专利名称：合成4，5，6，7-四氯-3’，6’-二羟基-2’，4’，5’，7’-四碘-3h-螺[异苯并呋喃-1，9’-呫吨]-3 ...的制作方法
合成 4，5，6，7-四氯-3’，6’ - 二羟基-2，，4，，5，，7，-四碘-3H-螺[异苯并呋喃-1,9’-咕吨]-3-酮(玫瑰红)和
有关咕吨的方法与相关申请的交叉引用本申请要求于2009年9月18日提交的临时申请序号61/M3，701的权益。 发明领域本发明涉及制备或合成和分离高度纯化玫瑰红、玫瑰红内酯和有关咕吨的方法， 以及涉及高度纯化的玫瑰红、玫瑰红内酯和有关咕吨。本发明的一方面涉及制备碘化荧光素衍生物的合成方法，所述衍生物最多含有2%重量，优选小于0. 15%重量的单独有机杂质。将杂质控制于0. 15%或1500ppm水平或更低与药物效用有关，原因是其代表遵从 International Conference of Harmonisation(ICH)指南的合格门槛。因此，本发明的又一方面涉及本文所公开的新化合物的药物效用和鉴定，为此目的特地设计上述合成来控制其形成。
背景技术：
荧光素结构基元和从邻苯二甲酸酐和间苯二酚的一步环化据信已首先在1871年描述于 Baeyer (Berichte. 1871 :4,555) Graebe (Annalen. 1887 :18,318)据信是首次使用卤化邻苯二甲酸酐作环化基底，在其报告提及使用相对间苯二酚过量的酸酐(1. 3当量)。 二氯荧光素的碘化在1887年出现在文献中，其报告于Le Royer (Annalen. 1887 =238,359)。 在20世纪，出现荧光素类似物的数种使用。该类化合物已用作纺织品染料、生物学染料、 非挥发性记忆装置的构造单元，热成像基底和食品着色剂和化妆品着色剂。例如，赤藓红 (FD&C No. 3)和部分碘化的赤藓红(D&C Nos. 11和12)用作食品、药物和化妆品染料。一种特别的四碘咕吨，玫瑰红，已用于眼部疾病可视化，并以放射标记形式用作肝功医学诊断剂，在1965年出现在美国药典中。然而，构造玫瑰红的咕吨核心的环化自1880的技术(在开口釜中高温熔化)以来并未实质改善，即使如此对合成非卤化类似物和修饰荧光素基元是兴许仍十分广泛。已知合成方法产生一系列不可预测的和劣质表征的杂质，其包括衍生自反应或降解过程的残余溶剂、无机化合物和有机化合物。对于在工业应用、食品染料或诊断学中的许多历史用途这些杂质是允许的。例如，美国的Code of Federal Regulations(CFR)允许FD&C No. 3 (赤藓红)的杂质水平不超过1 %的一碘化杂质且不超过9 %的其它更低碘化的荧光素。CFR也允许环化步骤产生的残余杂质，比如部分碘化的邻苯二甲酸和间苯二酚(例如参见Kamikura，Shokuhin Eiseigaku Zasshi 1985 :26，243 和 Wada 等人，Food. Add. Contam. 2004 :21，1137)。上述历史着色剂规格完全不同于现代International Conference of Harmonisation(ICH)指南对于新药物的要求，其要求报告0. 05%或更高的杂质，全面鉴定水平0. 或更高的任意有机杂质，以及大于0. 15%的任意杂质的彻底毒理学规格，并且进一步提供对无机杂质的限制，特别是对残余溶剂的严格限制。于是，在将以治疗剂量将该类化合物引入身体的情况下，日益重要的是控制良好、可预测的和可重现的合成方法。在合成步骤期间或在纯化中不可预测地产生多种杂质是上述规定中，特别是对于潜在的肠胃外药物产品配制剂，所不允许的。为了制备试剂级别的玫瑰红，美国药典XXII推荐用HCl经由酸/碱处理来纯化玫瑰红。发明人已非常令人惊讶地发现，在存在氧化剂比如过氧化氢或过一硫酸氢钾的情况下，用含有或能够产生含水氯阴离子的试剂处理碘化荧光素导致副反应，其中I取代基中的一个或多个能被反式卤化为Cl。这也能够发生于存在氯化物自由基、次氯酸根离子或次氯酸的情况下。在制备玫瑰红期间的该副反应未有先期报告，因此必须仔细地控制环化步骤、碘化步骤和任意纯化方案以预防该不希望的副反应。虽然碘化荧光素类似物已有先期描述并常常上位提及措辞"卤素"，这些在先公开中未有任一个显得可以直接从碘-间苯二酚合成碘-咕吨取代的荧光素。另外，在先公开中未有任一个显得需要在分子中存在至少一个碘，并且未有任一个要求保护这些化合物的必然依赖碘的药物应用。