作为5-HT₄受体配体的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物的制作方法

专利名称：作为5-HT₄受体配体的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式(I)的1，2_ 二氢-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中R1代表氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、酰胺、胺、氰基、羧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基。
3.如权利要求I所述的化合物，其中R2代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基。
4.如权利要求I所述的化合物，其中R3代表
5.如权利要求I所述的化合物，其中R4代表氢、羟基、胺、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烧基、环烧氧基、杂芳基、杂芳烧基或杂环基。
6.如权利要求I所述的化合物，其中R5代表氢、烷基、环烷基或杂环基。
7.如权利要求I所述的化合物，其中R6代表杂芳基。
8.如权利要求I所述的化合物，其中R7代表氧、烧基、环烧基或杂环基。
9.如权利要求I所述的化合物，其中R8代表氧、烧基、环烧基或杂环基。
10.如权利要求I所述的化合物，其选自 N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-[l-(三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)吡咯烷-3-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-[(l，4-二氮杂三环[4. 3. I. I3’8]十一烷-4-基)丙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丁基-6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-氯-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺；N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-氟-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-溴-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-氨基-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-异丙基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- (2-苄基-I-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)乙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-(2-丁基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-(2-乙基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-(I-丁基哌啶-4-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-6-硝基-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-甲基-2-氧代-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N- [ (2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-苄基-4-羟基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N- [ (4-(吗啉-4-基)环己基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N- (4-(吡咯烷-I-基)环己基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. 13,7]癸_5_基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基)-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N- [ (2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-苄基-4-羟基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-I-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[ (2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-I-(吡啶-3-基甲基)-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环戊基-4-羟基-2-氧代-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环戊基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- [ (5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代_1_ (四氢吡喃-4-基)-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(2-氮杂三环[3.3.L13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺；N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺 N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- [ (5-苯基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-I-(2-甲基节基)-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[I-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-I-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(I-苯乙基哌啶-4-基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺；N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-环己基-4-羟基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-苄基-4-羟基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[ (I-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. I. O3，7]壬-3-基]-4-羟基-2-氧代-I-(吡啶-2-基甲基)-I，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-环丙基-4-羟基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(1-(吡咯烷-I-基)三环[3. 3. 1.03'7]壬-3-基]-I-环己基-4-羟基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-I，.2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- (2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-I-苄基-4-羟基-2-氧代-I，.2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-4-羟基-I-异丁基-2-氧代-I，.2-二氢喹啉-3-甲酰胺；N-(2-甲基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； N- (2-乙基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-5-基甲基)-I-环戊基-4-羟基-2-氧代-I，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-甲氧基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N-[(5-丁氧基-2-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-I-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； 及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐。
11.一种制备如权利要求I所述的式(I)化合物的方法，其包括 使用合适的溶剂使式(59)的酯化合物
12.—种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物或可药用载体、稀释齐U、赋形剂或溶剂化物以及治疗有效量的权利要求I的化合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉末、锭剂、栓剂、糖浆剂、溶液齐U、混悬剂或可注射剂的形式，其中所述形式以单剂量或多剂量单位施用。
14.如权利要求12的药物组合物，其包含一种或更多种选自以下的另外的活性成分5_HT3受体调节剂、5-HT6受体调节剂、质子泵抑制剂、选择性血清素重吸收抑制剂、三环抗抑郁药、胆囊收缩素受体调节剂、促胃动素受体调节剂、一氧化氮合酶抑制剂、GABAb受体激动剂或调节剂、神经激肽受体调节剂、降钙素基因相关肽受体调节剂、刺激性轻泻药、渗透性轻泻药、粪便软化剂、纤维补充剂、抗酸剂、GI弛缓剂、洛哌丁胺、地芬诺酯、抗气化合物、抗催吐性多巴胺D2拮抗剂、肥大细胞稳定剂、DPP IV抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、a 2-肾上腺素受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、Ml毒蕈碱受体激动剂、变构调节剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、叶黄素衍生物、钙离子通道阻断剂、前列腺素类似物、阿片类镇痛药、促生长素抑制素类似物或Cl通道活化剂。
15.如权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，用于治疗和预防与5-HT4受体相关的疾病。
16.一种在有此需要的患者中治疗受5-肌4受体影响的病症的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的如权利要求I至10中任一项所定义的式(I)化合物。
17.一种治疗诸如以下的病症的方法胃食管反流疾病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经病、疼痛和心血管病症如心力衰竭和心律失常，包括施用治疗有效量的根据权利要求I至10中任一项的化合物。
18.根据权利要求I至10中任一项的化合物在制备用于治疗和预防5-HT4受体相关疾病的药物中的用途。
19.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物为经放射性标记的。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。本发明的化合物可用于治疗/预防由5-HT4受体活性介导的各种疾病。
文档编号C07D471/10GK102639526SQ200980161395
公开日2012年8月15日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年9月14日
发明者乔茨纳·拉武拉, 伊什蒂雅克·艾哈迈德, 戈皮纳德·比拉普涅尼, 拉马·萨斯特里·坎布汉帕蒂, 文卡特斯瓦卢·贾斯蒂, 普拉迪普·贾亚拉扬, 纳加拉杰·维什沃坦·坎迪凯雷, 罗摩克里希纳·尼罗吉, 西拉马钱德拉·默西·帕特奈拉, 阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德, 阿尼尔·卡巴里·欣德 申请人:苏文生命科学有限公司