47(1H，d)；5.31(1H，d)；4.97-4.87(2H，m)；4.59-4.48(3H，m)；4.27-4.17(1H，sb)；4.11-3.97(2H，m)；3.10-2.90(1H，m)；2.71-2.29(4H，m)；2.10-1.75(5H，m)；1.60-1.40(7H，m)；1.38(3H，s)；1.12(3H，s)；0.80(3H，s). 实施例6 2-乙酰氨基-3-(4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸(2S)-4-(硝氧基)丁基酯的合成
从氟轻松和化合物G开始使用描述于实施例5中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.36(1H，d)；7.28(3H，m)；7.09(2H，m)；6.30(1H，dd)；6.11(1H，d)；5.56(1H，d)；5.31(1H，d)；4.91(2H，m)；4.50(2H，t)；4.93(1H，m)；4.25(1H，m)；4.02(3H，t)；2.96(2H，m)；2.27(1H，m)；2.01(3H，m)；1.90-1.25(17H，m)；1.15(3H，s)；0.80(3H，s). 实施例7 2-氨基-3-(4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸(2S)-4-(硝氧基)丁基酯盐酸盐的合成
I)2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((4-硝基苯氧基)羰氧基)苯基)丙酸4-羟丁基酯
向化合物D(1.97g，4.86mmol)/二氯甲烷(24mL)溶液中添加吡啶(0.48mL，4.86mmol)。在0℃冷却反应(物)并且添加氯甲酸对-硝基苯基酯(980mg，4.86mmol)。在0℃搅拌反应(物)10分钟并随后在室温下搅拌21小时。用二氯甲烷(25mL)稀释混合物，用1MHCl水溶液洗涤并随后用饱和含水碳酸钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯98/2(200mL)，至正己烷/乙酸乙酯6/4，期间1600ml，正己烷/乙酸乙酯6/4(300ml))提纯残余物。获得产物(2.19g)。
J)2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸(2S)-4-(硝氧基)丁基酯
向化合物I(1.35g，2.4mmol)/二氯甲烷(40ml)溶液中，添加三氟甲基磺酸钪(0.11g，0.24mmol)和DMAP(0.57g，4.8mmol)。在0℃冷却反应(物)并且添加曲安奈德(1.25g，2.88mmol)。在室温下搅拌反应(物)70小时。在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，至正己烷/乙酸乙酯3/7，期间1600ml，正己烷/乙酸乙酯3/7(500ml))，提纯残余物。获得产物(0.98g)。
K)-2-氨基-3-(4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸(2S)-4-(硝氧基)丁基酯盐酸盐
在室温搅拌化合物J(1.42g，1.65mmol)/二氯甲烷(28mL)溶液。在溶液中鼓入(buddle)HCl气体15分钟。混合物用二氯甲烷(35mL)稀释，用饱和含水碳酸钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过反相快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 40+MTMKP-Sil，洗脱液梯度水/乙腈9/1(150mL)，至水/乙腈2/8，期间1400ml，水/乙腈2/8(200ml))提纯残余物。用HCl/二乙醚溶液处理产物M(0.67g)的游离碱。过滤化合物M的盐酸盐并且在真空条件下干燥。获得产物(0.57g)。
1H-NMR(DMSO)，δ8.57(2H，m)；7.38-7.29(3H，m)；7.22-7.19(2H，m)；6.22(1H，dd)；6.00(1H，s)；5.54(1H，d)；5.31(1H，d)；4.88-4.84(2H，m)；4.52-4.40(2H，m)；4.25-4.20(1H，sb)；4.16-4.09(3H，m)；3.22-3-04(1H，m)；2.71-2.29(4H，m)；2.10-1.75(5H，m)；1.60-1.34(7H，m)；1.13(3H，s)；0.82(3H，s). 实施例8 2-氨基-3-(4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)羰氧基)苯基)丙酸(2S)-4-(硝氧基)丁基酯盐酸盐的合成
从氟轻松和化合物I开始使用描述于实施例7中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.64(2H，s)；7.41-7.35(3H，m)；7.23(2H，d)；6.30(1H，dd)；6.11(1H，s)；5.80-5.50(2H，m)；5.40-5.27(1H，m)；5.00-4.75(2H，m)；4.53-4.45(2H，m)；4.48-4.05(4H，m)；3.31-3.03(2H，m)；2.75-2.60(1H，m)；2.27(1H，sb)；2.11-1.98(3H，m)；1.82-1.52(5H，m)；1.50(3H，s)；1.38(3H，s)；1.10(3H，s)；0.81(3H，s). 实施例9 合成2-(5-(硝氧基)戊酰氨基)乙酸2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-(1-甲基亚乙基双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基-酯
从曲安奈德、Boc-甘氨酸和4-硝氧基丁酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ7.29(1H，d)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.48(1H，d)；5.20(1H，d)；4.86(1H，m)；4.78(1H，d)；4.50(2H，t)；4.18(1H，sb)；3.98-3.96(2H，m)；2.71-2.25(2H，m)；2.30(5H，m)；1.75-1.42(14H，m)；1.4-1.32(4H，m)；1.12(3H，s)；0.83(3H，s). 实施例10 合成2-(5-(硝氧基)己酰氨基)乙酸2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基酯
从倍他米松、Boc-甘氨酸和6-硝氧基己酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.28(1H，t)；7.27(1H，d)；6.15(1H，dd)；5.99(1H，s)；5.35(1H，s)；5.27(1H，d)；4.99(1H，d)，4.79(1H，d)；4.48(2H，t)，4.11(1H，m)；3.91(2H，d)；2.60(1H，m)；2.50-2.30(2H，m)；2.10(4H，m)；2.00-1.80(3H，m)；1.70-1.30(11H，m)；1.00(4H，d)；0.99(3H，s). 实施例11 合成2-(6-硝氧基己酰氨基)乙酸2-((6S，8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-二甲氧-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基酯
