密封材料、其制造和施加其方法

专利名称：密封材料、其制造和施加其方法
密封材料、其制造和施加其方法发明领域
本发明涉及粘合剂、密封材料和施加它们的方法。更具体地说，本发明涉及可以用于生产粘合剂或密封材料的材料和方法。本发明的方法可以任选地被用于生产粘合-屏障 (adhesion-barrier)0
发明背景
与外科手术相关的常见的困难是广泛出血或者其它体液和气体的漏出，例如，由不完全的组织重附着产生。外科用粘合剂可以用于帮助重附着组织以及帮助密封组织损伤，且因此控制不期望的漏出的范围。例如，组织粘合剂可以用于作为密封材料以使失血最小，通过施加它们到损伤的血管上。
但是，多种目前可用的外科用粘合剂和密封材料仍然具有严重的缺点。
使用的一些合成粘合剂具有低生物相容性、对于湿表面的低粘合和潜在的毒性， 而其它具有低机械强度、具有低膨胀倾向，以及是昂贵的。
生物粘合剂诸如血纤维粘合剂(fibrin adhesives)显示不佳的机械组织结合性能，它们对于湿表面的粘合是有限的，并且它们是潜在免疫原性的，因为它们是基于蛋白质。
与外科手术相关的另一个共同的并发症是术后粘合，S卩，在邻近组织的层之间或者组织、或者组织和内部器官之间的不想要的组织生长。粘合通常由愈合过程诱发，且当出现时，可能引起多种术后并发症，包括患者的疼痛、功能性阻塞，和有时难于再次手术。
为了解决这些问题，已经使用物理屏障将受创伤的组织与周围器官分隔开。各种天然和合成聚合物膜、隔膜和非织布已经发展作为非吸收或可吸收的物理屏障材料。这些屏障被报道在减少术后粘合是有效的，但是它们有局限，包括由于它们柔性的缺乏的难于处理、与施加组织的松散接触、以及由于它们片样形式的需要缝合固定。
诸如碳水化合物的材料，特别是藻酸盐类，可以形成层和膜，它们可以有用的作为生物相容的基质，例如用于作为手术设备。但是，这些胶料不认为具有粘合性质，且通常外用作为伤口敷料或内用作为粘合屏障。
例如，SCIMED LIFE SYSTEMS, INC. [US]的US6638917描述插入到体内以减少粘合的设备，其具有粘合屏障，该设备包括离子交联的海藻酸盐。
根据US6638917的一些设备被描述另外具有增强填料，它们加入到外交联到身体的藻酸盐。因此，同时增加设备的机械强度。这些设备需要缝合，其对于组织可能是损害的。
ADVANCED MEDICAL S0LUTI0NS[G^&PCT/GB1997/001244涉及含有用水凝胶前体材料的水溶液浸渍的粘附的纤维状结构的水凝胶产品，所述纤维结合阳离子，所述阳离子能够交联所述前体材料以形成作为水凝胶产品的纤维增强的水凝胶。
类似地，First Water Ltd. [GB]的EP1607412描述水凝胶/纤维复合材料，其包括用含有至少一种可聚合和任选地也可交联的单体的前体溶液浸渍的纤维状材料的纤维， 使得纤维的至少部分溶胀发生；和聚合，和任选地也交联，至少一种单体，在浸渍后，交联剂不唯一地被纤维状材料的阳离子释放所引发。
PCT/GB1997/001244和EP1607412都描述了以水凝胶形式的伤口敷料，其是非粘附的，并且期望用于外用以支持伤口愈合。
LECTEC CORPORATION'S]的US 5，804，213涉及预先包装的伤口敷料，所述伤口敷料包括干燥微粒固体，所述固体在液体中分散和然后施加到伤口，固体形成凝胶。在施加之前完成实际的分散作用。
KOKEN KK[JP]的JP 2145505描述施加到皮肤的可去除的薄板叠(sheet pack), 其包括载体，例如，无纺布，可交联凝胶(藻酸和水溶性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮)，和交联剂，例如氯化钙。
因此，以上引用的文献指碳水化合物胶料，其包括固体载体和具有非原位产生的交联层，需要应用方法诸如缝合以在原位连接胶料，或在皮肤上外用。
一些水溶性碳水化合物胶料被描述为具有不佳的粘合性能。
