抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒的制作方法

专利名称：抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及剂型，尤其是抗干扰(tamper-resistant)剂型，包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质，以及制备所述剂型的方法。本发明还涉及所述剂型在药物，例如治疗疼痛中的用途。
背景技术：
人们普遍希望提供抗干扰形式的药品，以最大限度的发挥它们的作用。这又保证了所述药物可能具有所需要的完备的药理学活性。更重要的是，以一种抗干扰的形式提供药物意味着它们更不容易被滥用。包含特定类型药物的药品理所当然更容易被滥用。例如，含有阿片样物质激动剂、 镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药的剂型(例如片剂)经常是滥用的受试者，尤其是含有阿片样物质激动剂的剂型。阿片样物质镇痛剂是用于治疗和控制疼痛的重要药品。滥用者通常对含有阿片样物质镇痛剂的剂型，尤其是控释剂型进行修饰，随后以特定的方式施用，使得在短时间内获得很高的体内浓度以获得快感。例如，含阿片样物质的控释片剂可以被碾碎，使得其中所含的阿片样物质可以在口服或鼻吸后立即释放。另一种形式的滥用是主要使用乙醇从含阿片样物质制剂中提取阿片样物质，也可使用其他溶剂，例如水或丙酮。所得溶液随后可自然注射施用。此外，滥用者们有时不顾含阿片样物质剂型的使用说明，在服用该剂型的同时喝酒以增强药物释放。这可以使滥用者比预期更快的吸收阿片样物质的剂量。为了最小化滥用的发生，已提议用高分子量聚氧化乙烯(PEO)将阿片样物质镇痛剂配制到片剂中。PEO用于控制阿片样物质从剂型中的释放速率，并为之提供抗碾性。PEO 也能保证，如果剂型用乙醇提取，粘稠的溶液将使其难于注射。然而，为达到控制释放速率和抗碾性所需要的PEO的量，尤其是其在剂型中与药物和其他赋形剂(如果有)的比例是有限制的。具体而言，高强度的剂型(即含有相对高含量药物的剂型)难以制备，因为控制药物释放速率和提供抗碾性所需要的PEO的量不是一般的高。剂型(例如片剂)变得过大和过重从而不易于施用。结果是，难以获得延长释放的抗干扰剂型，尤其是在M小时内释放的剂型。包含阿片样物质镇痛剂的熔融挤出的多颗粒也是已知的。其描述于例如 W02005/079760中。所述多颗粒中存在的利于熔融挤出的某些聚合物可能使所述多颗粒具有一定水平的抗碾性。实际上已知在所述多颗粒中此类聚合物的含量越高，其越难以被碾碎。然而，另一方面，所述多颗粒依然在某种程度上容易被醇提取所滥用。例如，与不存在醇时相比，已知这些多颗粒在醇存在下释放的阿片样物质高2-3倍。据认为，这是在产生多颗粒的制粒过程中切割熔融挤出物所形成的表面发生的药物释放造成的。然而，这在滥用可能性相对高时是不期望的。因此，需要备选的药物剂型，尤其是同时具有抗碾性和溶剂(例如乙醇)提取抗性的抗干扰剂型。该剂型应当是可用于简单口服的，具有有利的形状、尺寸和重量。当然，该剂型也应当易于以更经济的方式制备。令人惊讶的发现，如果包含药物的熔融挤出颗粒被整合到基质中，将混合物制成剂型(例如片剂)，所述剂型具有极好的醇提取抗性(即抗干扰性)和抗碾性。包含颗粒的基质的存在通过在暴露于醇时形成难于注射的凝胶或粘稠溶液，提供了对醇提取的抗性。 包含药物的颗粒的组成和尺寸因此提供抗碾性，因此即使所述基质是可碾碎的材料，所得到的颗粒也难以分离，并且太小而难以进一步碾碎但对于鼻吸而言又太大。所述基质也可包含可固化聚合物，此时，基质有利的提供了具有抗碾性的整体剂型。发明概述因此在第一方面中，本发明提供了一种剂型，其包括包含药物的熔融挤出的颗粒；和基质；其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。在优选的本发明剂型中，所述颗粒是拉伸(stretched)的颗粒。尤其优选地，所述颗粒通过拉伸和切割熔融挤出物制备。进一步优选的本发明剂型包括基于剂型总重量的15-80重量％所述颗粒。仍然进一步优选的剂型包括基于剂型总重量的20-85重量％的所述基质。在进一步优选的剂型中，基质包含连续相，其包括胶凝剂，尤其是可固化胶凝剂。另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括混合包含药物的熔融挤出的颗粒与基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括混合任选地 (例如，优选地)由拉伸和切割包含药物的熔融挤出物制备的熔融挤出颗粒和基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物；ii)任选地，例如优选地，拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒；iv)混合所述颗粒和基质材料以使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相；和将所述混合物制成剂型。