一种制备阿格列汀的方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿格列汀及其苯甲酸盐和其中间体的制备方法，该方法包括在四氢呋喃溶剂和碱的催化下，用2-氰基溴苄将6-氯尿嘧啶烷基化，产生N-苄基尿嘧啶衍生物，再用甲醇通过Mitsunobu反应进一步甲基化获得1，3-二取代尿嘧啶（中间体），该方法革除了现有技术中的NaH危险试剂和剧毒试剂碘甲烷，安全环保。
【专利说明】一种制备阿格列汀的方法
[0001]
发明领域
[0002]本发明属于药物化学领域，具体涉及阿格列汀及其苯甲酸盐和其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0003]苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)是由日本武田公司开发,并于2011年9月上市的一种二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，用于治疗II型糖尿病。苯甲酸阿格列汀化学名2- [ [6- [ (3R) -3-氨基-1-哌啶基]-3，4- 二氢-3-甲基-2，4- 二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐。
[0004]糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。在2006年，世界卫生组织(WHO)估计全世界有超过1.8亿人患有糖尿病，该数字被预测到2030年会加倍。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。根据WHO统计，2005年有约110万人死于糖尿病，预计未来十年中糖尿病相关的死亡会增加超过50%。糖尿病有I型和II型两种主要类型,其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起；II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。由β细胞功能减弱引起的胰岛素耐受和逐渐恶化的低血糖症是控制II型糖尿病中的主要挑战。证据显示，胰岛素耐受的患者在其β细胞不能产生足够的胰岛素之前不会发展低血糖症。因此，新的能以可持续的葡萄糖依赖性方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素的药剂具有治疗II型糖尿病的希望。
[0005]DPP-1V是后脯氨酸二肽氨基肽酶，属于蛋白质水解酶S9b肽酶家族。已知DPP-1V通过控制胰高血糖素样肽I (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又称胃抑制多肽)的肠促胰岛素活性，从而控制细胞`分泌胰岛素，在维持葡萄糖内稳态中起到关键作用。因此，抑制DPP-1V被认为是II型糖尿病新的治疗途径。
[0006]最近，人们开发了一系列DPP-1V抑制剂，在这类化合物中苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)及其类似物显示出令人鼓舞的抗糖尿病功效(W02005/095381 )。
[0007]CN102134231 (W02005/095381)公开了苯甲酸阿格列汀的制备方法，其反应路线如下所示:
【权利要求】
1.一种制备式IV化合物的方法，包括:化合物V与甲醇在还原剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应,得到式IV化合物
2.如权利要求1所述的方法，所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法，所述的Mitsunobu反应，其中，还原剂为三烷基膦；或者氧化剂选择自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰胺(TMAD)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)，优选偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。
4.如权利要求3所述的方法，所述三烷基膦为三苯基膦。
5.如权利要求1所述的方法，进一步包括所述式V化合物的制备，包括:将6-氯尿嘧啶α/Π)和芳基卤(VI)在碱的存在下，在溶剂中反应得到化合物V，其中Hal是Br、Cl或I
6.如权利要求5所述的方法，所述的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，优选二异丙基乙基胺。
7.如权利要求5所述的方法，所述的溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
8.一种制备式II的(阿格列汀)或其盐的方法，包括:
9.如权利要求8所述的方法，所述步骤a)的溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选乙腈。
10.如权利要求8所述的方法，所述的碱为碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或者是它们的混合物。
【文档编号】C07D401/04GK103664801SQ201210313836
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年8月30日 优先权日:2012年8月30日
【发明者】邹春兰, 邓杰, 张强, 谢守全, 王学瑞, 蔡中文, 叶文润 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司