一种利奈唑胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法，该方法以3-氟-4-吗啉基苯胺（1）为起始原料，在催化剂的作用下，与手性的环氧丙基邻苯二甲酰亚胺（II）反应制得一加合物（III），之后经过羰基化试剂环合得到化合物（IV），胺解并乙酰化制得利奈唑胺（VI），本方法与其他现有方法相比具有路线简单，避免了使用一些危险试剂，操作方便，反应时间短，所用溶剂廉价易回收，反应收率较高的特点，利于工业化生产。
【专利说明】一种利奈唑胺的制备方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种医药原料药利奈唑胺的制备方法【背景技术】:
[0002]利奈唑胺(linezolid)dehuaxue mingchen we1: (S)-N-((3_ (3_ 氟 _4_ (吗啉基)
苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备利奈唑胺(VI)的方法，其特征在于，步骤如下:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(II)所用的溶剂选自DMF，THF，甲醇，叔丁醇，异丙醇，相转移催化剂选自=TMBAC (苄基三甲基氯化铵)，Bu4NBr (四正丁基溴化铵)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(III)所用的溶剂选自:乙醇与水的混合溶剂，甲醇与水的混合溶剂，异丙醇与水的混合溶剂，所用的相转移催化剂选自:碘化亚铜，碳酸钾，高氯酸镁，反应温度为65°C -100°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(IV);所用有机碱选自:三乙胺，吡唆，DMAP (4-二甲氨基吡啶)，所用羰基化试剂选自:羰基二咪唑，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备中间体(V)所用胺解试剂选自:水合肼，胺解所需温度为25°C _100°C，反应时间为2-5h，反应摩尔比为1:3-8。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备目标产物(VI)所用碱选自:三乙胺，DIPEA (N，N-二异丙基乙胺)，氢氧化钠，碳酸钾。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所用溶剂为THF，相转移催化剂为TMBAC。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，制备中间体(III)所用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂，比例为1:9.所用的相转移催化剂为高氯酸镁，反应温度为90°C。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中羰基化试剂为碳酸二甲酯。有机碱为DMAP0
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，中间体(V)的制备，温度为40°C，反应时间为3 h，中间体(4)和水合肼的摩尔比为1:6。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，制备的化合物(VI)所用碱为三乙胺，所制备的化合物(VI)经由重结晶可以制备高纯度的利奈唑胺，其中重结晶溶剂为丙酮。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下: 在250ml茄形瓶中加入150mlTHF，称取邻苯二甲酰亚胺钾盐15g (81.09mmol),环氧氯丙烷22.38g(243.26mmol)于茄形瓶中，加入TMBAC0.37g (1.62mmol)，升温至30°C，反应6h。反应完毕，先蒸除反应溶剂，再减压蒸除环氧氯丙烷，得到无色透明油状物，-10°C下，加入120ml正己烷，搅拌下析出白色固体，抽滤，滤饼用正己烷淋洗，得到中间体(II)。 称取3-氟-4-吗啉基苯胺IOg (50.99mmol)，中间体(11)10.35g(50.99mmol)高氯酸镁.0.23g(l.02mmol)于250ml的茄形瓶中，加入155.25ml的乙醇水溶液(乙醇:水=9:1)溶解，升温至90°C回流反应20h。蒸除乙醇，得到油状物，用DCM萃取(3X 100ml)，合并有机相，有机相水洗(2X200ml)，有机相用饱和食盐水洗(2X200ml)，收集有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸除滤液，得到中间体(III)； 于250ml的三颈瓶中加入120ml的THF，加入中间体(III)8g(20.04mmol)，DMAP0.05g(4.0lmmol),室温下缓慢滴加碳酸二甲酯3.61g(40.08mmol),滴毕升温至回流反应5h。减压蒸除THF，得到油状物，搅拌下加入大量的水，析出固体，抽滤，得到中间体(IV)；于100ml茄形瓶中加入75ml甲醇，加入中间体(IV)5g(ll.76mmol)，室温下缓慢滴加水合肼.3.53g (70.56mmol)，滴毕，升至40°C，反应3h。反应完毕蒸除溶剂，析出白色固体，加水，白色固体溶解，用二氯甲烷萃取(3 X 50ml),合并有机相，饱和食盐水洗(2 X 50ml),无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干溶剂得中间体(V); 于100ml的三颈瓶中加入48ml的干燥的DMF，加入中间体(V) 3g(10.16mmol)，加入三乙胺4.25ml (30.50mmol)，室温下缓慢滴加乙酸酐1.44ml (15.25mmol)，滴毕继续室温反应.1h.反应完毕，向反应液中缓慢加入30ml的冰水混合物，搅拌有固体析出，抽滤，滤饼干燥，得化合物(VI)粗品，取化合物(VI)粗品10g，溶于80ml的丙酮中，加热回流至全部溶解，缓慢降至，加入3%的活性炭， 进行脱色，回流2h，趁热进行抽滤，滤液缓慢冷却析晶，抽滤，干燥，得到利奈唑胺。
【文档编号】C07D263/20GK103664813SQ201310700336
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】郭飞, 袁野, 徐 明 申请人:沈阳中海药业有限公司