另一方面，本发明提供了包含药物的熔融挤出物，其中所述挤出物的直径小于约 Imm0优选的挤出物是拉伸的挤出物。另一方面，本发明提供了包含药物的颗粒，其中所述颗粒的直径和/或长度小于约 Imm0优选的颗粒是熔融挤出颗粒。尤其优选的颗粒是拉伸的熔融挤出颗粒。另一方面，本发明提供了包含药物的颗粒，其中所述颗粒通过下列步骤获得i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物；ii)任选地，例如优选地拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；和iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒。
另一方面，本发明提供了前文所述剂型在药物中的用途(例如用于治疗或控制疼痛)。另一方面本发明提供了前文所述颗粒在药物中的用途(例如用于治疗或控制疼痛)。另一方面，本发明提供了包含药物的熔融挤出颗粒(例如易滥用的药物)和基质材料在制备前文所述用于治疗疼痛的剂型中的用途。备选地，本发明还提供了治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如前文所述的包含药物(例如易滥用的药物)的剂型。在本发明优选的实施方案中，所述剂型是抗干扰的。在本发明其他优选的实施方案中，所述药物是易滥用的药物。在本发明的其他优选的实施方案中，剂型中的颗粒是微粒(microparticulates)。发明详述本文中，术语“剂型”是指包含药物的药用实体，其事实上施用给患者或由其服用。 剂型的代表性实例是片剂。胶囊是另一种剂型。本发明优选的剂型是片剂。优选的剂型被设计用于口服。本文中，术语“抗干扰”是指对醇提取具有抗性的剂型。所述剂型因此可避免被滥用。优选的本发明抗干扰剂型是对醇提取具有抗性和耐碾磨的。优选的本发明剂型是满足以下条件的那些其中当在lOOrpm，在900ml含40%乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37°C通过USP装置1(篮法)测定时，在0. 5小时从所述剂型中释放的药物量在当在lOOrpm，在900ml含0%乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37°C通过USP装置1 (篮法)测定时，在0. 5小时从所述剂型中释放的药物量的士20%内(例如在士 10%内，更优选在士 5%内)。在特别优选的剂型中，当根据上述测试在具有40%乙醇的 SGF中测量时，在0. 5小时从所述剂型释放的药物的量小于或约等于在含0%乙醇的SGF中释放的药物的量。更优选地，当根据上述测试，在含40%乙醇的SGF中测定时在0. 5小时释放的药物的量是在含0 %乙醇的SGF中释放的药物量的90 %以下，更优选80 %以下，例如 70%以下。在本发明尤其优选的剂型中，所述剂型可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至比变平之前所述剂型厚度的约60%更低的厚度，优选地至比变平之前所述剂型厚度的约50 %更低的厚度，更优选地至比变平之前所述剂型厚度的约40 %更低的厚度。尤其优选的剂型可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至变平之前所述剂型厚度的约10% 至约99%，约20%至约80%，或约40%至约60%的厚度。尤其优选的本发明剂型具有至少350牛顿的断裂强度，优选500牛顿，例如400-495牛顿的断裂强度，其根据本文实施例中所述的方法检测。本发明的剂型包括颗粒作为不连续相。本文中术语“颗粒”用于表示例如在20°C 或室温或环境温度是固体的分离材料。优选的颗粒在20°C是固体。本发明剂型中的颗粒从包含药物的熔融挤出物进行制备，更优选从包含药物的拉伸的熔融挤出物进行制备。因此本发明的剂型中所含颗粒优选通过熔融挤出包含药物的组合物形成熔融挤出物，拉伸所述熔融挤出物并切割所述拉伸的挤出物来进行制备。因此作为本发明剂型的不连续相的优选的颗粒不同于通常尺寸为约Imm(长)Xlmm(直径)的常规多颗粒，因为它们是由拉伸的熔融挤出物形成的，因此比常规多颗粒的直径显著更小。因此所述颗粒类似于或被认为是纤维。有利地，这提高了抗碾性，使得颗粒能整合到基质中。 优选地，作为剂型不连续相的颗粒不受压缩力的影响。本发明剂型中优选的颗粒是微粒。本文中术语“微粒”是指平均长度和平均直径为ΙΟΟΟμπι以下的颗粒。颗粒的“长度”是指平行于挤出方向的颗粒尺寸。颗粒的“直径” 是指垂直于挤出方向的最大尺寸。本发明剂型中优选的颗粒通常是圆柱状的。因此所述颗粒的直径是其圆周横截面的直径。特别优选的颗粒，例如微粒的平均直径低于约1000 μ m，更优选平均直径低于约 800 μ m，更优选平均直径低于约650 μ m。尤其优选的颗粒的平均直径低于700 μ m，尤其低于600 μ m,更具体是低于500 μ m,例如低于400 μ m。