由于荧光素大量用于非治疗目的，几乎未有提及有关本发明的信息描述和概括实施制备该类化合物的高纯度活性药物成分所需要的方法，以及鉴定、表征和合成可以充当人类治疗剂或着色剂的次要副产物的方法。碘化咕吨已作为实施方式上位地包括在各种公开中，而玫瑰红是首次描述于1880的熟知化合物。然而，这些参考文献未有任一个描述由咕吨核心上的至少一个I和至少一个Cl取代基构成的反式卤化的次要产品的分离或鉴定，或者公开或指出其存在的可能性。发明人已发现这些产品能够以多至 2%重量存在于玫瑰红商业样品中。另外，在先参考文献暗指较低碘化的咕吨污染物(例如，在目前的CFR 74. 303中对于赤藓红的染料证明允许不超过9% )，但是这些参考文献未有任一个提出可在2’或4’位用氢取代的三碘化形式或其阻转异构体的结构或名称(参见下文的图Iq和Ir，并且参见U. S.专利号6，649，769对该骨架的阻转异构的讨论)。在先参考文献中未有任一个教导或启示所述分离或使得可以合成围绕咕吨核心的独立I/C1取代基。本发明鉴定、表征和确立有效地控制这些副产物的合成以满足用于药物应用中所需要的标准的方法。此外，本发明方法避免这些副产物的不希望的形成、避免需要使用多种溶剂并且严格控制各试剂，这些全都改善用于药物用途的方法的处理、收率、纯度和可行性。
发明概要本发明涉及控制制备用于药物用途的式3和式4的碘化咕吨中的杂质水平的物质和方法，涉及制备这些碘化咕吨化合物的方法，并且公开了有关的但未预先预料的反式卤化杂质。本发明也涉及用于制备它们的物质和方法，尤其是制备以适于药用的纯度的赤藓红(FD&C 3)、玫瑰红和其它有关的碘化咕吨的方法。在一种实施方式中，该方法仅使用单一有机溶剂，低温(小于100°C )并且要求使用很有限的添加剂和调节剂以避免形成杂质。 避免形成反式卤化杂质可以例如这样实现将反应混合物中，特别是在碘化步骤期间的反应混合物中的氯阴离子限制至小于1500ppm。不需要萃取、色谱或溶剂浓缩步骤，而且中间体以及最终化合物能够经由过滤或相似手段得以分离。本发明也涉及特定的类似物和新的化合物，特别是能够经由上文公开的方法制备或避免的那些。这些化合物已得以分离和确认，并且适用于药物、医学、化妆品和着色剂使用。在又一种实施方式中，提供制备式3化合物的方法，
权利要求
1.制备式4化合物的方法
2.权利要求1的方法，其中式4化合物的反式卤化杂质占小于约0.15重量百分比。
3.权利要求1的方法，其中所述反式卤化杂质包含选自下述的至少一种化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羟基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羟基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [异苯并呋喃 _1，9'-咕吨]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羟基 _4，，5，-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9 ’ -咕吨]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羟基-2，， 7’-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9’_ 咕吨]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羟基-4'，7' -二碘-3H-螺[异苯并呋喃_1，9'-咕吨]-3-酮； 它们的异构醌型；及其混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含小于约1500ppm的氯化物。
5.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含选自熔点小于约250°C的烷基磺酸或芳基磺酸、熔点小于约250°C的烷基羧酸或芳基羧酸、非氯化物质子酸、非氯化物路易斯酸的至少一种酸，其聚合物键合的制备物、其盐、其水溶液，及其混合物，它们单用或与甲磺酸组I=I O