从氟轻松、Boc-甘氨酸和6-硝氧基己酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.32(1H，t)；7.25(1H，d)；6.28(1H，dd)；6.09(1H，s)；5.74-5.50(2H，m)；5.18(1H，d)；4.85(1H，d)；4.78(1H，d)；4.48(2H，t)；4.19(1H，sb)；3.94(2H，m)；2.63-2.48(1H，m)；2.25(1H，t)；2.13(2H，t)；2.10-1.93(2H，m)；1.73-1.40(11H，m)；1.30(5H，m)；1.10(3H，s)；0.8(3H，s). 实施例12 合成1-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-1-(4-(硝氧基)丁基)2-乙酰氨基戊二酸酯
L)2-乙酰氨基-4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧乙氧基)-4-氧代丁酸
向曲安奈德(3.1g，7.13mmol)/丙酮(100ml)溶液中，添加N-乙酰天门冬氨酸(2.0g，11.42mmol)和DMAP(催化量)。在0℃冷却反应(物)并且添加EDAC(2.18g，11.42mmol)。在室温下搅拌反应(物)24小时。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH65+MTMKP-Sil，洗脱液梯度二氯甲烷/甲醇95/5(675mL)，至二氯甲烷/甲醇9/1，期间3600mL，二氯甲烷/甲醇9/1(900mL))提纯残余物。获得产物(2.67g)。
M)1-(4-氯丁基)4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17--((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)2-乙酰氨基琥珀酸酯
向化合物L(0.6g，1.31mmol)/二氯甲烷(30ml)溶液中，添加4-氯丁醇(0.13mL，1.31mmol)和DMAP(催化量)。在0℃冷却反应(物)并且添加EDAC(0.25g，1.31mmol)。在室温下搅拌反应(物)24小时。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 25+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯6/4(60ml)，至正己烷/乙酸乙酯2/8，期间600mL，至乙酸乙酯，期间60mL，乙酸乙酯(180mL))提纯残余物。获得产物(0.65g)。
N)1-(4-碘丁基)4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17--((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)2-乙酰氨基琥珀酸酯
向化合物M(0.55g，0.76mmol)/乙腈(18mL)溶液中，添加碘化钠(0.45g，3.06mmol)。在微波辐射下，加热反应(物)至120℃达60分钟。冷却所得的混合物，过滤，在减压下除去溶剂而得到固态产物，其被使用而无需进一步提纯。
O)1-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-1-(4-(硝氧基)丁基)2-乙酰氨基戊二酸酯
向化合物N(0.60g，0.76mmol)/乙腈(20mL)溶液中，添加硝酸银(0.51g，3.06mmol)。在微波辐射下，加热反应(物)至120℃达5分钟。冷却所得的混合物，过滤，在减压下除去溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 25+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯4/6(60ml)，至乙酸乙酯100％，期间480mL，乙酸乙酯(120mL))提纯残余物。获得产物(0.40g)。
1H-NMR(DMSO)8.45(1H，d)；7.26(1H，d)；6.22(1H，dd)；6.00(1H，s)；5.48(1H，m)；5.12(1H，dd)，4.84-4.76(3H，m)；4.52(2H，t)；4.20(1H，m)，4.06(2H，m)；；2.87(1H，dm)；2.75-2.48(3H，m)；2.10-1.75(4H，m)；1.82(3H，s)；1.50-1-70(7H，m)；1.47(3H，s)；1.33(4H，m)；1.15(3H，s)；0.83(3H，s). 实施例13 合成3-(6-(硝氧基)己酰氨基)丙酸2-((8S，9R，10S，11S，3S，14S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基酯
从倍他米松、Boc-β-丙氨酸和6-硝氧基己酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ7.88(1H，t)；7.29(1H，d)；6.22(1H，dd)；6.01(1H，s)；5.36(1H，s)；5.31(1H，d)；5.01(1H，d)；4.84(1H，d)；4.50(2H，t)；4.15(1H，sb)；3.48-3.25(2H，m)；2.75-2.25(7H，m)；2.20-2.00(4H，m)；1.99-1.75(4H，m)；1.71-1.61(2H，m)；1.57-1.48(5H，m)；1.42-1.27(2H，m)；1.01(3H，d)；0.90(3H，s). 实施例14 合成3-(6-(硝氧基)己酰氨基)丙酸2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-二甲氧-10，13--((1-甲基乙叉)双(氧基))-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基酯
从曲安奈德、Boc-β-丙氨酸和6-硝氧基己酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ8.31(1H，t)；7.30(1H，d)；6.24(1H，dd)；6.01(1H，s)；5.49(1H，d)；5.25(1H，d)；4.86(1H，d)；4.75(1H，d)；4.50(2H，t)；4.19(1H，sb)；3.93(2H，m)；2.75-2.25(2H，m)；2.15(2H，t)；2.10-1.75(3H，m)；1.75-1.45(7H，m)；1.47(3H，s)；1.40-1.20(6H，m)；1.17(5H，m)；0.80(3H，s). 实施例15 合成3-(6-(硝氧基)己酰氨基)丙酸2-((6S，8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基酯