因此特别优选的颗粒的平均直径范围为200-1000 μ m，更优选为400-800 μ m，仍然更优选为450-700 μ m，进一步更优选为 500-650 μ m,例如约500-600 μ m。进一步优选的颗粒的平均直径为约300 μ m至约400 μ m, 约400 μ m至500 μ m,或约500 μ m至600 μ m。本发明的颗粒，例如微粒与常规多颗粒相比更小的直径优选通过在其制粒前拉伸熔融挤出物获得。所述颗粒，例如微粒的最小平均直径因此很大程度上取决于挤出物能在不断裂的情况下可靠拉伸的程度，并且可以是，例如约500 μ m,约400 μ m,约300 μ m或约200 μ m,这取决于所述熔融挤出物的组成。本发明剂型中存在的优选颗粒的平均长度低于约1000 μ m，优选平均长度低于约800 μ m，更优选平均长度低于约650 μ m，例如长约600 μ m、约500 μ m、约400 μ m或约300 μ m。特别优选的颗粒平均长度低于700 μ m，尤其是低于650 μ m，更具体是低于 550 μ m,例如低于450 μ m。因此特别优选的颗粒的平均长度范围为200-1000 μ m,更优选是 400-800 μ m,仍然更优选是450-700 μ m,仍然更优选是500-650 μ m,例如约500-600 μ m。微粒的最小平均长度由切割步骤决定，可以是例如500 μ m、400 μ m、300 μ m或200 μ m。颗粒的尺寸可以由本领域已知的任何常规方法确定，例如激光散射法、筛分析法、 光学显微镜检查或图像分析。本发明剂型中存在的颗粒是抗碾磨的。因此，所述颗粒优选能在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至比变平之前所述颗粒厚度的约60%更低的厚度、优选地比变平之前所述颗粒厚度的约50%更低的厚度、更优选地比变平之前所述颗粒厚度的约40%更低的厚度。尤其优选的颗粒可在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至变平之前所述颗粒厚度的约10%至约99%、约20%至约80%、或约40%至约60%的厚度。用于本发明的某些颗粒断裂强度至少为350牛顿，优选500牛顿，例如400-495牛顿，这根据本文实施例中所述的方法检测。本发明的剂型中的颗粒优选包含易滥用的药物。所述易滥用的药物优选是阿片样物质激动剂，镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药。特别优选的易滥用的药物是阿片样物质激动剂。在本发明特别优选的剂型中，所述药物是阿片样物质激动剂，其选自由羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、曲马多、他喷他多和其药用盐组成的组中。更优选的药物是阿片样物质激动剂，其选自由羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因和其药用盐组成的组中。在本发明的某些实施方案中，优选的阿片样物质激动剂是羟考酮。在其他优选的实施方案中，所述优选的阿片样物质激动剂是氢吗啡酮。 本领域技术人员可容易的确定什么是适合的药用盐。药用盐包括但不限于，金属盐，例如钠盐、钾盐和铯盐；碱土金属，例如钙盐和镁盐；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和 N, N' - 二苄基亚乙基二胺盐；无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。通常优选无机酸盐。盐酸羟考酮和盐酸氢吗啡酮是优选的阿片样物质激动剂。本发明剂型的制备中包括的药物优选的平均颗粒尺寸低于500微米，进一步更优选低于300微米，更优选低于200或100微米。平均颗粒尺寸没有下限，例如可以是50微米。药物的颗粒尺寸可以通过本领域的任何常规技术确定，例如激光散射、筛分析法、光学显微镜检查或图像分析。一般来说，优选药物颗粒的最大尺寸小于颗粒的尺寸(例如小于颗粒的最小尺寸)。同样认为，利用颗粒尺寸低于拉伸的熔融挤出物直径一半的药物颗粒和非熔化和/或非软化赋形剂通常是有利的。这用于保证包含药物的颗粒在连续的基质中形成不连续相。当这可以实现时，挤出物可以在基本无断裂风险的情况下被拉伸。本发明剂型中的颗粒优选包含3-50重量％的药物，更优选5-40重量％的药物，仍然更优选7. 5-35量％的药物，例如10-2重量％的药物，其中％重量为基于颗粒总重量。本发明的剂型也可以包含一种或多种另外的活性成分。另外的活性成分可以是易滥用的药物或其他药物。另外的活性成分可以位于上述颗粒内(“颗粒内”)或基质内(“颗粒外”)。当另外的活性成分位于颗粒内时，其可以与一种或多种活性成分组合位于同一颗粒内，或位于单独的颗粒的离散(discreet)群体中，与任何所述剂型中存在的任何其他活性成分分开。本发明剂型中优选的颗粒是具有适当拉伸强度的那些，其通过当前本领域中公认的检测方法确定。进一步优选的颗粒是经本领域的检测方法确定具有杨氏模量的那些。