6.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含选自对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、樟脑磺酸的至少一种酸，其聚合物键合的制备物、其盐、其水溶液，及其混合物，它们单用或与甲磺酸组合。
7.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含甲磺酸。
8.权利要求1的方法，其中所述式2和式1化合物以约2.5 1至约3.2 1的比率组合。
9.权利要求1的方法，还包括在所述酸性溶液中在约85°C至约95°C的温度将式1和式 2化合物加热约1至约16小时的时间段。
10.权利要求1的方法，还包括分离式3a中间体化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述分离包括悬浮式3a中间体化合物，收集式3a中间体化合物，用基本上不含氯阴离子的溶剂冲洗式3a中间体化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂包含加热至约60°C的丙酮和水的混合物。
13.权利要求1的方法，其中含有式3a中间体化合物和碘的所述溶液包含小于约 1500ppm氯化物。
14.权利要求1的方法，还包括在碱性溶液中在约20°C至约100°C的温度将经组合的式 3a中间体化合物和碘加热约1至M小时的时间段。
15.权利要求14的方法，还包括在溶液中在约70°C至约95°C的温度将经组合的式3a 中间体化合物和碘加热约1至M小时的时间段。
16.权利要求1的方法，其中所述碱性溶液包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其混合物的至少一种碱。
17.权利要求1的方法，其中所述溶液包含浓度0.4至1. OM的氢氧化钠。
18.权利要求1的方法，还包括将至少一种碘增溶剂加入包含式3a中间体化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶剂选自碘化钾、碘化锂、碘化钠及其混合物。
19.权利要求18的方法，其中所述碘增溶剂包含约1至约2.5当量的碘化钠。
20.权利要求1的方法，其中通过向溶液加入氧化剂和碘化物盐原位产生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯阴离子、氯离子自由基、次氯酸盐、次氯酸或其混合物。
21.权利要求1的方法，还包括在形成式4化合物之后将碘捕获剂加入溶液，其中所述碘捕获剂选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、亚硫酸钾、亚硫酸钠及其混合物。
22.权利要求21的方法，其中所述碘捕获剂是亚硫酸钠。
23.权利要求22的方法，其中所述碘捕获剂的加入在约10°C或更低的温度进行。
24.权利要求1的方法，其中R11和R12包含钠。
25.用于制备式4化合物的方法
26.权利要求25的方法，其中式4化合物的反式卤化杂质占小于约0.15的重量百分比。
27.权利要求25的方法，其中所述反式卤化杂质包含选自下述的至少一种化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羟基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[异苯并呋喃-1，·9'-咕吨]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羟基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [异苯并呋喃 _1，9'-咕吨]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，·6，- 二羟基 _4，，5，- 二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9 ’ -咕吨]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羟基-2，， 7’-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-·1，9’_ 咕吨]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羟基-4'，V -二碘-3H-螺[异苯并呋喃_1，9'-咕吨]-3-酮；其异构醌型；及其混合物。