从氟轻松、Boc-β-丙氨酸和6-硝氧基己酸五氟苯酚酯开始使用描述于实施例I中的程序合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)，δ7.91(1H，t)；7.27(1H，d)；6.30(1H，dd)；6.11(1H，s)；5.75-5.50(2H，m)；5.16(1H，d)；4.85-4.90(1H，m)；4.76(1H，d)；4.61-4.48(2H，t)；4.22(1H，sb)；3.40-3.25(3H，m)；2.70-2.50(4H，m)；2.40-2.30(1H，m)；2.15-1.93(2H，m)；1.80-1.45(10H，m)；1.41-1.28(5H，m)；1.21(3H，s)；0.82(3H，s). 实施例16 合成4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-1-(4-(硝氧基)丁基)2-(6-(硝氧基)己酰氨基)琥珀酸酯
P)1-烯丙基4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)2-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酸酯
向曲安奈德(3.0g，6.9mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中，添加4-(烯丙氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(1.88g，6.9mmol)和DMAP(催化量)。在0℃冷却反应(物)并且添加EDAC(1.7g，8.97mmol)。在室温下搅拌反应(物)12小时。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 40+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯8/2(300mL)，至正己烷/乙酸乙酯4/6，期间900mL，正己烷/乙酸乙酯4/6(300mL))提纯残余物。获得产物(4.16g)。
Q)1-烯丙基4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)2-(氨基)琥珀酸酯盐酸盐
在室温搅拌化合物P(1.0g，1.45mmol)/二氯甲烷(28mL)溶液。在溶液中鼓入(buddle)HCl气体15分钟。在真空条件下蒸发溶剂而得到固态产物，其被使用而无需进一步提纯。
R)1-烯丙基4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-2-(6-(硝氧基)己酰氨基)琥珀酸酯
向化合物Q(0.91g，1.45mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液中，添加DMAP(0.26g，2.17mmol)和6-硝氧基己酸五氟苯酚酯(0,49g，1.45mmol)。在室温下搅拌反应(物)12小时。在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 40+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯1/1(150mL)，至乙酸乙酯，期间900mL，乙酸乙酯(450mL))提纯残余物。获得产物(0.64g)。
S)4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-2-(6-(硝氧基)己酰氨基)-4-氧代丁酸
向化合物R(0.58g，0.77mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液中，添加5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮(0.13g，0.97mmol)，三苯膦(0.30g，1，16mmol)和四(三苯膦)钯(0.045g，0.039mmol)。在室温下搅拌反应(物)12小时。在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH40+MTMKP-Sil，洗脱液正己烷/丙酮/乙酸4/6/0.1％)提纯残余物。获得产物(0.31g)。
T)4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-1-(4-(氯)丁基)2-(6-(硝氧基)己酰氨基)琥珀酸酯
向化合物S(0.33g，0.47mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液中，添加4-氯丁醇(0.06mL，0.61mmol)和DMAP(催化量)。在0℃冷却反应(物)并且添加EDAC(0.12g，0.62mmol)。在室温下搅拌反应(物)24小时。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH25+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯6/4(60ml)，至正己烷/乙酸乙酯2/8，期间360mL，正己烷/乙酸乙酯2/8(240mL))提纯残余物。获得产物(0.25g)。
U)4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)1-(4-(碘)丁基)2-(6-(硝氧基)己酰氨基)琥珀酸酯
向化合物T(0.25g，0.31mmol)/乙腈(10ml)溶液中，添加碘化钠(0.18g，1.25mmol)。在微波辐射下，加热反应(物)至120℃达60分钟。冷却所得的混合物，过滤，在减压下除去溶剂而得到固态产物，其被使用而无需进一步提纯。
V)4-(2-((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-1-(4-(硝氧基)丁基)2-(6-(硝氧基)己酰氨基)琥珀酸酯
向化合物U(0.27g，0.31mmol)/乙腈(10ml)溶液中，添加硝酸银(0.21g，1.24mmol)。在微波辐射下，加热反应(物)至120℃达5分钟。冷却所得的混合物，过滤，在减压下除去溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 25+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/丙酮8/2(120mL)，至正己烷/丙酮55/45，期间480mL，正己烷/丙酮55/45(120mL))提纯残余物。获得产物(0.13g)。
1H-NMR(DMSO)，δ7.18(1H，d)；6.59(1H，d)；6.32(1H，dd)；6.13(1H，s)；5.02-4.88(4H，m)；4.51-4.40(5H，m)；4.27-4.11(2H，m)；3.05(1H，dd)；2.90(1H，dd)；2.68-2.30(4H，m)；2.27(2H，t)；2.27-2.00(2H，m)；1.90-1.40(18H，m)；1.21(3H，s)；0.88(3H，s). 实施例17 合成1-(2，3-双(硝氧基)丙基)4-(2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-2-氨基琥珀酸酯盐酸盐