仍然进一步优选的颗粒是具有可接受的断裂伸张度的那些。本发明剂型中的颗粒优选包含提供抗碾性的聚合物，尤其优选橡胶状聚合物或具有可塑性质的聚合物。该聚合物的存在表示如果剂型被滥用者碾碎的话，药物不能从颗粒中释放。进一步，由于基质中的颗粒尺寸足够小，其不能被滥用者从碾碎的基质中分离。优选的提供抗碾性的聚合物包括Eudragit NE或匪聚合物，或具有可塑性质的聚合物，如 Eudragit RS 或 RL 聚合物。在本发明优选的剂型中，提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物是丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物。因此，本发明的剂型优选包含选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物的聚合物。除增加抗碾性外，这些聚合物使熔融挤出更容易，并且帮助控制药物从颗粒中的释放速率。代表性的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的实例包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚(丙烯酸)、聚 (甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚 (甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐) 和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
本发明剂型中特别优选的颗粒包括丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯和其混合物的共聚物。优选的烷基酯是甲基酯和乙基酯。尤其优选地，所述共聚物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物可以是中性的(即不带电)或可以是带电的。在中性的聚合物中，侧链(例如烷基酯侧链的烷基基团)通常是非官能化的。在带电的聚合物中，侧链(例如烷基酯侧链的烷基基团)通常由例如诸如三甲基胺 (trimethylammonio)的季铵基团官能化。三甲基胺基团优选以盐形式存在，其赋予聚合物水渗透性。优选的提供抗碾性的聚合物是中性的(即不带电)。特别优选地，所述提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的平均分子量范围为50，000-200, 000,更优选60，000-150, 000,例如 70，000-100，000。平均分子量是数均分子量。用于本发明剂型中所含颗粒的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物可商业购买获得，例如，从Evonik购买。合适聚合物的代表性实例包括以商标名Eudragit出售的那些，尤其是 Eudragit RL lOO.Eudragit RL PO.Eudragit RS lOO.Eudragit RS PO.Eudragit NE 40D、Eudragit NE 30D。Eudragit NE 40D、Eudragit NE 30D 和Eudragit 匪 30D，是丙
烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其平均分子量为约150，000，是尤其优选的。本发明剂型中所含颗粒优选包含基于颗粒总重量10-50重量％，更优选20-40重量％，仍然更优选25-35重量％的能提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物或其混合物。所述药物在提供抗碾性的聚合物中，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物或其混合物中可以是可溶的。然而，优选所述药物在其中不溶。本发明剂型中存在的颗粒优选地包含速率控制剂或调节剂。本文中，术语速率控制剂或调节剂是指用于影响药物从颗粒中释放速率的颗粒的成分。用于颗粒中的优选的速率控制剂或调节剂是提供控制的，尤其是持续释放的那些。用于本发明的优选的速率控制剂或调节剂是疏水性材料，尤其是疏水性聚合物。 进一步优选的速率控制剂或调节剂是水不溶性材料，尤其是水不溶性聚合物。速率控制剂或调节剂可以但不一定是具有抗碾性的聚合物。用于颗粒中的尤其优选的速率控制剂或调节剂是烷基纤维素。这些包括天然和合成的烷基纤维素。水溶性和水不溶性纤维素衍生物也是适合的。烷基纤维素和羟烷基纤维素的代表性实例包括水溶性甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。水不溶性烷基纤维素的一个实例是乙基纤维素。用于本发明剂型中存在颗粒中的速率控制剂或调节剂的一种尤其优选的烷基纤维素是乙基纤维素。用于颗粒中的适当烷基纤维素可从商业上购买。