28.权利要求25的方法，其中所述酸性溶液包含小于约1500ppm的氯化物。
29.权利要求25的方法，还包括在碱性溶液中在约20°C至约100°C的温度将经组合的式3a化合物和碘加热约1至M小时的时间段。
30.权利要求四的方法，还包括在溶液中在约70°C至约95°C的温度将经组合的式3a 化合物和碘加热约2至18小时的时间段。
31.权利要求25的方法，其中所述溶液包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其混合物的至少一种碱。
32.权利要求25的方法，其中所述溶液包含浓度0.4至1. OM的氢氧化钠。
33.权利要求25的方法，还包括将至少一种碘增溶剂加入包含式3a化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶剂选自碘化钾、碘化锂、碘化钠及其混合物。
34.权利要求33的方法，其中所述碘增溶剂包含约1至约2.5当量的碘化钠。
35.权利要求25的方法，其中通过向溶液加入氧化剂和碘化物盐原位产生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯阴离子、氯离子自由基、次氯酸盐、次氯酸或其混合物。
36.权利要求25的方法，还包括在形成式4化合物之后将碘捕获剂加入溶液，其中所述碘捕获剂选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、亚硫酸钾、亚硫酸钠及其混合物。
37.权利要求36的方法，其中所述碘捕获剂是亚硫酸钠。
38.权利要求37的方法，其中所述碘捕获剂的加入在约10°C或更低的温度进行。
39.权利要求25的方法，其中R11和R12包含钠。
40.用于制备式3化合物的方法
41.权利要求40的方法，其中式3化合物的反式卤化杂质占小于约0.15的重量百分比。
42.权利要求40的方法，其中所述反式卤化杂质包含选自下述的至少一种化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羟基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羟基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [异苯并呋喃 _1，9'-咕吨]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羟基 _4，，5，-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9 ’ -咕吨]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羟基-2，， 7’-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9’_ 咕吨]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羟基-4'，7' -二碘-3H-螺[异苯并呋喃_1，9'-咕吨]-3-酮； 其异构醌型；及其混合物。
43.权利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含小于约1500ppm的氯化物。
44.权利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含选自熔点小于约250°C的烷基磺酸或芳基磺酸、熔点小于约250°C的烷基羧酸或芳基羧酸、非氯化物质子酸、非氯化物路易斯酸的至少一种酸，其聚合物键合的制备物、其盐、其水溶液，及其混合物，它们单用或与甲磺酸组合。
45.权利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含选自对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、樟脑磺酸的至少一种酸，其聚合物键合的制备物、其盐、其水溶液，及其混合物，它们单用或与甲磺酸组合。