W)1-烯丙基-4-(4-硝基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)琥珀酸酯
向4-(烯丙氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(3.0g，11.0mmol)/二氯甲烷(50ml)溶液中，添加4-硝基苯酚(1.4g，11.0mmol)和DMAP(催化量)。在0℃冷却反应(物)并且添加EDAC(2.85g，15.0mmol)。在室温下搅拌反应(物)12小时。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 65+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯95/5(450mL)，至正己烷/乙酸乙酯6/4，期间4500mL，正己烷/乙酸乙酯6/4(900mL))提纯残余物。获得产物(1.5g)。
X)1-(2，3-双(硝氧基)丙基)4-(4-硝基苯基)2-(叔丁氧基羰基氨基)琥珀酸酯
向化合物W(1.5g，3.8mmol)/乙腈(60ml)溶液中，添加硝酸银(0.63g，3.8mmol)。在-15℃冷却反应(物)并且添加碘(0.96g，3.8mmol)。在0℃搅拌反应(物)1小时。添加硝酸银(1.27g，7.6mmol)，在70℃搅拌该混合物7天，每天添加硝酸银(0.96g，3,8mmol)。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(Biotage System，塔FLASH 65+MTMKP-Sil，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯95/5(450mL)，至正己烷/乙酸乙酯6/4，期间4500mL，正己烷/乙酸乙酯6/4(900mL))提纯残余物。获得产物(0.54g)。
Y)1-(2，3-双(硝氧基)丙基)4-(2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)琥珀酸酯
向曲安奈德(0.21g，0.5mmol)/二氯甲烷(13mL)溶液中，添加化合物X(0.26g，0.5mmol)和DMAP(0.06g，0.5mmol))。在室温下搅拌反应(物)12小时。在真空条件下蒸发溶剂。通过快速色谱法(BiotageSystem，SNAP筒，二氧化硅100g，洗脱液梯度正己烷/乙酸乙酯88/12(150mL)，至乙酸乙酯，期间1500mL，乙酸乙酯(300mL))提纯残余物。获得产物(0.4g)。
Z)1-(2，3-双(硝氧基)丙基)4-(2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基乙叉)双(氧基))-10，13-二甲基-3-氧-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧基乙基)2-氨基琥珀酸酯盐酸盐
在室温搅拌化合物Y(0.4g，0.49mmol)/二氯甲烷(8ml)溶液。在溶液中鼓入(buddle)HCl气体15分钟。在真空条件下蒸发溶剂。通过反相快速色谱法(Biotage塔FLASH 25+MTM，洗脱液水/乙腈1/1)提纯残余物。获得产物(0.13g)。
1H-NMR(DMSO)，δ7.30(1H，d)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.66(1H，m)；5.49(1H，m)；5.17(1H，dd)，4.97(1H，dd)；4.89-4.79(3H，m)；4.48(1H，dm)；4.38(1H，dd)，4.20(1H，m)；3.82(1H，m)；2.78(1H，dm)；2.68-2.49(7H，m)；2.10-1.75(3H，m)；1.54(1H，m)；1.49(5H，m)；1.35(4H，m)；1.15(3H，s)；0.83(3H，s).
权利要求
1.通式(I)的化合物和其药用可接受的盐或立体异构体
R-(Z)a-Rx
(I)
其中R是式(II)的皮质类固醇残基
其中
R1是OH，R2-CH3，或R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3是Cl或F；
R4是H或F；
其中R1、R2、R3和R4可以连接到在位置α或β中的类固醇结构的相应碳原子；
前提是
当R1和R2是式(III)的基团时，那么R3是F和R4是H或F；
当R1是OH和R2-CH3时，那么R4是H和R3是Cl或F；
优选的皮质类固醇基团是式(II)的R，其中
R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的Cl和R4是H；或
R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的F和R4是H；或
R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3是F和R4是H，R1、R2和R3是在位置α中的；或
R1和R2合在一起形成式(III)的基团
R3和R4是F，R1、R2、R3和R4是在位置α中的；
式(I)中的a等于0或1；
Z是能结合RX的基团并且选自-C(O)-，或-CH(R′)-O-，其中R′选自H或直或支链的C1-C4烷基；
RX是基团并且选自以下含义
A)
(a1)-HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a2)-C(O)-CH(R-)-NH-(T′-Y-ONO2)
(a3)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-COOR3a
(a4)-C(O)-CH(R-a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a
(a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2)
(a7)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a8)-C(O)-CH(R-a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
(a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
其中
R1选自
A1)H，-CH3，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲硫基-(CH2)2-，苯基，苄基，C6H5-CH2-CH2-，
2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或
4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-；
2，4-二氯苄基，3，4-二氯苄基，3，4-二氟苄基，2-吡咯烷基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，3-苯并噻吩基-CH2-，4-咪唑基-CH2-，9-蒽基(anthranyl)-CH2-，环己基，环己基-CH2-，环己基-(CH2)2-，环戊基-CH2-，(C6H5)2CH-，4-B(OH)2-苄基，4-喹啉基-CH2-，3-喹啉基-CH2-，2-喹啉基-CH2-，