例如，LGHOUSEHOLD&HEALTH CARE LTD. [KR]的 W007/066837 描述由水溶性制剂在原位制备粘合的牙齿美白膜，所述水溶性制剂包括，例如藻酸盐和钙离子源，通过原位胶凝，它们在一起形成口腔中牙齿的表面上的水不溶性膜。但是，为了提高对牙齿的粘合性， 与作用剂中的一种一起需要包括另外的化合物。实际上，其说明常规的藻酸盐系统的缺点是不佳的粘合性。
类似地，SAMYANG CORPORATION[KR]的US 6，193，994描述在原位制备的牙齿胶料，其说明实现药物在牙周袋中延长时间的保持。胶料据说通过以下进行制备制备含有药物的微球和水溶性聚合物诸如多糖的混合物，使得该混合物成为膜或条的形式，或/和用阳离子水溶液诸如钙或钡涂布该膜或条。
但是，胶料的寿命由于聚合物与阳离子的络合，降低了水中胶料的溶解性，并降低了胶料的膨胀的速率。
这些胶料，虽然可能适合于诸如牙齿处理的应用，但是缺乏机械强度和粘合性，典型地在外科手术期间在患者内需要在胶料中使用诸如键接用于粘合到组织。
本发明的一个目的是提供简单、非毒性、坚固、强粘合和经济的组织粘合剂，例如适合于支撑内外科手术切口闭合。
本发明的另一个目的是提供物理屏障，该屏障粘合到组织，优选地坚固地和有效地粘合到组织，由此减少或消除缝合固定的需求，同时还提供与邻近的器官和组织的期望的分离。
例如，在那些外科学中，其中组织粘合用于作为密封材料以使漏出最小，如果所述密封材料也可以起到作为组织粘合屏障的作用，其将是有利的。
本发明的另一个目的提供在需要组织修补、组织缝合或者其它处理的部位中施加粘合剂的方法。施加的材料和方法可以包括使用除了胶之外的另外材料。
发明概述
根据本发明的一方面，提供多成分粘合剂，所述粘合剂包括
a)未固化预凝胶，其包括至少一种水可混溶的可交联的聚合物，所述聚合物选自含有天然存在形式的碳水化合物、合成制备形式的碳水化合物和多糖的盐的组的至少一种；
b)生物相容的固体载体，其包括至少一种交联剂或其水溶盐，
其中在将固体载体加入未固化的预凝胶后，施加到第一表面的未固化预凝胶能够固化和增加对于表面的粘合。
根据本发明的另一方面，提供多成分粘合剂，所述粘合剂包括
a)未固化预凝胶，其包括
至少一种水可混溶的可交联的聚合物，其选自天然存在形式的碳水化合物、合成制备形式的碳水化合物和多糖盐的至少一种，以及至少一种交联剂的水不溶盐
b)胶料，其含有至少一种能够引发交联剂的盐溶解进入预凝胶中的引发化合物，
其中在加入含有引发化合物的胶料进入未固化预凝胶后，施加到第一表面的未固化的预凝胶能够固化和增加对于第一表面的粘合。
在一些实施方式中，其中所述固体载体包括交联剂的盐，未固化预凝胶进一步包括能够溶解所述盐的水性液体。
一些实施方式，其中未固化预凝胶和/或胶料包括至少一种引发化合物，进一步包括在加入含有引发化合物的胶料到未固化的预凝胶后，能够溶解交联剂的盐的水性液体。
在实施方式中，其中固体载体包括交联剂的盐，并且预凝胶和固体载体是干燥的， 当加入能够溶解所述盐的水性液体到固体载体和/或未固化预凝胶后，固化发生，在加入固体载体到未固化的预凝胶之后。
一些实施方式，其中预凝胶和含有至少一种引发剂的胶料都是干燥的，具有对第一表面的固化和粘合，当加入能够溶剂所述盐的水性液体到未固化预凝胶和/或胶料后， 所述未固化预凝胶和/或胶料含有至少一种引发化合物。
优选地，多成分粘合剂进一步包括生物相容的固体载体。
最优选地，生物相容的固体载体是生物可吸附的。
固体载体选自合适材料的组的一种或多种，例如聚(α -己酸内酯) (PCL)，聚(乙醇酸交酯)(PGA)，聚(交酯)(PLA)，和聚乙交酯-丙交酯(PLGA) (poly (glycolide-co-lactide)，以及氧化再生纤维素，和亲水性水溶性聚合物，其选自含有以下的组的一种或多种；
海藻酸盐，聚乙二醇，聚乙烯醇，葡聚糖和果胶。
固体载体可以包括筛目，其可以包括纤维状结构。
多成分粘合剂可以进一步包含不溶悬浮的固体，例如以含有纤维的颗粒的形式。
至少一种交联剂可以包括多价带电材料，其由含有聚电解质、有机盐和无机盐的组的一种或多种溶解制成，优选为二价离子的盐。
