专利名称：确定呼出一氧化氮的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于基于潮式呼吸操纵确定肺中一氧化氮产量的方法和设备，具体而言，涉及执行或使用起来相对快速并简单且适用于儿童的方法和设备。
背景技术：
已知可以将呼出空气中一氧化氮(NO)的浓度用作各种病理状况的指标。例如，呼出NO的浓度是气道炎症的无创标记。气道炎症通常存在于患哮喘的人体内，可以在测试中使用高浓度呼出NO的监测，这在识别哮喘中是有用的。此外，可以使用呼出NO的测量来在抗炎哮喘管理中监测吸入的皮质类固醇效力。测量呼出NO的标准化方法要求在至少5cm H2O的过压下，在50ml/s的固定呼气流速下进行至少10秒(或儿童为6秒)的单次呼气测试。在如下论文中陈述了美国胸腔协会和欧洲呼吸协会推荐的标准化方法:"ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online andOffline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and NasalNitric Oxide, 2005，，，American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine, Vol. 171，第 912-930 页 2005。对于一些成年人和年幼儿童来说，以恒定流速呼气仍然是困难或不可能的。因此， 美国FDA指出，测量呼出的NO需要受过训练的保健专业人员指导，并且该测量不能用于婴儿或由7岁以下的儿童使用。(FDA 510 (k)摘要，NIOX ΜΙΝ0, Aerocrine AB)。已经提出了替代的呼吸操纵，例如潮式呼吸、屏住呼吸和多次固定流量呼气。专利申请US2007/(^82214描述了一种涉及一系列单次呼吸呼气的方法，其中每次呼气都保持在恒定流速，但对于不同呼气使用不同流速。因此，这种方法要求受检者保持一系列不同的恒定流速，因此增加了执行测试的复杂性。这些替代程序的另一个困难是不能容易地将结果与当前的标准化方法比较。
发明内容
因此本发明的目的是提供一种用于测量呼出NO水平的方法，其减轻了至少一些上述缺点。于是，根据本发明，提供了一种测量呼出一氧化氮的方法，包括如下步骤得到潮式呼吸操纵期间获得的呼出空气中一氧化氮的水平和对应的呼气流速的多个测量结果；将所述测量结果应用到描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型；以及使用所述模型导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。这种方法利用了在潮式呼吸操纵期间获得的测量结果。潮式呼吸是更简单明了且自然的呼吸过程，因此较利用固定流量的单次呼气执行的测试或需要屏息一段时间执行的测试而言受检者能够简单得多地执行。于是，利用潮式呼吸操纵的呼出NO测量可以由受检者自己执行而无需指导，并且该测量可能与三岁或更大年龄的儿童合作。潮式呼吸一般涉及到成年人每分钟4-20次呼吸，儿童每分钟20-40次呼吸的呼吸频率，以及成年人每次呼吸300-1000ml，儿童100_500ml的呼出体积。呼出NO的潮式呼吸测量与标准化测试具有若干显著差异。在标准化呼出NO测量条件下，即50ml/s流速的单次呼吸操纵下，呼出NO高度依赖于流量。因此，需要精确控制标准化测试中的流速，准则要求将流速控制到+/-10%之内。在潮式呼吸测量中，不需要这种特定的流速控制，因此更容易执行测试。假设呼吸率为每分钟4-20和20-40次呼吸(分别针对成年人和儿童)，潮式呼吸操纵期间的呼气流量一般更高，典型地从100到1000ml/S。在这些较高流速下，NO浓度更低，需要更高灵敏度的呼出NO监测系统。此外，必须要在充分高的时间分辨率下操作装置， 以便捕捉到呼气期间的呼出NO的呼吸分布。本发明这一方面的方法利用了潮式呼吸期间获得的测量结果，并将测量结果应用到描述肺中NO产量的适当模型。每个测量结果都包括呼出空气中检测的NO水平的测量结果，即检测的NO浓度或量，以及进行NO测量的点处或附近的呼气的流速。在描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型中使用这些测量结果以导出与固定流速对应的呼出NO的值。换言之，将潮式呼吸测量结果转换成与固定流速下预期的水平对应的呼出NO水平。方便地，导出的呼出NO的值对应于50ml/s或附近的固定流速，例如45_55ml/S的流速。如前所述，50ml/s的固定流速是美国胸廓协会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)当前推荐并广泛接受的标准。因此，当前将与50ml/s的固定流速对应的呼出NO水平用作评估哮喘中的气道炎症的标准。因此，本发明这一方面的方法提供了可以与利用ATS和ERS推荐的标准化程序获得的测量结果直接比较的呼出NO的值。