可以存在的可从商业上购买的烷基纤维素实例包括乙基纤维素NlO和N45，以及水性分散系Surerelease E-7-1940。尤其优选乙基纤维素WO和N45。它们可以从多家供应商处获得。烷基纤维素可以是颗粒、粉末或精细粉末的形式。所有形式均可商购获得。其他适用于本发明剂型的颗粒中的速率控制剂或调节剂包括不溶性亲水芯吸剂， 如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和淀粉羟乙酸钠；水解以形成凝胶来控制水分活动的胶凝剂，如高分子量级(高粘度)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚氧化乙烯、果胶、刺槐豆胶和黄原酸胶；高分子量聚乙二醇，例如PEG 6000 ；和水可渗透的甲基丙烯酸胺 (ammonium methacrylate)(也称为甲基丙烯酸铵(ammonio methacrylate))共聚物，如
Eudragit RL PO。本发明剂型中存在的颗粒优选包含基于颗粒总重量20-50重量％的速率控制剂或调节剂，更优选25-45重量％的速率控制剂或调节剂，仍然更优选30-40重量％的速率控制剂或调节剂。本发明剂型中优选的颗粒还包含润滑剂。润滑剂是减少聚合物混合物或掺合物和例如挤出机的内表面之间摩擦的加工助剂。代表性的润滑剂实例包括硬脂酸、甘油山嵛酸酯(例如以甘油二山嵛酸酯的形式)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和二氧化硅(熔融二氧化硅)。挤出混合物中润滑剂的存在改善了掺和、捏合和运输，减少了附着力。在低温到中温下光滑的润滑挤出改良了批次之间的重现性，减少了产物和生产设备的磨损。甘油二山嵛酸酯是用于所述颗粒中优选的润滑剂。颗粒中存在的润滑剂的量优选为基于颗粒总重量的1-25重量％，更优选为2-15 重量％，仍然更优选为3-10重量％的范围。优选的本发明剂型中存在的颗粒还包含增塑剂。增塑剂利于挤出并通过提供任何其中存在的聚合物的内部润滑而减少凝聚。代表性的增塑剂实例包括水不溶性固体(例如十六烷醇、十八烷醇和十六醇十八醇混合物)；水溶性固体(如山梨糖醇，蔗糖，聚乙二醇) 以及液体(如癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，丙二醇和聚山梨醇酯80)。优选的固体增塑剂是十八烷醇。液体增塑剂也是优选的。柠檬酸三乙酯是优选的液体增塑剂。本发明剂型中存在的增塑剂的量优选地在基于颗粒总重量的1-30重量％，更优选5-20重量％，仍然更优选10-15重量％范围内。增塑剂有时也可用作润滑剂，并且润滑剂有时也可用作增塑剂。当本发明剂型中存在的颗粒包含阿片样物质激动剂时，所述剂型还可以包含阿片样物质拮抗剂。任何常规的阿片样物质拮抗剂都可存在，例如纳曲酮或纳洛酮或其药用盐。 尤其优选纳洛酮，包括其盐。阿片样物质拮抗剂可以在颗粒内或基质内存在。备选地阿片样物质拮抗剂可以以单独的颗粒提供到上述药物中。优选的所述颗粒的组成与含药物的颗粒相同。尤其优选的本发明剂型包括纳洛酮，尤其是盐酸纳洛酮，以及包含选自羟考酮或其药用盐之一和氢吗啡酮或其药用盐之一的阿片样物质激动剂的颗粒。尤其优选的阿片样物质激动剂是盐酸羟考酮和盐酸氢吗啡酮。本发明剂型中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的比率优选为1 :1-3:1 重量，例如约2 1重量。例如，当阿片样物质激动剂是盐酸氢吗啡酮，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳洛酮时，激动剂和拮抗剂的比率可以是1 1-3 1重量，例如约2 1重量。当阿片样物质激动剂是盐酸羟考酮，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳洛酮时，激动剂和拮抗剂的比率可以是1 1-3 1重量，优选地约2 1重量。当本发明的剂型中存在阿片样物质拮抗剂时，颗粒中存在的阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的总量优选在基于颗粒总重量的5-40重量％范围内，更优选在10-30重量％范围内，仍然更优选在20-25重量％范围内。当阿片样物质激动剂是氢吗啡酮或其盐 (例如盐酸盐)并且存在拮抗剂(例如盐酸纳洛酮)时，氢吗啡酮或其盐在剂型中存在的量优选为2-80mg或5-80mg，例如5、10、20、40或80mg，仍然更优选地，氢吗啡酮或其盐的量为2-32mg,例如2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、28或32mgo当阿片样物质激动剂是羟考酮或其盐(例如盐酸盐)并且存在拮抗剂(例如盐酸纳洛酮)时，羟考酮或其盐在剂型中的量优选为2-32mg或5-80mg，例如2、4、8、16或32mg，仍然更优选地，羟考酮或其盐的量为 5-80mg，例如 5、10、20、30、40、50、60、70 或 80mg。 本发明剂型中各上述优选的颗粒组分的适当百分比的量在下表中给出(基于颗