2-喹喔啉基-CH2-，2-呋喃基-CH2-，1-萘基-CH2-，2-萘基-CH2-，2-吡啶基-CH2-，3-吡啶基-CH2-，4-吡啶基-CH2-，
2-噻吩基-CH2-，3-噻吩基-CH2-，C6H4-CH＝CH-CH2-，CH2＝CH-CH2-，CH≡CH-CH2-，NH2-CO-CH2-，NH2-CO-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-，P(＝O)(OCH3)2，I-CH2-；
A2)-CH2-SH，-CH2-OH，-CH(CH3)-OH，-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H2)-(3，5-二碘)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3-硝基)-(4-OH)]；
A3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，
其中R″是H，-C(O)CH3或
其中R5a是H或直链或支链C1-C10烷基链，优选地R5a是H或直链(C1-C5)烷基，，其中R″是如上限定的；
A4)-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是-OR5a或者
其中R5a是如上限定的，其中R″′是如上限定的；
R1a选自，
A5)-CH2-S-，-CH2-O-，-CH(CH3)-O-，-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，-CH2-[(3，5-二碘)-(C6H2)-(4-O)-]，-CH2-[(3-硝基)-(C6H3)-(4-O)-]；
A6)-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-；
A7)-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
R3a选自H，-R5a或
其中R5a是如上限定的；
R4a选自H或-C(O)CH3或
其中R5a是如上限定的；
R1b选自
A8)-S-CH2-，-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-，[-(4-O)-(3，5-二碘)-(C6H2)]-CH2-，[-(4-O)-(3-硝基)-(C6H3)]-CH2-；
A9)-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-；
A10)-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-，；
T选自-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-或
-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中R′是如上限定的；
T′是-C(O)-，-C(O)-X″-，其中X″是-O-或-S-，或T′是
-C(O)-NR′-，其中R′是如上限定的；
T″独立地选自-C(O)-，-C(O)-X″-，
-C(O)-NR′-，-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，
-O-CH(R′)-O-C(O)O-，其中X″和R′是如上限定的，前提是T″是-C(O)-，-C(O)-X″-或-C(O)-NR′-，当T″连接到-NH-，-O-，或-S-时；或
T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，-O-CH(R′)-O-C(O)O-，当T″连接到-C(O)-时；
Y和Y′是如下限定的；
B)
(b1)-HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b2)-C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T′-Y-ONO2)
(b3)-HN-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-CH2COOR3a
(b4)-C(O)-CH2-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a
(b5)-R2b-CH(NHR4a)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b6)-R2b-CH(CH2COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2)
(b7)-HN-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-CH2-C(O)-(T-Y-ONO2)
(b8)-C(O)-CH2-CH(R2a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
(b9)-R2b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
(b10)-R2b-CH(CH2C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
R2选自
B1)H，-CH3，CF3，异丙基，异丁基，仲丁基，甲硫基-(CH2)2-，苯基，苄基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，NH2-C(O)-CH2-，NH2-C(O)-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-，tBuO-CH(CH3)-，苄基-O-CH2-，4-叔丁氧基-苄基，4-苯基苄基；
B2)-CH2-SH，-CH2-OH，-CH(CH3)-OH，-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H2)-(3，5-二碘)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3-硝基)-(4-OH)]；
B3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，
其中R″是如上限定的；
B4)-CH2-C(O)-R″′，-(CH2)2-C(O)-R″′，-(CH2)4-C(O)-R″′，其中R″′是如上限定的；
R2a选自
B5)-CH2-S-，-CH2-O-，-CH(CH3)-O或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，-CH2-[(3，5-二碘)-(C6H2)-(4-O)-]，-CH2-[(3-硝基)-(C6H3)-(4-O)-]；
B6)-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-；
B7)-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)；