不过，该值是利用用潮式呼吸操纵采集的测量结果获得的值。已知有肺中NO产量和扩散的各种不同模型并可在本发明这一方面的方法中用作描述呼出NO的流量相关性的模型。这些模型中的关键要素是i)肺系统的几何结构的描述，其常常具有简化的室形式，ii)N0的生成，以及iii)N0扩散。例如，NO交换动力学的二室模型通过刚性气道室和柔性肺泡室表示肺，例如参见Tsoukias等人的如下文章 "Atwo-compartmentmodel of pulmonary nitric oxide exchange dynamics”，J. App1. Physiol, Vol. 85，第653-999页，1998。在如下文章中描述了三室模型P. Condorelli ^ A"Characterizing airway and alveolar nitric oxide exchange during tidal breathingusing a three-compartment model”，J. App1. Physiol. Vol 96，第 1832-1842 页，2004。另一种模型是具有轴向扩散的喇叭模型，其考虑了气道的喇叭形状并假设轴向扩散是支配性NO扩散机制，例如参见US 2007/0282214或P. Condorelli等人，J. Appl. Physiol. Vol 102，第417-425页，2007的文章。具有轴向扩散的喇叭模型能够对肺中流量相关的NO产量提供良好描述，但在数学上比二室和三室模型更加复杂，且需要使用近似解析解或数值解。所有上述模型都形成了通过偏微分对流扩散方程描述气道系统中各种气体的生成和运输的更一般模型的近似，其中将3维非对称气道结构映射到通过直径变化的轴向对称管的流动。尽管当前优选包括轴向扩散的模型，但可以利用任何适当模型应用该方法。描述呼出NO的流量相关性的模型一般基于各种流量无关的参数。二室模型例如具有三个流量无关的参数稳态肺泡浓度、气道壁扩散量和气道壁浓度(或者，替代气道壁浓度参数，也可以使用NO的最大气道壁通量)。稳态肺泡浓度和气道壁浓度将随着任何气道炎症的严重性变化，而气道壁扩散量是与气道壁和气流之间NO转移相关的气体扩散参数，其对于健康和哮喘人员而言仅有轻微不同。具有轴向扩散的喇叭模型的Condorelli近似具有三个流量无关的参数，其中两个随着肺炎症的严重性变化，即稳态肺泡浓度和NO的最大气道壁通量，一个描述轴向气体扩散。尽管来自二室模型和轴向扩散支配的喇叭模型的与炎症严重性相关的流量无关的参数具有类似名称，但它们的实际值取决于模型，仅能够在特定流量范围之内以简单方式转换值。该方法涉及使用测量结果(即呼出空气中一氧化氮水平和对应呼气流速的测量结果)确定随炎症严重性改变的模型的至少一个流量无关的参数。通过适当选择模型和相关的流量无关的参数，仅仅一个这样的参数就能够将潮式呼吸测量结果适当转换成与固定流量对应的呼出NO水平，该方法因此可以包括从所述测量结果确定仅一个流量无关的参数。如下文更详细所述，使用仅需要确定一个流量无关的参数的模型意味着，可以使用不施加流量限制或施加小的恒定流量限制的潮式呼吸操纵中获得的测量结果确定这一个参数。方便地，该模型可以是结合了轴向扩散的模型，因为炎症严重性主要与最大气道壁通量参数相关，并且与忽略轴向扩散的模型相反，稳态肺泡浓度小。于是，在结合了轴向扩散的模型中，可以忽略稳态肺泡浓度或将其设置于某个恒定值。于是，该方法可以包括使用具有稳态肺泡NO浓度的恒定贡献或无贡献的模型。该方法可以涉及将该模型中与气体扩散相关的参数中的至少一个和/或与炎症相关的至少一个其他参数设置成恒定值。可以将参数中的至少一个设置成群体平均值，即事先针对群体确定的平均值。对于一些参数，基于性别、年龄等可能存在不同的群体平均值，可以选择用于受检者的适当值。将这些参数设置成群体平均值显然会导致一些不精确， 但发明人发现，仍然能够获得固定流速下呼出NO水平的充分精确的值。此外或替代地，可以将至少一个流量无关的参数设置成事先针对特定测试受检者获得或估计的个人值。可以使用该方法针对特定测试受检者监测固定流量NO值的每天或更长期变化。可以针对受检者确定一个或多个流量无关的参数的值并用于所有后续测量中。因此该模型结合了随炎症变化的一个或多个流量无关的参数，该参数是从呼出NO 水平和对应流速的测量结果确定的。将剩余的参数设置为常数、对受检者而言相关的群体平均值或使用针对受检者事先估计或确定的值。于是，一旦已经确定了相关的流量无关的参数，就可以使用该模型提供与固定流速，尤其是50ml/s的固定流速对应的呼出NO的值。 方便地，该模型具有解析解。
权利要求