粒总重量)。该表意图公开任何所述范围与任一其他优选范围的组合。
权利要求
1.剂型，其包括包含药物的熔融挤出的颗粒；和基质；其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述颗粒是拉伸的颗粒。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的剂型，其包括基于所述剂型总重量15-80重量％的所述颗粒。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的剂型，其包括基于所述剂型总重量20-85重量％ 的所述基质。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的剂型，其中所述基质包含连续相，所述连续相包括胶凝剂，具体地是可固化胶凝剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其是片剂的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型是抗干扰的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中当在lOOrpm，在900ml含40%乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37°C通过USP装置1 (篮法)测定时在0. 5小时从所述剂型中释放的药物量在当在lOOrpm，在900ml含0%乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37°C通过USP 装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量的士20%内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒具有至少350牛顿的断裂强度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒是微粒。
11.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述熔融挤出的颗粒的直径小于约 1000 μ HIo
12.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述熔融挤出的颗粒的长度小于约 1000 μ HIo
13.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述药物是易滥用的药物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述药物是阿片样物质激动剂、镇静齐U、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药。
15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述药物是阿片样物质激动剂。
16.根据权利要求15所述的剂型，其中所述阿片样物质激动剂选自由羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、曲马多、他喷他多和其药用盐组成的组中。
17.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒包含基于颗粒总重量3-50重量％的药物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其还包含一种或多种另外的活性成分。
19.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包括提供抗碾性的聚合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包括选自丙烯酸聚合物、 甲基丙烯酸聚合物或其混合物的聚合物。
21.根据权利要求20所述的剂型，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的剂型，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物选自丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯和其混合物。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的剂型，其中所述颗粒包含基于颗粒总重量 10-50重量％的提供抗碾性的聚合物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包含速率控制剂或调节剂。
25.根据权利要求M所述的剂型，其中所述速率控制剂或调节剂是烷基纤维素，例如乙基纤维素。
26.根据权利要求M或权利要求25所述的剂型，其中所述颗粒包含基于所述颗粒总重量20-50重量％的速率控制剂或调节剂。