46.权利要求40的方法，其中所述酸性溶液包含甲磺酸。
47.权利要求40的方法，其中所述式2和式1化合物以约2.5 1至约3. 2 1的比率组合。
48.权利要求40的方法，还包括在所述酸性溶液中在约85°C至约95°C的温度将式1和式2化合物加热约1至约16小时的时间段。
49.权利要求40的方法，还包括分离式3a中间体化合物。
50.权利要求49的方法，其中所述分离包括悬浮式3a中间体化合物，收集式3a中间体化合物，并用基本上不含氯阴离子的溶剂冲洗式3a中间体化合物。
51.权利要求50的方法，其中所述溶剂包含加热至约60°C的丙酮和水的混合物。
52.权利要求40的方法，其中含有式3a中间体化合物的溶液包含小于约1500ppm的氯化物。
53.权利要求40的方法，还包括在碱性溶液中在约20°C至约100°C的温度将经组合的式3a中间体化合物和碘加热约1至M小时的时间段。
54.权利要求53的方法，还包括在溶液中在约70°C至约95°C的温度将经组合的式3a 中间体化合物和碘加热约1至M小时的时间段。
55.权利要求40的方法，其中组合的式3a中间体化合物和碘的溶液包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其混合物的至少一种碱。
56.权利要求40的方法，其中所述溶液包含浓度0.4至1. OM的氢氧化钠。
57.权利要求40的方法，还包括将至少一种碘增溶剂加入包含经组合的式3a中间体化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶剂选自碘化钾、碘化锂、碘化钠及其混合物。
58.权利要求57的方法，其中所述碘增溶剂包含约1至约2.5当量的碘化钠。
59.权利要求40的方法，其中通过向含有式3a中间体化合物的溶液加入氧化剂和碘化物盐原位产生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯阴离子、氯离子自由基、次氯酸盐、次氯酸或其混合物。
60.权利要求40的方法，还包括在形成式3化合物之后将碘捕获剂加入溶液，其中所述碘捕获剂选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、亚硫酸钾、亚硫酸钠及其混合物。
61.权利要求60的方法，其中所述碘捕获剂是亚硫酸钠。
62.权利要求61的方法，其中碘捕获剂的加入在约10°C或更低的温度进行。
63.权利要求40的方法，其中酸化包括将不含氯阴离子的酸加入含有式3的溶液。
64.权利要求63的方法，其中所述不含氯阴离子的酸包含浓度约1百分比至约5百分比的硫酸，并且其中以足以调节所述溶液PH至约pH 2至约pH 5的量加入所述硫酸。
65.权利要求64的方法，其中将所述pH调节至大约3。
66.权利要求40的方法，其中所述分离包括将式3化合物悬浮于选自水、二甲基甲酰胺、丙酮及其混合物的溶剂中；真空过滤；用选自水、二甲基甲酰胺、丙酮及其混合物的溶剂冲洗作为结果的滤液。
67.权利要求40的方法，其中将其中R1独立地是Cl或Br，R2,R3、R4、&是I而&是H 的式3化合物转化为式4醌型，其中R11和R12独立地是H或能形成药学上可接受的盐的平衡离子。
68.权利要求67的方法，其中R11和R12包含钠。
69.式4化合物，其中R1独立地是F、Cl、Br、I、H或C1-C4烷基出2、R3>R4和&独立地是C1、H或I，其中选自&、R3、R4、I 5的至少一个取代基是I且至少一个取代基是Cl或H出6 独立地是H或C1-C4烷基；R11和R12独立地是H或能形成药学上可接受的盐的平衡离子；及其全部互变异构体；其阻转异构体，其闭合内酯衍生物，其对映体，其药学上可接受的盐，及其混合物，用于人类和动物组织的化疗治疗。
70.用于体内施用的药物，其包含治疗有效量的式4化合物
71.权利要求70的药物，其中所述式4化合物占约0.001%至小于约20%重量。
