专利名称：作为jak抑制剂的3-[4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]辛烷-或庚烷-腈的制作方法
技术领域：
本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂3-[4_(7Η_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈、以及其组合物和使用方法，其可用于治疗JAK-相关疾病，包括例如炎症和自身免疫疾患、皮肤病、癌症和其他疾病。
背景技术：
蛋白激酶(PK)调节多种生物过程，特别包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶还在人疾病(包括癌症)的宿主中发挥专门作用。细胞因子(低分子量多肽或糖蛋白)调节针对败血症的宿主炎症应答所涉及的多种途径。细胞因子影响细胞分化、增殖和激活，并且可以调节促-炎症和抗-炎症应答以允许宿主合适地针对病原体反应。细胞因子的大范围的信号传导包括蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信号转导及转录激活因子(STAT)。存在四种已知哺乳动物 JAK JAKl (Janus 激酶-1)，JAK2，JAK3 (也称为 Janus 激酶，白细胞 JAKL ；和 L-JAK)以及 Κ2(蛋白-酪氨酸激酶2)。细胞因子-刺激的免疫和炎症应答有助于疾病的发病机理病理学，例如严重复合免疫不全症(SCID)源自免疫系统的抑制，而过度兴奋或不合适免疫/炎症应答有助于自身免疫疾病(例如哮喘，全身性红斑狼疫，甲状腺炎，心肌炎)的病理学，以及疾病诸如硬皮病和骨关节炎(Ortmann, R. A. , T. Cheng, et al. (2000)Arthritis Res 2(1) :16-32)。JAK表达中的缺陷有关于多种疾病状态。例如，Jakl-/-小鼠在出生时是劣畜，无法看护并且出生前后死亡(Rodig, S. J.，M. A. Meraz, et al. (1998)Cell 93(3) :373-83)。 Jak2-/"小鼠胚胎是贫血的，并且由于缺乏决定性红血球生成而在交配后约12. 5天死亡。JAK/STAT途径、特别是所有四种JAK据信在哮喘应答、慢性阻塞性肺病、支气管炎和下呼吸道的其他相关炎症的发病机理中发挥作用。通过JAK传导信号的多种细胞因子和上呼吸道的炎症/病症关联，例如影响鼻子和鼻窦的那些(例如鼻炎和鼻窦炎)，而无论是否为典型的过敏反应。JAK/STAT途径也涉及眼睛和慢性过敏性应答的炎症/病症。癌症中JAK/STAT的激活可通过下列方式发生细胞因子刺激(例如IL-6或 GM-CSF)，或JAK信号传导的内源性抑制剂的减少，例如SOCS (抑制剂或细胞因子信号传导) 或 PIAS(激活的 STAT 的蛋白抑制剂)(Boudny，V，and Kovarik, J. ,Neoplasm. 49 :349-355, 2002)。STAT信号传导以及JAK的其他下游途径(例如Akt)的激活在多种癌症类型中相关于较差的预后(Bowman, Τ. , et al. Oncogene 19 :2474-2488,2000) 通过 JAK/STAT 信号传导的循环细胞因子的水平提高在恶病质和/或慢性疲劳中起到病因的作用。这样，出于超出潜在抗肿瘤活性的原因，JAK抑制可有益于癌症患者。JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性疾病例如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(MMM)的患者(Levin，et al.， Cancer Cell, vol. 7,2005 :387-397)。JAK2V617F激酶的抑制降低了造血细胞的增殖，从而表明JAK2为在患有PV，ET和MMM的患者中用于病理抑制的潜在靶点。JAK的抑制可有益于患有皮肤免疫疾患的患者，例如银屑病和皮肤敏化。除了多种趋化因子和生长因子，银屑病的保持据信取决于多种炎性细胞因子(JCI，113: 1664-1675)，其中的多种通过 JAK 进行信号传导(Adv Pharmacol. 2000 ；47 :113-74)。相应地，广泛寻求Janus激酶或相关激酶的抑制剂。例如，某些JAK抑制剂包括吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶在2006年12月12日提交的美国专利No. 11/637，545中有所报道。因此，抑制激酶例如JAK的新型或改善药剂需要不断地开发新型和更有效的致力于免疫和炎症途径的增加或抑制的药品(例如用于器官抑制的免疫抑制剂)、以及用于预防和治疗自身免疫疾病、涉及过度兴奋炎症应答(例如湿疹)，过敏症，癌症(例如前列腺癌，白血病，多发性骨髓瘤)和由其他治疗剂引起的一些免疫反应(例如皮疹或接触性皮炎或痢疾)的疾病的药剂。本文所述的本发明化合物、以及它们的组合物和使用方法涉及这些需要和其他目标。发明概述本发明特别提供JAK抑制剂3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或其药学上可接受的盐。本发明还提供344-(7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基]庚腈或其药学上可接受的盐。本发明还提供一种药物组合物，包含3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]辛腈或者3<4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-ι-基]庚腈或它们药学上可接受的盐；和至少一种药学上可接受的载体。本发明还提供通过向患者施用治疗有效量的3-[4_(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈、或它们的药学上可接受的盐来治疗本文命名的多种JAK-相关疾病和疾患中的任一种的方法。本发明还提供用于治疗的3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H-吡唑-ρ基]庚腈、或它们药学上可接受的盐。本发明还提供344-(7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基]辛腈或 3-[4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈、或它们药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。本发明还提供用于局部或透皮施用的组合物，其中所述组合物包含 3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或3-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]庚腈、或它们药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的载体。本发明还提供通过局部施用治疗有效量的3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-ι-基]庚腈、或它们药学上可接受的盐来在患者中治疗自身免疫疾病、癌症、骨髓增生性疾病、炎症、病毒疾病和皮肤病的方法。本发明还提供制备344-(7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑基]辛腈磷酸盐或3-W-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈磷酸盐的方法。本发明还提供可用于制备3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1H-吡唑-ρ基]庚腈、或它们的药学上可接受的盐的中间体、制备它们的方法以及含有它们的组合物。发明详述特别，本发明提供JAK抑制剂344-(7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]辛腈(式I)
权利要求
1.化合物，其选自3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈；和3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]庚腈；或它们药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其是344-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]辛腈或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物，其是(3R)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的化合物，其是(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述的化合物，其是344-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]辛腈磷酸盐。
6.权利要求1所述的化合物，其是(3R)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈磷酸盐。
7.权利要求1所述的化合物，其是(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈磷酸盐。