R2b选自
B8)-S-CH2-，-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-，[-(4-O)-(3，5-二碘)-(C6H2)]-CH2-，[-(4-O)-(3-硝基)-(C6H3)]-CH2-；
B9)-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-；
B10)-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-；
R3a和R4a是如上限定的；
T，T′和T″是如上限定的和Y和Y′是如下限定的；
C)
(c1)-HN-(CH2)b-C(O)-(T-Y-ONO2)；
(c2)-C(O)-(CH2)b-NH-(T′-Y-ONO2)；
其中b是3-6的整数，
T和T′是如上限定的；
D)
(d1)-HN-CH(R12)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)
(d2)-O-CH2-CH(R12)-NH-(T′-Y-ONO2)
(d3)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2OH
(d4)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a
(d5)-R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)
(d6)-R12b-CH(CH2OH)-NH-(T′-Y-ONO2)
(d7)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)
(d8)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
(d9)-R12b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)
(d10)-R12b-CH(CH2-O-T″′-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
T″′独立地选自-C(O)-，-C(O)X″-，其中X″是-O-或-S-，或-C(O)-NR′-，其中R′是如上限定的；
T′和T″是如上限定的；
Y和Y′是如下限定的；
R12选自
D1)H，-CH3，异丙基，异丁基，仲丁基，甲硫基-(CH2)2-，苄基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，4-咪唑基-CH2-，NH2-CO-CH2-，NH2-CO-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-；
D2)-CH2-OH，-CH(CH3)-OH，-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3，5-二碘)-(4-OH)]，-CH2-[(C6H3)-(3-硝基)-(4-OH)]；
D3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是如上限定的，优选地R12是-(CH2)4-NHR″；
D4)-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是如上限定的；
R12a选自
D5)-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，-CH2-[3，5-二碘-(C6H2)-(4-O)-]，-CH2-[3-硝基-(C6H3)-4-O-]；
D6)-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-；
D7)-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
R12b选自
D8)-O-CH2-，-O-CH(CH3)-，[-(4-O)-(C6H4)]-CH2-，[-(4-O)-(3，5-二碘)-(C6H2)]-CH2，[-(4-O)-(3-硝基)-(C6H3)]-CH2-；
D9)-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-；
D10)-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-；
R4a是如上限定的；
E)
其中c等于0或1，d是0-3的整数，前提是c是0或1，当d是0时，和c是0，当d是1、2或3时，T和T′是如上限定的；
F)
其中e和f等于0或1，前提是f是0，当e是0时，和f是0或1，当e是1时，
T和T′是如上限定的；
G)
其中R3是H，CH3，丙基，(C6H5)2CH-，1-萘基-CH2-，苄基，烯丙基，2-溴苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氟苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基，T和T′是如上限定的；
H)
其中R4是H，苄基，4-溴苄基，2-溴苄基，T和T′是如上限定的；
I)
其中R5是H，R6是H，或R5和R6当合在一起时是双键，T和T′是如上限定的；
L)
其中T和T′是如上限定的；
M)
其中T和T′是如上限定的；
N)
其中c是如上限定的，d等于0或1，T和T′是如上限定的；
O)
其中R7是H，R8是H，或R7和R8当合在一起时是双键，c是如上限定的，T和T′是如上限定的；
P)
其中T和T′是如上限定的；
Q)
其中T和T′是如上限定的，和；
R)
其中T和T′是如上限定的；
S)
其中T和T′是如上限定的；
T)
其中T和T′是如上限定的；
U)
其中R9和R10是H，CH3，R11是CH3或4-哌啶基，前提是R9和R10是H，当R11是4-哌啶基时，和R9和R10是CH3，当R11是CH3时，T和T′是如上限定的；
V)
其中T和T′是如上限定的；
前提是在式(I)中
a是0或a是1和Z是-CH(R′)-O-，其中R′是如上限定的，当RX是以下时
-(a2)，(a4)或(a8)；
-(a5)，(a6)，(a9)或(a10)和R1b选自A10)；
-(b2)，(b4)或(b8)；
-(b5)，(b6)，(b9)或(b10)和R2b选自B10)；
-(c2)；
-(d5)，(d6)，(d9)或(d10)和R12b选自D10)；
-(e2)，(f1)，(g2)，(h1)，(i1)，(12)，(m2)，(n2)，(o2)，(p2)，(q2)，(r2)，(s2)，(t1)或(u2)；
a是1和Z是-C(O)-，当RX是以下时
-(a1)，(a3)或(a7)；
-(a5)，(a6)，(a9)或(a10)和R1b选自A8)和A9)；
-(b1)，(b3)或(b7)；
-(b5)，(b6)，(b9)或(b10)和R2b选自B8)或B9)；
-(c1)；
-(d1)，(d2)，(d3)，(d4)，(d7)或(d8)；
-(d5)，(d6)，(d9)或(d10)和R12b选自D8)或D9)；
-(e1)，(f2)，(g1)，(h2)，(i2)，(l1)，(m1)，(n1)，(o1)，(p1)，(q1)，(r1)，(s1)，(t2)或(u1).
