一种制备喹啉衍生物的方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及一种多发性硬化症治疗药物的中间体喹啉衍生物的制备方法。通过对式II化合物在碱存在下进行处理，然后再用酸酸化得到式I化合物。本发明所用溶剂均为低毒性溶剂和水，反应条件温和，操作简单可控，适合工业化大生产。
【专利说明】一种制备喹啉衍生物的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及一种多发性硬化症治疗药物的中间体喹啉衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002]多发性硬化症(MS)是常见的中枢神经系统非外伤性疾病，病灶位于脑部和脊髓，是一种表现多样的终身性疾病，可以影响中枢神经系统的许多部位(多发)，对脑或脊髓形成损伤或疤痕(硬化)。根据病损部位不同，病发时可引起人体多种功能障碍，出现视力障碍、眼球胀痛、肢体肌力减弱、行走不稳、吞咽困难等症状。据统计，全世界约有250万多发性硬化症患者。相比西方国家，亚洲的多发性硬化的发病率比较低。据资料显示，中国、日本、韩国等的发病率约在1/10万1/10万，且有逐年增加的趋势。但据药品资讯网的报道，全世界有2.5亿人左右饱受MS的困扰，该病多发于青壮年，且女性多于男性。由于对本病的认识和检测手段的增加，近年包括我国、日本以及欧美学者均发现，全世界范围内多发性硬化的发病率有所增加。在我国由于生活环境的恶化和人们工作压力的增加，多发性硬化的发病率也呈上升趋势。
[0003]虽然对MS发病机制的认识不断深入，生物技术和核磁共振技术不断发展，但是目前仍不能治愈MS，病人需要终生服用药物，主要采用抗炎治疗。现在被批准用于MS的免疫调节药全为注射剂，包括干扰素β-1a(皮下注射或肌内注射)、干扰素β-1b和醋酸格拉替雷(皮下注射)、米托蒽醌和那他珠 单抗(静脉注射)，存在给药不便、病人耐受性差等不利因素。该类药物存在着巨大的市场，常见的症状有肌肉震颤、麻痹，语言不利，记忆力下降、注意力不集中等，严重影响患者的生活品质且复发频率极高(更重要的是这一疾病影响着儿童患者)，遗憾的是目前还没有找到治愈该疾病的方法，现有的疗法仅仅只能降低疾病的复发。因此，口服有效的抗多发性硬化药物具有广阔的前景。
[0004]拉喹莫德是Teva公司研发的，只需每日口服一次的新的免疫调节剂。它用于活动性复发好转型多发性硬化症的治疗。拉喹莫德与现有药物相比具有明显的优势，具有抗炎作用和神经保护作用。
[0005]CN1298393、CN1659146公开了可用于治疗多发性硬化症的喹啉衍生物的合成方法，其中拉喹莫德是由关键中间体5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸酯与N-乙基苯胺反应得到。
[0006]
【权利要求】
1.具有式I结构的化合物的制备方法:
2.根据权利要求1所述的式I结构的化合物的制备方法，其特征在于:所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠。
3.根据权利要求1-2任一项所述的式I结构的化合物的制备方法，其特征在于:所述中间体II在碱存在下进行环合反应的反应温度为20~30°C。
4.根据权利要求1所述的式I结构的化合物的制备方法，其特征在于:所述酸为盐酸、乙酸。
5.根据权利要求1或4所述的式I结构的化合物的制备方法，其特征在于:所述中间体III用酸中和的反应温度为20~30°C。
【文档编号】C07D215/56GK103626701SQ201210310884
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月28日 优先权日:2012年8月28日
【发明者】黄淑云, 李兴伟, 谢应 申请人:天津药物研究院