一些实施方式进一步包括一种或多种治疗材料，所述治疗材料选自含有以下的一个或多个的组药物，治疗蛋白质，生长因子，和激素。
具体地，一些实施方式进一步包括选自含有以下的组的治疗材料抗癌药物，和抗心律不齐药物。
弓丨发化合物优选地选自含有D-葡萄糖酸-内酯(D-gluco-d-lactone)(OTL)和醋酸的组。
对于一些实施方式，固化的预凝胶能够成为对于第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面选自组织表面、合成移植物表面和器官表面。
根据发明的另一方面，提供原位施加多成分粘合剂到对象的方法，所述方法包括施加未固化的预凝胶到对象内的第一表面，所述预凝胶包括至少一种水可混溶的可交联的聚合物，所述聚合物选自天然存在形式的碳水化合物、合成制备形式的碳水化合物和多糖的盐；随后使未固化的预凝胶与一种或多种交联剂接触；随后使得施加的未固化预凝胶固化和增加对第一表面的粘合，其中交联剂的来源选自含有以下的选项一种或多种A.固体载体，含有至少一种交联剂或其水溶性盐；B.交联剂的水不溶性盐，在未固化的预凝胶中，所述方法进一步包括将含有引发化合物的胶料加入到未固化预凝胶；C.交联剂的溶液的喷显剂(spray)或涂料(coating)，条件是固体载体包埋在未固化预凝胶中和/或放置在未固化预凝胶上，在使未固化预凝胶与一种或多种交联剂接触
> . 、r -在选项A中，其中交联剂的来源包括交联剂的盐，所述方法可以进一步包括将能够溶解所述盐的水性液体加入到未固化预凝胶和/或固体载体。在选项B中，所述方法可以进一步包括加入能够溶解所述盐的水性液体，但是其中所述液体可以加入到含有引发化合物的未固化的预凝胶和/或胶料。在一些实施方式中，所述方法进一步包括选自含有以下的组的一种或多种的动作在未固化预凝胶中包埋生物相容的固体载体；将生物相容的固体载体放置在未固化的预凝胶上，和浸泡所述生物相容的固体载体与所述未固化预凝胶。所述第一表面例如可以是组装表面、合成移植物表面、和/或器官表面。粘合剂的所述施加可以包括密封或封闭在第一表面中开口。在一些实施方式中，所述方法进一步包括密封移植物的端侧吻合术的缝合线，例如，ePTFE移植物。根据本发明的还另一方面，提供多成分粘合剂的应用，其中所述处理选自含有以下的组中的一个或多个移植物的端侧吻合术，和密封或封闭在第一表面中开口，所述第一表面选自含有组织表面、合成移植物表面、和器官表面的组。在一些实施方式中，处理进一步包括用一种或多种治疗材料处理对象，所述治疗材料选自含有药物、治疗蛋白质、生长因子、和激素的组的一种或多种，其中所述多成分粘合剂进一步包括一种或多种治疗材料。例如，应用可以是用于癌症或心律不齐的治疗。处理可以进一步包括产生对于第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面选自组织表面、合成移植物表面和器官表面的组。应该需要说明的是，在相同情况中在下文使用术语“粘合剂”和“胶”以描述能够粘合到表面的材料。具体术语“密封材料”定义为能够粘合到表面、同时阻止流体从表面漏出的材料。在本文中使用“粘合-屏障”描述能够减少术后粘合的材料。而且，在本发明中描述的材料也可以用作为涂料，即，能够粘合表面、同时在其上形成层的材料。术语“固化”定义为可交联材料的交联和固化的过程，在其期间中材料得到强度。术语“交联”定义为形成连接一种聚合物到其它聚合物的键。键可以是共价键或物理键诸如离子键。聚合物可以是合成聚合物或天然聚合物、或其混合物。