Y和Y′是二价基团，每一个独立地选自以下含义
a)
-直或支链的C1-C20亚烷基；
-被一种或多种选自以下的取代基取代的直或支链的C1-C20亚烷基卤素原子，羟基，-ONO2或T2，其中T2是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
-具有入亚环烷基环的5-7个碳原子的亚环烷基，所述环任选地被一个或多个直或支链的C1-C10烷基链取代；
其中
n0是0-20的整数；
n1是0或1；
U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基；
其中
n0是0-20的整数；
n1是0或1；
U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1和U是如上限定的；
n2是0-2的整数；
R13是H或CH3；
Y1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)n2′-，其中n2′是0或1，；
T1＝-O-C(O)-或-C(O)O-；
U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基，；
其中
n2是0-2的整数，优选地n2是1；
R13是H或CH3，优选地R13是CH3；
Y1是-CH2-CH2-或-(CH2)n2′-CH＝CH-，其中n2′是0或1；
(T1)′＝-O-C(O)-；
n1是0或1；
U是任选被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C20亚烷基；
当Y和Y′是选自b)，c)，d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-和n3是1-6的整数；
其中
n4是0-10的整数；
n5是1-10的整数；
R14，R15，R16，R17是相同的或不同的，并且是H或直或支链的C1-C4烷基；
其中-ONO2基团连接到
其中n5是如上所定义的；
Y2是杂环饱和、不饱和的或芳族的5或6元环，其包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，
并且选自
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所限定的；
a是0，和
RX选自
(a2)-C(O)-CH(R1)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
A1)的R1选自H，异丁基，苄基，C6H5-CH2-CH2-，2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-；
A2)的R1选自-CH2-OH，-CH(CH3)OH-或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，或
A3)的R1选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或-C(O)CH3；
A4)的R1选自-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基；
T′是-C(O)-，-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，；
或RX是
(a4)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a
其中A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或
A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或
A7)的R1a选自-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
R4a是H或-C(O)CH3；
T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，当R1a选自A5)或A6)时，；
T″是-O-，-S-，-NR′-或-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或-CH3，当R1a选自A7)时；
或RX选自
(a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2)
(a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)，或
(a10)-R1b-CH(C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
A10)的R1b选自-C(O)-CH2-，-C(O)-(CH2)2-，-C(O)-(CH2)4-；
R3a是H或(C1-C5)烷基；
R4a是H或-C(O)CH3；
T是-O-，-S-，-NR′-或-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或-CH3，；
T′是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，；
或RX是
(a8)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或
-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或
A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或
A7)的R1a选自-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，当R1a选自A5)或A6)时，-；
T″是-O-，-S-，-NR′-或-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或-CH3，当R1a选自A7)时；
T′是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
或RX是
(b2)-C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
B1)的R2选自H，CH3，异丁基，异丙基，苄基；
T′是-C(O)-，-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，；
Y和Y′每一个独立地选自
a)
-直或支链的C1-C10亚烷基，
-被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-并且n2′是0，T1是-C(O)O-并且U是直链C1-C10亚烷基；
其中
n2是1，R13是CH3；
Y1是-(CH2)n 2′-CH＝CH-并且n2′是0；
(T1)′＝-O-C(O)-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-，n3是1或2。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所限定的，
A是1和Z是-C(O)-；
RX是
(a1)-HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2)
其中
A1)的R1选自H，异丁基，苄基，C6H5-CH2-CH2-，2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-；
或
A2)的R1选自-CH2-OH，-CH(CH3)-OH-或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，或
A3)的R1选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或-C(O)CH3，
A4)的R1是-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基；
T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基；
Y是如下限定的；
或RX是
(a3)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-COOR3a
其中
A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)O-或-CH2[(C6H4)Op-]，或
A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或
A7)的R1a是-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
R3a是是H或(C1-C5)烷基；
T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-，当R1a选自A5)或A6)时；
T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，当R1a选自A7)时；
Y′是如下限定的；
或RX是
(a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)
(a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2)
(a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)or
(a1O)-R1b-CH(C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
A8)的R1b选自-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-4-O)-(C6H4)]-CH2-，或
A9)的R1b选自-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-；
R3a是H或(C1-C5)烷基；
R4a是H或-C(O)CH3；
T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基；
T′是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
Y和Y′是如下限定的；
或RX是
(a7)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
其中
A5)的R1a选自-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或
A6)的R1a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或
A7)的R1a是-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
T″是-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基，当R1a选自A7)时；
T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基；
Y和Y′是如下限定的；
或RX是
(b1)-HN-CH(R2)-CH2C(O)-(T-Y-ONO2)
其中
B1)的R2选自H，CH3，异丁基，异丙基，苄基；
B2)的R2选自-CH2-OH，-CH(CH3)-OH-或-CH2[(C6H4)(4-OH)]，或