72.权利要求71的药物，其中所述式4化合物包含选自下述的化合物4,4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羟基-2'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[异苯并呋喃-1， 9'-咕吨]-3-酮；2'，4，5，6，7-五氯-3，，6，- 二羟基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[异苯并呋喃-1， 9'-咕吨]-3-酮；4，4’，5，5’，6，7-六氯-3’，6’ - 二羟基-2’，7’ - 二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9’ -咕吨]-3-酮；2’，4，5，6，7，7’-六氯-3’，6’-二羟基-4’，5’-二碘-3!1-螺[异苯并呋喃 _1，9’ -咕吨]-3-酮；2' ,4,5,5' ,6,7-六氯-3'，6'-二羟基_4'，7'-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；L“5,6, ι卜四溴-2'-氯-3'，6'--二羟基-4'，5‘，7'--二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；LU 5,6,ι了-四溴-4'-氯-3'，6'--二羟基-2'，5‘，7'--二碘-3H-螺[异苯并呋喃-ι，9'-咕吨]-3-酮；LU 5,6,1-四溴-2'，5' -二二氯-3'，6'-二羟基_-4' ，7'-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-咕吨]-3_-酮；LU 5,6,「-四溴-4'，5' -二二氯-3'，6'-二羟基·-2' ，7'-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-咕吨]-3--酮；LU 5,6,「-四溴-2'，7' -二二氯-3'，6'-二羟基·-4' ，5'-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-咕吨]-3--酮；L1,5,6,' -四溴-3 ‘，6'二羟基-2'，4'，5'--二鹏--3H--螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；LU 5,6,「-四溴-3 ‘，6'二羟基-2'，4'，7'--二鹏--3H--螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；LU 5,6,ι四氯-3'，6'-:二羟基-2' ，4'，5'--二鹏--3H--螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；LU 5,6,ι四氯-3'，6'-:二羟基-2'，4'，7'--二鹏--3H--螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；其异构体；其盐；及其混合物。
73.权利要求70的药物，还包含在位置R11或R12之一或两者偶联于式4化合物的至少一个靶向部分，式4化合物中队独立地是F、Cl、Br、I、H或C「C4烷基；R2、R3> R4和&独立地是C1、H或I，其中选自&、R3、R4、I 5的至少一个取代基是I且至少一个取代基是Cl或H ； &独立地是H或C1-C4烷基；及其全部互变异构体；其阻转异构体；其闭合内酯衍生物；其对映体；其药学上可接受的盐及其混合物。
74.权利要求73的药物，其中所述靶向部分选自脱氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)， 氨基酸，蛋白，抗体，配体，半抗原，碳水化合物受体，碳水化合物配合剂，脂质受体，脂质配合剂，蛋白质受体，蛋白质配合剂，螯合剂，包封载体，短链脂族烃，长链脂族烃，芳烃，醛， 酮，醇，酯，酰胺，胺，腈，叠氮化物，亲水部分，疏水部分及其混合物。
75.权利要求70的药物，其中所述药物于选自液体、半固体、固体、气雾剂及其混合物的递送载体中配制。
76.权利要求75的药物，其中所述递送载体选自含水悬浮液，非水悬浮液，溶液，霜剂， 软膏剂，凝胶，糖浆剂，栓剂，片剂，胶囊和微滴喷雾剂。
77.权利要求70的药物，其中所述递送载体还包含选自赋形剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质、组织穿透剂、组织柔化剂及其混合物的助剂。