为了更好理解本发明以及显示其如何可以实现，完全作为举例来说明的，现在对于附图作出参照符号。对于现在详细的附图的特定参照符号，需要强调的是示出的细节是作为举例来说明的和仅用于本发明的选择的实施方式的说明性讨论的目的，并且为了提供相信是最有用和容易地理解本发明的实施方式的原理和概念上方面的描述而提出。在这点上，不努力更详细地显示比需要根本理解实施方式的结构细节；参照附图的描述使得本领域技术人员清楚在实践中如何体现本发明的数种形式。在附图中图1 显示S. R(密封比)，其在含有预凝胶和纤维素片的实施方式的帮助下由密封切口得到，所述纤维素片含有交联剂，使用以下描述的流动系统评估；图2 显示S. R，其由缝合到血管的ePTFE片的密封缝合线得到，对于类似的实施方式，使用描述的流动系统评估，和图3 显示S. R，其由ePTFE移植物到体外牛主动脉的端侧吻合术的密封缝合线得到，对于类似的实施方式，使用描述的流动系统评估。图4描述时间与密封的图，测定作为从去夹紧的时间(de-clamping)以分钟的流血停止的时间，且循环恢复直到流血停止，由体内密封两个动脉切开术得到，所述动脉切开术通过两个中断的缝合，具有类似的实施方式和金标准处理；并且对于猪颈动脉和股动脉的ePTFE移植物的端侧吻合术的实施方式和金标准处理。
具体实施例方式本发明的目的是提供生物可吸收的手术粘合剂的物质的胶料和施加其的方法。手术粘合剂可以适用于内用和能够粘合到湿和干表面和组织。本发明的另一个目的提供产生组织粘合剂的方法，所述组织粘合剂粘合到表面， 并且也可以变为惰性后固化，以减少或阻止不想要的粘合，诸如对于邻近组织的术后粘合。根据一方面，提供原位施加多成分粘合剂到对象的方法，所述方法包括施加未固化预凝胶到对象内的第一表面，所述预凝胶包括至少一种水可混溶的可交联的聚合物；随后使未固化的预凝胶与一种或多种交联剂接触；随后，使施加的未固化的预凝胶固化，并且在固化期间变为对于第一表面的增强的粘合剂。交联剂的来源可以是固体载体，或者未固化的预凝胶自身，如以下描述。但是，需要强调的是，当未固化的预凝胶是交联剂的源时，交联剂必须以水不溶无活性形式结合，使得只要没有无活性形式的反应，其导致了交联剂的释放，胶保持未固化， 并且因此由于缺少粘结强度可能本质上是未粘的。在一些实施方式中，包括引发化合物的胶料可以加入到未固化的预凝胶，术语“引发”指引发化合物从其不溶形式释放交联剂的能力，使得交联剂引起未固化预凝胶固化，结果是得到粘结强度，由引发化合物加入产生的胶料坚固地粘合到第一表面。虽然在水可溶聚合物诸如藻酸盐之上的喷涂交联剂诸如钙离子有必要使用相对低的离子浓度以阻止形成“皮”，导致长的固化时间，除非藻酸盐层是非常薄，通过使用引发剂，得到相对均一的固化凝胶，其可能是相对坚固的。应该意识到，固体载体优选地与粘合剂相互结合，通过在固化聚合物之前将所述固体载体加入到水溶性聚合物，以提供粘合剂另外的机械强度。固体载体优选地适合于植入，例如，在外科手术期间的对象中施加。在一些实施方式中，水溶性聚合物是多糖，其可以容易地在原位固化。例如，藻酸盐(C6H8O6)是线性、水可溶的共聚物，其具有α-L-古罗糖醛酸(G)的均聚嵌段和其C-5差向异构体β-D-甘露糖醛酸(M)残基，以不同链区或嵌段共价连接在一起。单体可以在连续的G-残基(G-嵌段)、连续的M-残基(Μ-嵌段)、交替的M和G-残基(MG-嵌段)、或者随机组织的嵌段的均聚嵌段中出现。藻酸盐的交联(胶凝作用)基于它们对于某些多价阳离子的亲和力和它们选择性和合作地结合那些离子的它们能力，导致离子交联的藻酸盐凝胶形成的过程。使用的藻酸盐类型的实例是 70%的G含量的ftOtanal LF 200S (FMC生物高分子)和 50%的G含量(FMC生物高分子)。根据一方面，提供特别适合于在对象中内用的外科手术多成分粘合剂。粘合剂可以是生物可吸附的。根据一个实施方式，提供多成分粘合剂，其包括1.未固化的预凝胶，包括可交联的多糖的溶液，诸如藻酸盐。预凝胶可以是轻度交联的，另外其仍然是流体且容易可处理到表面。2.结合交联剂或该交联剂的可溶盐的固体载体。固体载体可以是筛目或者可以任选地为纤维状结构的片。例如，固体载体可以由氧化再生纤维素、干燥亲水水溶聚合物诸如聚乙二醇、聚乙烯醇、藻酸盐或葡聚糖制成；当结合交联剂的固体载体与多糖接触后，交联剂能够交联多糖，因此提供固化凝胶。例如，交联剂可以是钙离子或另一种多价离子。交联剂结合在固体载体内，并且从其释放到预凝胶。在固化过程期间，多糖粘合到表面。固体载体可以另外提供对凝胶的机械支撑，或者以其它方式增强其性质。