B3)的R2选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或-C(O)CH3，
B4)的R2是-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基；；
T是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基；
Y是如下限定的；
或RX选自
(d 1)-HN-CH(R12)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)
(d2)-O-CH2-CH(R12)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
D1)的R12选自H，CH3，异丁基，异丙基，苄基，或
D2)的R12选自-CH2-OH，-CH(CH3)OH-或-CH2[(C6H4)-(4-OH)]，或
D3)的R12选自-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，或
D4)的R12是-CH2-C(O)R″′，-(CH2)2-C(O)R″′，-(CH2)4-C(O)R″′，其中R″′是OR5a，其中R5a是H或直链(C1-C5)烷基；
T′和T″′各自独立地选自-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
Y是如下限定的；
或RX选自
(d3)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2OH
(d4)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a
(d7)-HN-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)或
(d8)-O-CH2-CH(R12a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
D5)的R12a选自-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH2[(C6H4)-(4-O)-]，或
D6)的R12a选自-CH2-NH-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)3-NH-，-(CH2)4-NH-，或
D7)的R12a是-CH2-C(O)-，-(CH2)2-C(O)-，-(CH2)4-C(O)-；
R4a是H或-C(O)CH3；
T″选自-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
T″是-O-，-S-，-NR′-，-O-CH(R′)-O-C(O)-，其中R′是H或直或支链的C1-C4烷基；
T″′选自-C(O)-或-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
Y和Y′是如下限定的；
或RX选自
(d5)-R12b-CH(NHR4a)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)
(d6)-R12b-CH(CH2OH)-NH-(T′-Y-ONO2)
(d9)-R12b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-CH2-O-(T″′-Y-ONO2)或
(d10)-R12b-CH(CH2-O-T″′-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
D8)的R12b选自-O-CH(CH3)-，-O-CH2-，[-Op(C6H4)]-CH2-，或
D9)的R12b选自-HN-CH2-，-HN-(CH2)2-，-HN-(CH2)3-，-HN-(CH2)4-；
R4a是H或-C(O)-CH3，
T′和T″′各自独立地选自-C(O)-，-C(O)-X″，其中X″是-S-或-O-；
Y和Y′各自独立地选自
a)
-直或支链的C1-C10亚烷基，
-被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
其中
n2是1，R13是CH3；
Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0；
(T1)′＝-O-C(O)-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-，n3是1或2。
4.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R、R1、R2、R3、R4，是如权利要求1中所限定的；
a＝0，
RX是
(a2)-C(O)-CH(R1)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
R1是H
T′是-C(O)-；
Y选自
a)
-直或支链的C1-C10亚烷基，
-被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n 2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
其中
n2是1，R13是CH3；
Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0；
(T1)′＝-O-C(O)-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T′-Y-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-，n3是1或2；
5.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所限定的；
A是0；
RX是
(a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)或
(a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
其中
R1b是-C(O)-CH2-，
R4a是H或-C(O)CH3；
T选自-O-，-S-，-NR′-，其中R′是如上限定的，
T′是-C(O)-，和
Y和Y′各自独立地选自
a)
-直或支链的C1-C10亚烷基，
-被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n 2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
其中
n2是1，R13是CH3；
Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0；
T1)′＝-O-C(O)-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-，n3是1或2；
6.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所限定的；
A是1和Z是-C(O)-，
RX是
(a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2)或
(a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2)
其中A10)的R1b是-O-CH2-或[-Op-(C6H4)]-CH2-，
R4a是H或-C(O)CH3，
T选自-O-，-S-，-NR′-，其中R′是如上限定的，
T′是-C(O)-，和
Y和Y′各自独立地选自
a)
-直或支链的C1-C10亚烷基，
-被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
其中
n2是1，R13是CH3；
Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0；
(T1)′＝-O-C(O)-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-，n3是1或2。
7.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所限定的；
A是0，
RX是
(b2)-C(O)-CH2-CH(R2)-NH-(T′-Y-ONO2)
其中
R2是H，
T′是-C(O)-；
Y和Y′各自独立地选自
a)
-直或支链的C1-C10亚烷基，
-被-ONO2基团取代的直或支链的C1-C10亚烷基；
其中
n2是0-2的整数，R13是H或CH3，T1是-O-C(O)-或-C(O)O-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
n2是1，R13是CH3，Y1是-CH＝CH-(CH2)n2′-和n2′是0，T1是-C(O)O-和U是直链C1-C10亚烷基；
其中
n2是1，R13是CH3；
Y1是-(CH2)n2′-CH＝CH-和n2′是0；
(T1)′＝-O-C(O)-；
n1是1并且U是直链C1-C10亚烷基或U是被-ONO2基团取代的直链或支链C1-C10亚烷基；
当Y和Y′选自d)，e)或e′)时，-(T-Y-ONO2)，-(T′-Y-ONO2)，-(T″-Y′-ONO2)，-(T′-Y′-ONO2)，-(T″′-Y-ONO2)和-(T″′-Y′-ONO2)的-ONO2基团连接到-(CH2)-基团；
其中T2是-O-或-S-，-NH-，n3是1或2。
8.根据权利要求1的式(I)的化合物和其药用可接受的盐或立体异构体，其选自
9.根据权利要求1-8的式(I)的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1-8的式(I)的化合物，其用于治疗眼病。
11.根据权利要求10的化合物，其用于治疗高眼压症，年龄有关的黄斑变性，糖尿病黄斑水肿，糖尿病性视网膜病，高血压性视网膜病变和视网膜血管病变。
12.根据权利要求1-8的式(I)的化合物，其用于治疗呼吸系统疾病。
13.根据权利要求12的化合物，其用于治疗哮喘和COPD。
14.根据权利要求1-8的式(I)的化合物，其用于治疗皮肤疾病。
15.根据权利要求14的化合物，其用于治疗皮肤病，特应性皮炎，炎症，湿疹，红斑，丘疹形成，鳞屑，糜烂，溢脓(oozing)，痂，瘙痒，牛皮癣，表皮松解症(epidermalysis bullosa)，红斑，化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurative)，疣，尿布疹，股癣。
16.一种药物制剂，其包括至少如权利要求1-8中任一项所述的式(I)的化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的皮质类固醇的硝氧基衍生物和其药用可接受的盐或立体异构体R-(Z)a-Rx(I)其中R是式(II)的皮质类固醇残基，其中R1是OH，R2-CH3，或R1和R2合在一起形成式(III)的基团，R3是Cl或F；R4是H或F；其中R1、R2、R3和R4可以连接到在位置α或β中的类固醇结构的相应碳原子；前提是当R1和R2是式(III)的基团时，那么R3是F和R4是H或F；该化合物可用于治疗呼吸系统疾病、炎性疾病、皮肤疾病和眼病。
文档编号C07J41/00GK101652380SQ200880004081
公开日2010年2月17日 申请日期2008年1月28日 优先权日2007年2月5日
发明者F·贝尼迪尼, S·比昂迪, E·翁吉尼 申请人:尼科克斯公司