78.权利要求70的药物，其适于用于疾病的化疗治疗，所述疾病是影响皮肤和有关器官的疾病，影响口腔和消化道和有关器官的疾病，影响尿道和生殖道和有关器官的疾病，影响呼吸道和有关器官的疾病，影响循环系统和有关器官的疾病，影响头部和颈部的疾病，影响内分泌系统和淋巴网状系统和有关器官的疾病，影响结缔组织的疾病，影响在手术期间暴露的组织表面的疾病和牵涉微生物、病毒、真菌或寄生物感染的疾病。
79.权利要求78的药物，其中所述化疗治疗包含选自下述的治疗模式静脉内注射，腹腔内注射，肌内注射，颅内注射，瘤内注射，上皮内注射，经皮递送，经食管给药，腹内给药， 阑尾内给药，动脉内给药，关节内给药，支气管内给药，颊内给药，囊内给药，贲门内给药，软骨内给药，腔内给药，脑内给药，结肠内给药，皮内给药，囊内给药，真皮内给药，管内给药， 十二指肠内给药，束内给药，脂肪内给药，丝内给药，裂内给药，胃内给药，腺内给药，肝内给药，肠内给药，板内给药，病灶内给药，韧带内给药，舌内给药，乳房内给药，髓内给药，脑膜内给药，心肌内给药，鼻内给药，眼内给药，术中给药，口内给药，骨内给药，卵巢内给药，胰内给药，壁内/顶区内给药，骨盆内给药，心包内给药，会阴内给药，腹腔内给药，胎盘内给药，胸膜内给药，脑桥内给药，前列腺内给药，肺内给药，脊椎内给药，直肠内给药，肾内给药，巩膜内给药，阴囊内给药，节内给药，蝶鞍内给药，脊柱内给药，脾内给药，胸骨内给药， 基质内给药，滑膜内给药，跗骨内给药，睾丸内给药，胸内给药，扁桃体内给药，气管内给药， 管内给药，鼓室内给药，输尿管内给药，尿道内给药，子宫内给药，阴道内给药，血管内给药， 心/脑室内给药，脊柱内给药，膀胱内给药和玻璃体内给药。
80.式4化合物在制备药物中的用途，所述药物适于用于人类和动物组织的化疗治疗，
81.式4化合物用于人类和动物组织的疾病的化疗治疗的用途，
82.式4化合物在制备药物中的用途，
83.式4化合物
84.权利要求81的用途，其中式4化合物，民独立地是？、(1、81~、1、!1或(1-(；烷基；1 2、 R3、R4和&独立地是C1、H或I，其中选自&、R3、R4、I 5的至少一个取代基是I且至少一个取代基是Cl或H出6独立地是!1或(；-(；烷基；及其全部互变异构体；其阻转异构体；其闭合内酯衍生物；其对映体；其药学上可接受的盐；及其混合物，占约0. 001%至小于约20%重量。
85.权利要求81的用途，还包括向人类或动物组织内或其贴近处给予治疗有效量的式 4化合物，其中队独立地是F、Cl、Br、I、H或C1-C4烷基；R2、民、R4和&独立地是Cl、H或I， 其中选自&、R3、R4、R5的至少一个取代基是I且至少一个取代基是Cl或H ；R6独立地是H 或C1-C4烷基；及其全部互变异构体；其阻转异构体；其闭合内酯衍生物；其对映体；其药学上可接受的盐；及其混合物。
86.权利要求85的用途，其中所述给予包含通过选自下述的途径给药静脉内注射，腹腔内注射，肌内注射，颅内注射，瘤内注射，上皮内注射，经皮递送，经食管给药，腹内给药， 阑尾内给药，动脉内给药，关节内给药，支气管内给药，颊内给药，囊内给药，贲门内给药，软骨内给药，腔内给药，脑内给药，结肠内给药，皮内给药，囊内给药，真皮内给药，管内给药， 十二指肠内给药，束内给药，脂肪内给药，丝内给药，裂内给药，胃内给药，腺内给药，肝内给药，肠内给药，板内给药，病灶内给药，韧带内给药，舌内给药，乳房内给药，髓内给药，脑膜内给药，心肌内给药，鼻内给药，眼内给药，术中给药，口内给药，骨内给药，卵巢内给药，胰内给药，壁内/顶区内给药，骨盆内给药，心包内给药，会阴内给药，腹腔内给药，胎盘内给药，胸膜内给药，脑桥内给药，前列腺内给药，肺内给药，脊椎内给药，直肠内给药，肾内给药，巩膜内给药，阴囊内给药，节内给药，蝶鞍内给药，脊柱内给药，脾内给药，胸骨内给药， 基质内给药，滑膜内给药，跗骨内给药，睾丸内给药，胸内给药，扁桃体内给药，气管内给药， 管内给药，鼓室内给药，输尿管内给药，尿道内给药，子宫内给药，阴道内给药，血管内给药，脑室内给药，脊柱内给药，膀胱内给药，和玻璃体内给药。
87.用于化疗治疗的适于体内给药的药物组合物，其包含式4化合物，