根据第二实施方式，双成分粘合剂包括1.干燥未固化的预凝胶，包括可交联的多糖诸如藻酸盐的脱水溶液。2.交联剂或交联剂的合适盐的固体载体。固体载体可以是筛目、或者可以任选地是纤维状结构的片。例如，固体载体可以由氧化再生纤维素、干燥亲水水溶聚合物诸如聚乙二醇、聚乙烯醇、藻酸盐或葡聚糖制成。在实施方式中，在其中固体载体结合水溶盐形式的作用剂，固体载体自身典型地干燥提供——在该情况中，水溶液可以以期望的时间加入到固体载体。可选地，水溶液可以加入到聚合物。在任一情况中，水溶液能够溶解盐和溶解聚合物。当结合交联剂的固体载体与多糖接触后，交联剂能够交联多糖，因此提供固化凝胶。例如，交联剂可以是钙离子或其它多价离子。交联剂结合在固体载体内，并且从其释放到预凝胶。在固化过程期间，多糖固化和粘合到表面，增加粘合强度。固体载体可以另外提供对凝胶的机械支撑，或者以其它方式增强其性质。根据第三个实施方式，提供粘合剂的制备的双成分粘合剂，其包括有可交联的多糖诸如藻酸盐制成的预-凝胶，和以无活性形式提供的多价离子，S卩，其在施加之前基本上不能够交联多糖，和在与引发化合物接触后被活化。在与引发化合物接触后，交联剂变为活性的，即，能够交联多糖， 因此提供固化凝胶。在固化过程期间，多糖增加对表面的粘合。任选地，着色剂或控制预凝胶的物理/化学性质的其它成分(盐、防腐剂等等)可以提供到粘合剂的任一成分。任选地，药用物质诸如药物、抗氧化剂、生长因子、治疗蛋白质/多肽、或用于伤口愈合、抗癌、抗心律不齐或用于其它目的的其它治疗分子结合在液体或固体载体内，使得释放到被治疗的区域中。需要强调的是，固体载体优选地为生物可吸附的。通过包埋、混合或均勻布置载体在表面上多糖的层的上面，表面诸如对象中的器官，它将出现，载体自身变为连接到预凝胶。一些实施方式适合于制造能够被用作为密封材料的粘合剂，用于阻止流体从内组织或器官以及从合成移植物/植入物漏出。上述的多成分粘合剂和其制成的粘合剂因此可以能够被用于局部递送药物或其它治疗物质进入组织中。施加方法使用数种方法在在需要组织修复或组织密封的部位施加粘合剂。(1)液体预凝胶的层铺展在表面上并且固体载体手工地或使用设计的涂布器进行包埋。使胶料固化。(2)干燥预凝胶层放置在表面上和固体载体手动地或使用设计的涂布器放置在其上面。使胶料固化。任选地，可以提供加入液体，诸如盐水。(3)与固体载体结合前的干燥预凝胶放置在表面上。使胶料固化。任选地，可以提供加入液体，诸如盐水。(4)干燥预凝胶放置在表面上。任选地，可以提供加入液体，诸如盐水。(5)含有交联剂的无活性形式——例如多价离子的不溶盐(例如，CaCO3或 CaEGTA)——的液体预凝胶，与引发化合物诸如水解的D-葡萄糖酸-内酯(OTL)混合，该混合物铺展在表面上。胶料随着时间硬化，由于多价盐的缓慢溶解作用。(6)含有无活性形式交联剂——例如，多价离子的不溶盐(例如，CaCO3或 CaEGTA)——和引发化合物溶液(例如，缓慢水解的D-葡萄糖酸-内酯(GDL))的干燥预凝胶放置在表面上。胶料随着时间硬化，由于多价盐的脱水和溶解作用。(7)选项(5)和(6)可以任选地与固体载体组合使用，诸如用于固体载体。在所有上述引用的实施例中，当预凝胶固化后，其丧失其粘合能力，因此作为可以阻止术后粘合的屏障。密封能力在体外使用脉动流系统评估密封能力。系统由计算机、控制器、泵、压力传感器和电磁阀组成。作为人动脉的模型，选择猪主动脉。在系统中制作的试验中，每个主动脉通过塑料连接器连接到系统。在大动脉中产生小孔以模拟漏出。不同的漏出通过用以下进行模拟简单地用20mm 0. 5cc手术针(六孔)刺破主动脉，由普理灵线0-0，20mm 0. 5cc针，缝合之间2mm)以IOmm缝合的缝合对角线切口和最后为IOmm的未缝合切口。在密封材料施加之前和之后，表征每个漏出的流速。在从70/120mmHg到上至70/350mmHg的范围，也测试不同压力。为了得到准确的统计学，每个试验重复六次或更多。实施例1上述密封材料的密封能力使用描述的流系统进行评估。用手术线和针缝合1. 5cm 切口，然后通过放置含有钙的再生纤维素片施加藻酸盐基溶液(25-45mg/ml)。测量在缝合