27.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包含润滑剂。
28.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包含增塑剂。
29.根据权利要求1所述的剂型，其中所述颗粒包含羟考酮或氢吗啡酮，优选地作为其盐酸盐存在，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选Eudragit NE 30D或NE 40D，作为速率控制剂或调节剂的乙基纤维素；作为增塑剂的十八烷醇和/或柠檬酸三乙酯；作为润滑剂的甘油二山嵛酸酯和任选的阿片样物质拮抗剂。
30.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒包含阿片样物质激动剂并且还包含阿片样物质拮抗剂，例如纳洛酮。
31.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述基质包含硅酮和/或胶凝剂。
32.根据权利要求31所述的剂型，其中所述胶凝剂选自聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、多(糖醛)酸或其混合物。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的剂型，其中所述硅酮或胶凝剂是可固化的。
34.根据权利要求33所述的剂型，其中所述剂型可以在不断裂的情况下变平至比变平之前的剂型厚度的约60%更低的厚度。
35.用于制备根据权利要求1-34中任一项所述的剂型的方法，所述方法包括混合含有药物的熔融挤出颗粒与基质材料，从而使所述颗粒在所述基质中形成不连续相，并且使所述混合物形成剂型。
36.用于制备根据权利要求1-34中任一项所述的剂型的方法，所述方法包括混合通过任选地(例如，优选地)拉伸和切割包含药物的熔融挤出物制备的熔融挤出颗粒和基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。
37.用于制备根据权利要求1-34中任一项所述的剂型的方法，所述方法包括 i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物； )任选地，例如优选地，拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒；iv)混合所述颗粒和基质材料使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相；并且使所述混合物形成剂型。
38.根据权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述颗粒在100°C以下的温度进行熔融挤出。
39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，所述方法包括另外的固化所述基质的步骤。
40.包含药物的熔融挤出物，其中所述挤出物直径小于约1mm。
41.根据权利要求40所述的挤出物，其中所述挤出物是拉伸的挤出物。
42.包含药物的颗粒，其中所述颗粒直径和/或长度小于约1mm。
43.根据权利要求42所述的颗粒，其中所述颗粒是熔融挤出的颗粒。
44.根据权利要求43所述的颗粒，其中所述颗粒是拉伸的颗粒。
45.包含药物的颗粒，其中所述颗粒通过下述步骤获得 i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物； )任选地，例如优选地拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；和 iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的颗粒，其用于药物(例如用于治疗或处理疼痛)。
47.根据权利要求1-34中任一项的剂型，其用于药物(例如用于治疗或处理疼痛)。
48.包含药物的熔融挤出颗粒(例如易滥用的药物)和基质材料在制备根据权利要求 1-34中任一项所述的用于治疗疼痛的剂型中的用途。
49.治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-34中任一项所述的包含药物(例如易滥用的药物)的剂型。
全文摘要
本发明提供了剂型，尤其是抗干扰剂型，包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质；其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。
文档编号A61K31/485GK102481260SQ201080034413
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月7日 优先权日2009年6月5日
发明者哈桑·穆罕默德 申请人:欧洲凯尔特公司