专利名称：抑制jak途径的组合物和方法
抑制JAK途径的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2009年7月观日提交的美国临时申请序列号61/229，191的权益和优先权，该申请的内容出于所有目的通过引用全文纳入本文。领域本发明涉及化合物、其前药、盐和含有它们的药物组合物以及利用这些化合物、其前药和组合物治疗眼睛疾病和/或病症的方法。背景JAK激酶(JAnus激酶)是胞质蛋白质酪氨酸激酶的一个家族，包括JAK1、JAK2、 JAK3和 Κ2。各JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究显示，JAK3与各种细胞因子受体的共有γ (Yc)链相关。JAK3尤其选择性结合IL-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。JAKl与细胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而从1(2与11^-9和1顺-(1的受体相互作用。某些细胞因子与它们的受体结合之后(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21)，受体发生寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾相互靠近从而有助于JAK激酶上的酪氨酸残基发生反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶被激活。磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录激活因子)蛋白。STAT蛋白是一种由酪氨酸残基磷酸化激活的DNA结合蛋白，其功能为信号传导分子和转录因子，并最终结合存在于细胞因子效应基因启动子内的特定DNA序列。JAK/STAT信号传导参与介导许多异常免疫应答，如过敏反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同种异体移植物 (allograft))排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，眼科病症和疾病，以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。干眼综合征(干燥性角膜炎)代表了特别广泛的临床问题。干眼疾病通常由蒸发机能障碍或泪液缺乏所致。蒸发机能障碍可在正常泪腺功能存在下发生，但可由睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction)、正常的眼睑功能丧失或眼睛表面原因(例如，使用隐形眼镜或眼睛过敏)所致。泪水缺乏通常由舍格伦综合征或非舍格伦疾病所致。虽然干眼的诱因各有不同，但最终的病理学机理是眼前泪膜(pre-ocular tear film) 破坏伴有暴露的角膜表面脱水，后者导致角膜的不适和刺激。临床检查后，干眼的迹象可包括球结膜血管扩张(bulbar conjunctival vascular dilation)、结膜松弛、泪半月板减少(decreased tear meniscus)、角膜表面不规则和泪膜中碎片增加。用孟加拉玫瑰红 (bengal rose)或荧光素染色剂常观察到弥散性角膜染色，在更严重的病例中可见到细丝或粘斑。现已采用了各种临床检验来诊断干眼。这些检验包括观察泪半月板的深度、泪崩解时间减少和席氏检验Gchirmer test)。干眼的共有原因是舍格伦综合征，其是免疫细胞攻击和损伤产生泪液和唾液的腺体的自身免疫疾病。该疾病的标志症状是口干和眼干。在美国，舍格伦综合征影响1-4百万人，其中妇女产生该疾病的可能性高9倍。舍格伦综合征可作为原发性疾病或与其它自身免疫疾病，例如全身性红斑狼疮(“狼疮”)或类风湿性关节炎相关而作为继发性疾病产生。 常见到干眼与其它常见疾病，例如红斑痤疮相关。干眼还是许多药物，例如异维甲酸、利尿齐 、三环类抗抑郁药、镇静剂、抗高血压药物、口服避孕药、抗组胺、鼻部解充血剂和许多其它药物的共有副作用。虽然干眼情况很普遍，但主要治疗仍是利用人工泪液(例如，羧甲基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基纤维素)以润湿角膜和提供临时的症状缓解。另一常见治疗是定时阻塞 (punctual occlusion)，通过封闭通常用于排出泪水的管道来部分中断泪水自眼睛流出。 通过，例如利用合适的抗生素治疗红斑痤疮，对潜在疾病的治疗也能改善干眼的症状。然而，提供缓解各种干眼疾病，例如(但不限于)免疫介导的干燥性角膜炎的治疗方法是理想的。概述对于可通过包括调节JAK途径的治疗获益的许多病症，目前认为能调节JAK途径的化合物和利用这些化合物的方法应能为广大患者提供充分的治疗益处。本发明公开了化合物、前药、相应的盐形式和利用这些化合物、前药和盐形式来治疗眼睛疾病和/或病症的方法。一个实施方式提供化合物I及其溶剂化物、前药和药学上可接受的盐
权利要求
1.一种治疗眼睛的疾病和/或病症的方法，包括给予对象有效量的式I和/或II所示化合物或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症选自干眼综合征、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、青光眼、红斑痤疮和它们的组I=I O
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是干眼综合征。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是葡萄膜炎。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是过敏性结膜炎。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是青光眼。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是红斑痤疮。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的盐形式是化合物II的Τττ . ο
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述化合物II的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、 精氨酸盐和胆碱盐。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式I和/或II所示化合物或其药学上可接受的盐形式与抗炎药、抗组胺、抗生素、抗病毒药物和青光眼药物组合或附加给予。
11.一种药物制剂，其包含化合物I和/或化合物II，其中所述制剂选自溶液、凝胶、 软膏、乳膏和混悬液
12.—种试剂盒，其装有包含化合物I和/或化合物II或其药学上可接受的盐形式的药物制剂以便将该药物制剂给予眼睛
全文摘要
化合物I和II以及盐和含有它们的药物组合物可用于治疗眼睛的疾病和/或病症。
文档编号A61P27/14GK102470135SQ201080034478
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者R·辛格, V·泰勒, 李慧 申请人:里格尔药品股份有限公司