材料施加之前和之后通过缝合线的流速(分别是Qoiff终/边密封比定义为密封比=，例
如1的密封比表示完全密封。在图1中，例如，可以看出，取得多至0.85的密封比。实施例2使用描述的流系统评估原位固化的藻酸盐在氧化再生纤维素片帮助下的密封能力。用手术线和针缝合1.5cm切口，施加藻酸盐溶液(35mg/ml)，和通过放置再生纤维素片进行固化，所述再生纤维素片用CaCl2溶液预浸泡和在其使用之前进行干燥。测量在胶施加之前和之后的通过缝合线的流速(分别是％和Qf)。如图1中可以看出，得到0. 85的密封比。图1描述通过用上述胶料的密封切口得到的S. R[n = 6]。实施例3使用上述流系统评估上述密封材料的密封能力。使用上述流系统评估6mm PTFE移植物。用手术线和针端侧缝合6mm PTFE移植物至动脉中的IOmm孔纵向切口。施加藻酸盐基溶液Q5-45mg/ml藻酸盐)和通过放置含钙再生纤维素片进行固化。测量在缝合材料施加之前和之后通过缝合线的流速(分别是％和。测量多至0.62的密封比。例如，如图3中可以看出得到多至0.62密封比。图2是使用胶料通过密封缝合ePTFE片得到的S. R[n = 6]。实施例4在氧化再生纤维片帮助下的藻酸盐原位固化的密封能力使用上述流系统进行评估。用手术线盒针将6mm PTFE移植物缝合至动脉中IOmm纵向切口(端侧)。施加藻酸盐溶液(35mg/ml)和通过放置再生纤维素片固化，所述纤维片用CaCl2 溶液预浸泡和在其使用之前干燥。测量测量在胶料施加之前和之后通过缝合线的流速(分别是％和。如图3中可以看出得到0. 62密封比。图3显示通过用上述胶料的ePTFE移植物的缝合端侧吻合术到体外牛动脉得到的 S. R [n = 6]。实施例5上述密封材料的密封能力在猪的颈动脉和股动脉上进行体内评估。使用两种手术步骤1) 8-lOmm动脉切开术，用两个分开的缝合进行缝合2)用ePTFE移植物的端侧吻合术，通过连续缝合连接到动脉。动物进行肝素化，和在施加缝合材料之前通过缝合的血流是强的。
两个试验在每个外科手术模型上进行。在所有四个试验中，密封材料能够实现 100%密封，紧接着在恢复血流至血管之后。实施例6通过测试其密封猪颈动脉和股动脉的漏出的能力研究粘合剂的性能，所述粘合剂包括含有35-40mg/mL的藻酸盐溶液的预凝胶和交联剂的固体载体(氧化再生纤维素中的氯化钙的溶液)。使用体内两个手术步骤8-10mm动脉切开术(动脉切口)，用两个中断的缝合进行缝合2~)用ePTFE移植物的端侧吻合术，通过连续缝合连接到动脉。动物进行肝素化，和在施加缝合材料之前通过缝合的血流从中等到剧烈。粘合剂施加在上述步骤的任一个的缝合线上，并且使其固化。在所有的试验中，在血管恢复血流后，在小于1分钟粘合剂能够实现100%密封。体内的密封能力在图4中说明，在图4中密封的时间测定为以分钟从去夹紧的时间的出血停止的时间，且循环恢复直到流血停止，由体内密封两个动脉切开术得到，所述动脉切开术通过两个中断的缝合，用实施方式[n = 4]和金标准处理[n = 5]；并且对于猪颈动脉和股动脉的ePTFE移植物的端侧吻合术的实施方式[n = 8]和金标准处理[n = 7]。实施例7测试实施例6中描述的粘合剂。在施加后，在几周内粘合剂在体组织中再吸收。如在施加后4周的测试的7只猪中证明，上述胶料从没有到最小量在5个个体中发现，和上述胶料的中等残留量在2个个体中观察到。组织中上述胶料的存在不产生任何异常的组织反应，并且不干扰组织和器官的正常功能。以上描述的实施例提供粘合剂的制备和粘合剂的制备的方法的多成分粘合剂的各种选择的实施方式。需要说明的是，同样落入本发明的范围内的进一步的实施方式是预期的。本发明的范围由权利要求限定，且包括本文上述描述的各种特征的组合和亚组合以及其变体和修改，当阅读上述描述后，本领域技术人员将想到它们。在权利要求中，术语“包括(comprise) ”、和其变体诸如“包括(“comprises”， “comprising”)”等等表示列出的成分被包括，但是通常不排除其它成分。