8.权利要求1所述的化合物，其是344-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-ι-基]庚腈或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1所述的化合物，其是(3R)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的化合物，其是(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1所述的化合物，其是344-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-1-基]庚腈磷酸盐。
12.权利要求1所述的化合物，其是(3R)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈磷酸盐。
13.权利要求1所述的化合物，其是(3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈磷酸盐。
14.一种组合物，包含权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐；和至少一种药学上可接受的载体。
15.权利要求14所述的组合物，其适用于局部施用。
16.权利要求14所述的组合物，其适用于透皮施用。
17.权利要求16所述的组合物，其为透皮贴剂、油膏、洗剂、霜剂或凝胶的形式。
18.一种治疗患者中的疾病的方法，其中所述疾病相关于JAK活性，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
19.一种治疗患者中的自身免疫疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
20.权利要求19所述的方法，其中所述自身免疫疾病是皮肤病、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、少年关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎或自身免疫性甲状腺类疾病。
21.权利要求19所述的方法，其中所述自身免疫疾病是大疱性皮肤病。
22.权利要求21所述的方法，其中所述大疱性皮肤病是寻常天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
23.权利要求19所述的方法，其中所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
24.权利要求19所述的方法，其中所述自身免疫疾病是皮肤病。
25.权利要求M所述的方法，其中所述皮肤病是特应性皮炎或银屑病。
26.权利要求M所述的方法，其中所述皮肤病是皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触敏化。
27.一种治疗患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1 至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
28.权利要求27所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
29.权利要求27所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波西氏肉瘤、Castleman病或胰腺癌。
30.权利要求27所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
31.权利要求27所述的方法，其中所述癌症是皮肤T-细胞淋巴瘤或皮肤B-细胞淋巴瘤。
32.—种治疗患者中的骨髓增生性疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
33.权利要求32所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、高嗜酸性细胞增多综合症(HEQ、特发性骨髓纤维化(IMF)或系统性肥大细胞病(SMCD)。
34.一种治疗患者中的炎症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1 至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
35.权利要求34所述的方法，其中所述炎症是虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎、呼吸道炎症、炎性肌病或心肌炎。
36.一种治疗患者中的病毒疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
37.权利要求36所述的方法，其中所述病毒疾病是EB病毒伍8力、肝炎8、肝炎(、!11￥、 HTLV 1、水痘带状疱疹病毒(VZV)或人乳头瘤病毒(HPV)。
38.一种治疗患者中的器官移植排斥的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
39.一种治疗患者中的缺血再灌注或和缺血事件有关的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求 5至7和11至13中任一项所述的盐。
40.一种治疗患者中的厌食症或恶病质的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐，其中所述厌食症或恶病质源自或相关于癌症。
41.一种治疗患者中的疲劳的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1 至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐，其中所述疲劳源自或相关于癌症。
42.一种治疗患者中的同种异体移植排斥或移植物抗宿主病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求 5至7和11至13中任一项所述的盐。
43.一种治疗患者中的类风湿性关节炎的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
44.一种治疗患者中的银屑病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求丄至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
45.一种治疗患者中的皮炎的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1 至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
46.一种治疗患者中的虹膜炎的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求丄至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
47.一种治疗患者中的葡萄膜炎的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
48.一种治疗患者中的巩膜炎的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求丄至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
49.一种治疗患者中的结膜炎的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求丄至4和8至10中任一项所述的化合物或盐、或者权利要求5至7和11至13中任一项所述的盐。
50.一种制备式III的化合物的磷酸盐的方法
51.权利要求50所述的方法，其中所述方法是制备344-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]辛腈磷酸盐的方法。
52.权利要求50所述的方法，其中所述方法是制备344-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基]庚腈磷酸盐的方法。
53.权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述联合在有机溶剂存在下进行。
54.权利要求53所述的方法，其中所述有机溶剂是醇。
55.权利要求M所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
56.权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述联合在大于约20°C的温度下进行。
57.权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述联合在约60°C的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及Janus激酶(JAK)抑制剂3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]辛腈或3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]庚腈、以及其组合物和使用方法，其可用于治疗JAK-相关疾病，包括例如炎症和自身免疫疾患、皮肤病、癌症和其他疾病。
文档编号A61P35/00GK102458411SQ201080033675
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月21日 优先权日2009年5月22日
发明者J·D·罗杰斯, 黎运龙 申请人:因塞特公司