1.一种测量呼出一氧化氮的方法，包括如下步骤得到潮式呼吸操纵期间获得的呼出空气中一氧化氮的水平和对应的呼气流速(30，32) 的多个测量结果(34)；将所述测量结果应用到描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型；以及使用所述模型导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述固定流速对应于50ml/s的流速。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，将所述测量结果应用到所述模型的步骤包括使用所述测量结果确定所述模型的至少一个流量无关的参数。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法包括使用所述测量结果确定仅一个流量无关的参数。
5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，描述所述呼出一氧化氮的流量相关性的所述模型包括预设在恒定值、针对受检者的群体平均值或针对受检者的先前个人值的与气体扩散相关的至少一个流量无关的参数。
6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，描述呼出一氧化氮的流量相关性的所述模型并入了一氧化氮的轴向扩散，且所述模型并入了稳态肺泡NO浓度的恒定贡献或无贡献。
7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述模型中所述呼出一氧化氮Cn^的流量相关性基于下式给出的解析表达式
8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述测量结果是在潮式呼吸操纵期间获得的，所述潮式呼吸操纵包括改变应用于呼气的流量限制(31)，从而在与至少一个其它测量结果的流量限制条件不同的条件下获得所述测量结果中的至少一个。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述测量结果是在具有自我施加的流量变化的潮式呼吸操纵期间获得的，从而在与至少一个其它测量结果的流量条件不同的条件下获得所述测量结果中的至少一个。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，还包括丢弃在如下至少一个的期间采集的一氧化氮的测量结果的步骤呼气的开始；呼气的结束；潮式呼吸操纵的第一次呼气；呼气被中断；或流速下降到预定阈值以下时。
11.一种计算机程序，当在适当的计算机或计算机系统上运行时，所述计算机程序执行根据任一前述权利要求所述的方法。
12.一种用于确定呼出一氧化氮水平的设备，包括呼气通道⑶；一氧化氮检测器(12)，其与所述呼气通道流体连通并布置成得到呼出空气中一氧化氮的水平的多个测量结果；流速检测器(14)，其与所述呼气通道流体连通，用于得到呼气流速的多个测量结果；以及处理器(15)，其适于得到潮式呼吸操纵中获得的一氧化氮和呼气流速的多个测量结果并导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。
13.根据权利要求12所述的设备，其中，所导出的呼出一氧化氮的值对应于50ml/s的固定流速。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的设备，其中，所述设备包括用于保存关于一个或多个受检者的个人数据的存储器(17)，其中，所述个人数据包括已经针对特定测试受检者导出或估计的一个或多个模型参数。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的设备，其中，所述设备包括处理器(15)，所述处理器适于基于下式给出的解析表达式计算呼出一氧化氮Cn^的流量相关性j ( η .Γ) VcY c .D Vc4Γ _ Γ , 7受检者 1 , C1 D气道1 , ^3 P轴向。呼出 _。肺泡.~γ~7>；>ν ν vJK vJ其中少表示所述流速，表示一氧化氮的气道壁扩散系数，D_表示一氧化氮的轴向扩散常数，Cws表示流量无关的贡献，C1, C2, C3和C4表示正常数，且其中，Jsi^是从所述测量结果确定的流量无关的参数。
全文摘要
公开了一种确定呼出一氧化氮(NO)的水平的方法和设备。该方法涉及测量在受检者执行的潮式呼吸操纵的一次或多次呼气(30，32)中的呼出NO的水平(34)和对应的呼气流速。将该数据用于描述了呼出NO的流量相关性的模型以导出与固定流速对应的呼出NO的值，尤其是与50ml/s的固定流速对应的呼出NO水平。在操纵期间，可以应用流量限制(31)的变化，以便改变呼气的总流速。该方法提供了以良好精度确定呼出NO水平的简单快速方法，并且适用于儿童。
文档编号A61B5/08GK102469954SQ201080033654
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月23日 优先权日2009年7月30日
发明者H·W·范克斯特伦, N·P·威拉德, T·J·温克 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司