权利要求
1.多成分粘合剂，包括a)未固化预凝胶，包括至少一种水可混溶的可交联聚合物，所述聚合物选自含有天然存在形式的碳水化合物、合成制备形式的碳水化合物和多糖的盐的组的至少一种；b)生物相容的固体载体，包括至少一种交联剂或其水溶盐，其中施加到第一表面的所述未固化预凝胶能够固化和增加对所述表面的粘合，在加入所述固体载体至所述未固化预凝胶之后。
2.多成分粘合剂，包括a)未固化预凝胶，包括至少一种水可混溶的可交联聚合物，其选自天然存在形式的碳水化合物、合成制备形式的碳水化合物和多糖的盐的至少一种，以及至少一种交联剂的水不溶盐，b)胶料，包括至少一种能够引发所述交联剂的盐溶解进入所述预凝胶的引发化合物， 其中施加到第一表面的所述未固化预凝胶能够固化和增加对所述第一表面的粘合，在加入含有所述引发化合物的胶料至所述未固化预凝胶之后。
3.根据权利要求1所述的多成分粘合剂，其中固体载体包括所述交联剂的盐，所述未固化预凝胶进一步包括能够溶解所述盐的水性液体。
4.根据权利要求2所述的多成分粘合剂，其中含有至少一种引发化合物的所述预凝胶和/或胶料进一步包括能够溶解所述交联剂的盐的水性液体，在加入含有所述引发化合物的所述胶料至所述未固化预凝胶后。
5.根据权利要求1所述的多成分粘合剂，其中固体载体包括所述交联剂的盐，且所述预凝胶和所述固体载体都是干燥的，其中当加入能够溶解所述盐的水性液体至所述固体载体和/或未固化预凝胶后，固化发生，在加入所述固体载体至所述未固化预凝胶后。
6.根据权利要求2所述的多成分粘合剂，其中所述预凝胶和含有至少一种引发化合物的所述胶料都是干燥的，其中在加入能够溶解所述盐的水性液体至含有至少一种引发化合物的未固化预凝胶和/或胶料后，固化和对所述第一表面的粘合出现。
7.根据权利要求1-6任一所述的多成分粘合剂，进一步包括生物相容的固体载体。
8.根据权利要求7所述的多成分粘合剂，其中所述生物相容固体载体是生物可吸附的。
9.根据权利要求8所述的多成分粘合剂，其中所述固体载体选自含有以下的组的一种或多种聚(α -己酸内酯)(PCL)、聚(乙醇酸交酯)(PGA)、聚(交酯)(PLA)、和聚乙交酯-丙交酯(PLGA)、以及氧化再生纤维素、和亲水性水溶性聚合物，所述亲水性水溶性聚合物选自含有以下的组的一个或多个；海藻酸盐、聚乙二醇、聚乙烯醇、葡聚糖和果胶。
10.根据权利要求7所述的多成分粘合剂，其中所述固体载体包括筛目。
11.根据权利要求10所述的多成分粘合剂，其中所述筛目包括纤维状结构。
12.根据权利要求1至11任一所述的多成分粘合剂，其中所述预凝胶进一步包括不溶悬浮的固体。
13.根据权利要求12所述的多成分粘合剂，其中所述悬浮的固体是以含有纤维的颗粒形式。
14.根据权利要求1至13任一所述的多成分粘合剂，其中所述至少一种交联剂包括多价电荷材料，所述材料由含有聚电解质、有机盐和无机盐的组的一种或多种溶解制成。
15.根据权利要求14所述的多成分粘合剂，其中所述多价电荷材料是二价离子的盐。
16.根据权利要求1至15任一所述的多成分粘合剂，进一步包括一种或多种治疗材料， 所述治疗材料选自含有药物、治疗蛋白质、生长因子和激素的组的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的多成分粘合剂，其中所述治疗材料选自含有抗癌药和抗心律不齐药物的组。
18.根据权利要求2、4或6任一所述的多成分粘合剂，其中所述引发化合物选自含有 D-葡萄糖酸-内酯盐和醋酸的组。
19.根据权利要求1至18任一所述的多成分粘合剂，其中所述固化预凝胶能够是对第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面选自组织表面、合成移植物表面和器官表面的组。