88.权利要求87的药物组合物，其中所述式4化合物，其中R1独立地是F、Cl、Br、I、 H或C1-C4烷基；&、I 3、R4禾口 R5独立地是Cl、H或I，其中选自R2J3、R4、R5的至少一个取代基是I且至少一个取代基是Cl或H ;R6独立地是H或C1-C4烷基；及其全部互变异构体；其阻转异构体；其闭合内酯衍生物；其对映体；其药学上可接受的盐；及其混合物，以大于约 0. 001%至小于约20%重量的浓度存在。
89.权利要求87的药物组合物，还包含在位置R11或R12之一或两者偶联于所述式4化合物的至少一个靶向部分，式4化合物中队独立地是F、Cl、Br、I、H或C1-C4烷基；R2、R3、R4 和&独立地是Cl、H或I，其中选自R2、R3、R4、R5的至少一个取代基是I且至少一个取代基是Cl或H ;R6独立地是H或C1-C4烷基；及其全部互变异构体；其阻转异构体；其闭合内酯衍生物；其对映体；其药学上可接受的盐；及其混合物。
90.化学合成式4化合物的方法，
91.权利要求90的方法，其中式4化合物的任意单一反式卤化杂质占小于约0.15的重量百分比。
92.权利要求90的方法，其中所述反式卤化杂质包含选自下述的至少一种化合物 2，，4，5，6，7_ 五氯 _3，，6，- 二羟基-4'，5'，7'-三碘 _3H_ 螺[异苯并呋喃-1，9'-咕吨]-3-酮；4，4'，5，6，7_ 五氯-3'，6' - 二羟基-2'，5'，7'-三碘-3H-螺 [异苯并呋喃 _1，9'-咕吨]-3-酮；2，，4，5，6，7，7，-六氯 _3，，6，- 二羟基 _4，，5，- 二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9 ’ -咕吨]-3-酮；4，4’，5，5 ’，6，7-六氯-3 ’，6 ’ - 二羟基-2，， 7’-二碘-3H-螺[异苯并呋喃-1，9’_ 咕吨]-3-酮；2' ,4,5,5'，6，7_ 六氯-3' ,6' -二羟基-4'，7' -二碘-3H-螺[异苯并呋喃_1，9'-咕吨]-3-酮； 其异构醌型；及其混合物。
93.权利要求90的方法，其中所述溶液包含小于约1500ppm的氯化物。
94.权利要求90的方法，还包括在碱性溶液中在约20°C至约100°C的温度将经组合的式3a化合物和碘加热约1至M小时的时间段。
95.权利要求94的方法，还包括在溶液中在约70°C至约95°C的温度将经组合的式3a 化合物和碘加热约2至18小时的时间段。
96.权利要求90的方法，其中所述溶液包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其混合物的至少一种碱。
97.权利要求90的方法，其中所述溶液包含浓度0.4至1. OM的氢氧化钠。
98.权利要求90的方法，还包括将至少一种碘增溶剂加入包含式3a化合物和碘的溶液，其中所述碘增溶剂选自碘化钾、碘化锂、碘化钠及其混合物。
99.权利要求98的方法，其中所述碘增溶剂包含约1至约2.5当量的碘化钠。
100.权利要求90的方法，其中通过向溶液加入氧化剂和碘化物盐原位产生碘化物，其中所述溶液基本上不含氯阴离子、氯离子自由基、次氯酸盐、次氯酸或其混合物。
101.权利要求90的方法，还包括在形成式4化合物之后将碘捕获剂加入溶液，其中所述碘捕获剂选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、亚硫酸钾、亚硫酸钠及其混合物。
102.权利要求101的方法，其中所述碘捕获剂是亚硫酸钠。
103.权利要求101的方法，其中碘捕获剂的加入在约10°C或更低的温度进行。
104.权利要求90的方法，其中R11和R12包含钠。
全文摘要
制备高纯度碘化呫吨的新方法，其包括环化步骤，随后是碘化步骤。不需要萃取、色谱或溶剂浓缩步骤，并且中间体以及最终化合物经由过滤或相似手段进行分离。该方法需要单一有机溶剂，并且各步骤在低于100℃的温度完成。在反应物中排除氯阴离子、氯自由基，次氯酸根离子或次氯酸或在氧化剂存在下可以原位产生这些种类的试剂，以预防不希望的杂质形成。用这些方法已构思和分离了数种新化合物。这些新化合物也已形成的新的药物。
文档编号A61K31/35GK102548406SQ201080041506
公开日2012年7月4日 申请日期2010年9月17日 优先权日2009年9月18日
发明者E·A·沃奇特, J·辛格, K·巴比艾克, M·卢兹, T·C·斯科特 申请人:普罗维克图斯药品公司