20.原位施加多成分粘合剂到对象的方法，包括施加未固化预凝胶到所述对象内的第一表面，所述预凝胶包括至少一种水可混溶的可交联聚合物，所述聚合物选自天然存在形式的碳水化合物、合成制备形式的碳水化合物和多糖的盐的至少一种；随后使所述未固化预凝胶与一种或多种交联剂接触；随后使施加的未固化预凝胶固化和增加对所述第一表面的粘合，其中所述交联剂的来源选自含有以下的选项的一种或多种A.固体载体，含有至少一种交联剂或其水溶性盐；B.交联剂的水不溶性盐，在所述未固化的预凝胶中，所述方法进一步包括将含有引发化合物的胶料加至所述未固化预凝胶；C.交联剂的溶液的喷显剂或涂料，条件是固体载体包埋在所述未固化预凝胶中和/或放置在所述未固化预凝胶上，在使所述未固化预凝胶与所述一种或多种交联剂接触之前。
21.根据权利要求20所述的方法，选项A，其中所述交联剂的来源包括所述交联剂的盐，所述方法进一步包括将能够溶解所述盐的水性液体加至所述未固化预凝胶和/或固体载体。
22.根据权利要求20所述的方法，选项B，所述方法进一步包括将能够溶解所述盐的水性液体加至含有所述引发化合物的所述未固化预凝胶和/或胶料。
23.根据权利要求20至22任一所述的方法，进一步包括选自含有以下的组的一种或多种的动作在所述未固化预凝胶中包埋生物相容的固体载体；将生所述物相容的固体载体放置在所述未固化的预凝胶上，和浸泡所述生物相容的固体载体与所述未固化预凝胶。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述生物相容固体载体是生物可吸附的。
25.根据权利要求20至对任一所述的方法，其中所述至少一种交联剂包括多价电荷材料，所述材料由含有聚电解质、有机盐和无机盐的组的一种或多种溶解制成。
26.根据权利要求20至25任一所述的方法，所述粘合剂进一步包包括一种或多种治疗材料，所述治疗材料选自含有药物、治疗蛋白质、生长因子和激素的组的一种或多种。
27.根据权利要求20所述的方法，选项B，其中所述引发化合物选自含有D-葡萄糖酸-内酯盐(OTL)和醋酸的组。
28.根据权利要求20至27任一所述的方法，其中所述未固化预凝胶能够成为对第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面选自组织表面、合成移植物表面和器官表面的组。
29.权利要求23所述的方法，其中所述固体载体用所述交联剂涂布。
30.根据权利要求20至四任一所述的方法，其中所述第一表面选自含有组织表面、合成移植物表面和器官表面的组。
31.根据权利要求20至30任一所述的方法，其中粘合剂的所述施加包括密封或封闭所述第一表面中开口。
32.根据权利要求20至31任一所述的方法，进一步包括密封移植物的端侧吻合术的缝合线。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述移植物包括ePTFE。
34.权利要求1的多成分粘合剂的应用，其中所述处理包括选自含有以下的组中的一个或多个移植物的端侧吻合术，和密封或封闭在第一表面中开口，所述第一表面选自含有组织表面、合成移植物表面、和器官表面的组。
35.根据权利要求34所述的应用，所述处理进一步包括用一种或多种治疗材料处理所述对象，所述治疗材料选自含有药物、治疗蛋白质、生长因子、和激素的组的一种或多种，其中所述多成分粘合剂进一步包括一种或多种治疗材料。
36.根据权利要求35所述的应用，用于治疗癌症或心律不齐。
37.根据权利要求34至36任一所述的应用，所述处理进一步包括产生对于第二表面的粘合屏障，其中所述第二表面选自组织表面、合成移植物表面和器官表面的组。
全文摘要
方法包括施加未固化预凝胶(UP)至表面；使UP与交联剂接触；使得施加的UP固化，增加对第一表面的粘合，作用剂的来源含有作用剂的固体载体，或UP中不溶作用剂盐，其中引发化合物加至UP、或喷涂/涂布作用剂，与加入的固体载体。
文档编号A61L24/00GK102497890SQ201080034216
公开日2012年6月13日 申请日期2010年6月1日 优先权日2009年6月1日
发明者奥哈德·基米哈, 毫沃泽尼特·布兰科-佩莱德 申请人:特克尼雍技术研究与发展基金会有限公司